UA75147C2 - A process for the preparation of racemic citalopram and/or s-or r- citalopram by separation of the mixture of s- and r- citalopram - Google Patents

Description

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2 або 4-7, який від- ші вВ- і 5-4--4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- різняється тим, що З-циталопрам виділяють з гідроксибутилі-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із маточного розчину випарюванням, а потім необо- вмістом більше ніж 5095 Е-енантіомера шляхом в'язково перетворюють на його кислотно-адитивну замикання кільця в присутності кислоти. сіль, переважно оксалатну сіль. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 і 8-9, який відріз- 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 2 або 4-7, який ві- няється тим, що суміш Е- і 5-циталопраму із вміс- дрізняється тим, що маточний розчин є кислим, і том більше ніж 5095 К-енантіомера одержують із 5-циталопрам виділяють з маточного розчину під- суміші К- і 5-4-(4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)- луговуванням маточного розчину з наступним роз- 1-гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із діленням фаз або екстрагуванням розчинником і вмістом більше ніж 5095 5-енантіомера шляхом випарюванням розчинника і потім необов'язково замикання кільця в присутності кислоти. перетворенням 5-циталопраму на його кислотно- 15. Спосіб одержання суміші Е- і 5-циталопраму із адитивну сіль, переважно оксалатну сіль. вмістом більше ніж 5095 5-енантіомера, який від- 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2 або 4-9, який ві- різняється тим, що суміш К- і /5-4-Ї4- дрізняється тим, що маточний розчин піддають (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі|- одному або більше етапам додаткового осадження З-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше циталопраму, як зазначено для стадії і), перед ніж 5095 К-енантіомера піддають реакції замикан- виділенням К- або 5-циталопраму з маточного ня кільця в присутності кислоти. розчину. 16. Спосіб одержання суміші Е- і 5-циталопраму із 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізня- вмістом більше ніж 5095 В-енантіомера, який від- ється тим, що суміш К- і 5-циталопраму із вмістом різняється тим, що суміш БК- і 00 5-4-|4- більше ніж 5095 5-енантіомера одержують із сумі- (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі|- ші Кк- ї 5-4--4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- З-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із ніж 50965 5-енантіомера піддають реакції замикан- вмістом більше ніж 5095 5-енантіомера шляхом ня кільця в присутності кислоти. утворення лабільної складноефірної групи, а потім 17. Спосіб за будь-яким з пп. 12, 13 або 15, який замиканням кільця в лужному середовищі. відрізняється тим, що вихідна речовина містить 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 і 8-9, який відріз- більше ніж 9095 к-4-(4-(диметиламіно)-1-(4- няється тим, що суміш Е- і 5-циталопраму із вміс- фторфеніл)-1-гідроксибутил|-3- том більше ніж 5095 К-енантіомера одержують із (гідроксиметил)бензонітрилу в порівнянні з 5-4-|4- суміші К- і 5-4-(4--диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)- (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі|- 1-гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із З-(гідроксиметил)бензонітрилом. вмістом більше ніж 5095 Н-енантіомера шляхом 18. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, який відрізня- утворення лабільної складноефірної групи з на- ється тим, що кислота, використовувана в реакції ступним замиканням кільця в лужному середови- замикання кільця, є мінеральною кислотою, кар- щі. боновою кислотою, сульфоновою кислотою або 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 9, який відрізня- похідним сульфонової кислоти. ється тим, що суміш К- і 5-циталопраму із вмістом 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що більше ніж 5095 5-енантіомера одержують із сумі- кислота є Нг5О4 або НзРох.

Цей винахід відноситься до способу одержан- 5095 одного з енантіомерів, тобто нерацемічну ня рацемічного циталопраму та/або 5- або в- суміш, можна розділити на фракцію рацемічного циталопраму розділенням суміші К- і в5- циталопраму і фракцію 5- або РЕ-циталопраму циталопраму із вмістом у ній більше ніж 5095 одно- осадженням циталопраму у виді вільної основи го з енантіомерів; фракції рацемічного циталопра- або у виді її кислотно-адитивної солі. Надлишок 5- му та фракції З-циталопраму або К-циталопраму, циталопраму або К-циталопраму може бути виді- що містить невеликі кількості іншого енантіомера. лений з маточного розчину після осадження.

Даний винахід відноситься також до способу оде- Цей спосіб є важливим і дуже корисним спосо- ржання рацемічного, а також енантіомерно чистого бом, зокрема тому, що він надає можливість оде- циталопраму зі сполуки К-4-(4--диметиламіно)-1- ржати рацемічний циталопрам і 5-циталопрам із (4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-3- сумішей К- і 5-циталопраму, одержаних при виро- (гідроксиметил)бензонітрилу. бничих процесах, результатом яких є суміші, які не

Попередній рівень техніки відповідають вимогам на продаж ні рацемічної

З-циталопрам (есциталопрам) є активним суміші, ні 5-циталопраму (у есциталопрамі кіль- компонентом товарного циталопраму, який є ра- кість БК-циталопраму в порівнянні з (5- цемічною сумішшю К- і 5-енантіомерів. Дана спо- циталопрамом повинна бути менше ніж 395, пере- лука є дорогим антидепресантом типу селективних важно ще менше). інгібіторів зворотного захоплення серотоніну З-циталопрам може бути одержаний шляхом (55181). розділення МК- їі 0 5-4-4--(диметиламіно)-1-(4-

Як рацемічний циталопрам, так і Фюв- фторфеніл)-1-гідроксибутил|-3- циталопрам продаються як антидепресивні засо- (гідроксиметил)бензонітрилу (Е- і 5-діолу) з насту- би. пним замиканням кільця 5-діолу при збереженні

В даний час несподівано було виявлено, що конфігурації, як описано у ЕР-В1-347066. суміш Е- і 5-циталопраму, яка містить більше ніж Також доступні інші способи одержання 5-

циталопраму, що включають хроматографічне вільної основи або у виді її кислотно-адитивної розділення енантіомерів. Наприклад, можна відо- солі; кремити відповідне бромопохідне, 1-(4-бром-2- ї) утворений осад відокремлюють від маточно- гідроксиметилфеніл)-4-диметиламіно-1-(4- го розчину; фторфе-ніл)бутан-1-ол, від відповідного Б-діолу з іа) якщо осад є кристалічним, його необов'яз- наступним замиканням кільця при збереженні ково перекристалізовують один або більше разів з конфігурації та ціануванням з утворенням 5- утворенням рацемічного циталопраму, який потім циталопраму. Способи ціанування для циталоп- необов'язково перетворюють на його кислотно- раму добре відомі й описані в патенті США адитивну сіль;

Ме4136193 та у УМО 00/11926 і МО 00/13648. ір) якщо осад є некристалічним, стадії і) та її)

У залежності від конкретного застосовуваного необов'язково повторюють до одержання криста- способу і використовуваних умов енантіомерна лічного осаду і кристалічний осад необов'язково чистота одержаного продукту З-циталопраму мо- перекристалізовують один або більше разів з же бути поліпшена. утворенням рацемічного циталопраму, який потім

Інші способи стереоселективного синтезу 5- необов'язково перетворюють на його кислотно- циталопраму також можуть давати у результаті адитивну сіль; суміші К- і 5-циталопраму, які не відповідають ви- ії) маточний розчин необов'язково піддають могам на продаж 5-циталопраму. додатковому очищенню та з маточного розчину

Таким чином, згідно з одним з аспектів даного виділяють 5-циталопрам або К-циталопрам, який винаходу, винахід забезпечує легкий шлях поліп- необов'язково перетворюють на його кислотно- шення енантіомерної чистоти 5-циталопраму, адитивну сіль. одержуваного за такими способами. Згідно з одним з конкретних варіантів здійс-

У ході одержання 5-циталопраму хроматогра- нення даний винахід відноситься до способу оде- фічним розділенням К- і 5-4-4--диметиламіно)-1- ржання рацемічних вільної основи циталопраму (4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-3- або її кислотно-адитивної солі з використанням (гідроксиметил)бензонітрилу з наступним зами- способу, описаного вище. канням кільця 5-4-Ї4-(диметиламіно)-1-(4- Згідно з іншим конкретним варіантом здійс- фторфеніл)-1-гідрокси-бутил|-3- нення даний винахід відноситься до способу оде- (гідроксиметил)бензонітрилу утворюється К- ржання вільної основи Е- і 5-циталопраму або її енантіомер формули І як побічний продукт кислотно-адитивної солі з використанням способу,

Ей описаного вище. оба Кислота, використовувана для осадження солі циталопраму на стадії Ї), є кислотою, яка може осаджувати суміш Б- і 5-енантіомера і збагачує о. щи маточний розчин або 5-, або В-енантіомером ци-

Ї ОМ талопраму. Однією з таких кислот є бромистовод-

Ка Я нева кислота. шо Згідно з кращим варіантом здійснення даного ж ; шо винаходу, вільну основу о Ж циталопраму або гідробромідну сіль циталоп- к раму осаджують переважно в кристалічній формі

І на стадіях і) та ії).

І Згідно з ще одним варіантом здійснення дано-

Було виявлено, що замикання кільця сполуки го винаходу, суміш В- і З-циталопраму, яку вико- формули І у кислому середовищі дає реакційну ристовують на стадії і), містить більше ніж 5095 5- суміш, яка містить надлишок 5-циталопраму в по- циталопраму або, більш переважно, більше ніж рівнянні з К-циталопрамом. Іншими словами зами- 9095 5-циталопраму. кання кільця в кислому середовищі відбувається з На стадії ії) З-циталопрам (або К-циталопрам) частковою інверсією конфігурації. може бути виділений з маточного розчину випарю-

Відповідно, побічний продукт формули | можна ванням маточного розчину, а потім необов'язково використовувати для одержання 5-циталопраму і перетворенням 5-циталопраму (або в- рацемічного циталопраму, і спосіб одержання 5- циталопраму) в кислотно-адитивну сіль, переваж- циталопраму, таким чином, стає більш раціональ- но оксалатну сіль. ним і більш економічним стосовно використання Альтернативно, якщо одержаний при оса- реагентів і ресурсів. дженні маточний розчин є кислим, 5-циталопрам

Таким чином, даний винахід відноситься до (або Р-циталопрам) може бути виділений з маточ- способу одержання рацемічних вільної основи ного розчину підлужуванням маточного розчину з циталопраму або її кислотно-адитивної солі та/або наступним розділенням фаз або екстрагуванням

А- і 5-циталопраму у виді вільної основи і її кисло- розчинником і випарюванням розчинника, а потім тно-адитивної солі розділенням суміші К- і 5- необов'язково перетворенням 5-циталопраму (або циталопраму із вмістом більше ніж 5095 одного з В-циталопраму) у його кислотно-адитивну сіль, енантіомерів на фракцію, яка складається з раце- переважно оксалатну сіль. мічного циталопраму, та фракцію 5-циталопраму Маточний розчин, його екстракти або фазу, що або К-циталопраму, який характеризується тим, містить В- або 5-циталопрам, можна піддати зви- що чайним способам очищення (таким як обробка ї) циталопрам осаджують з розчинника у виді активованим вугіллям, хроматографія тощо)

та/або їх можна піддати додатковому осадженню, ня вільної основи циталопраму або її кислотно- як на стадії і) - і), вище, перед тим, як виділяти К- адитивної солі у виді олії, аморфної твердої речо- або 5-циталопрам. вини або кристалічної форми з розчинника і виді-

Суміш В- і 5-циталопраму із вмістом більше лення 5-циталопраму (або К-циталопраму) з ма- ніж 5095 5-енантіомера можна одержати із суміші точного розчину з даного процесу осадження.

В- ї 0 5-4-4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- Осадження вільної основи циталопраму може гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із бути здійснено одержанням або розчиненням не- вмістом більше ніж 5095 5-енантіомера шляхом рацемічної суміші К- і 5-циталопраму в придатно- утворення лабільної складноефірної групи і потім му розчиннику, необов'язково використовуючи замиканням кільця в лужному середовищі. нагрівання, а потім даючи розчину охолонути.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу Осад потім відокремлюють від маточного розчину, суміш К- і 5-циталопраму із вмістом більше ніж переважно фільтруванням або декантуванням. 50905 В-енантіомера одержують із суміші К- і 5-4-|4- Якщо осад кристалічний, кристали необов'язково (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі- перекристалізовують, і вільна основа рацемічного

З-(гідроксиметил)бензонітрилу із вмістом більше циталопраму може бути потім перетворена на йо- ніж 5095 К-енантіомера шляхом утворення лабіль- го сіль, переважно гідробромідну сіль. ної складноефірної групи і потім замиканням кіль- Якщо утворений осад є олією або аморфною ця в лужному середовищі. твердою речовиною, процес осадження можна

У додатковому варіанті здійснення даного ви- повторювати до одержання кристалічного продук- находу суміш К- і 5-циталопраму із вмістом більше ту. Одержані ніж 50956 з-енантіомера одержують із суміші К- і 5- кристали необов'язково перекристалізовують, і 4-(4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- потім вільну основу рацемічного циталопраму мо- гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із жна перетворити на її сіль, переважно, гідробромі- вмістом більше ніж 5095 Р-енантіомера замикан- дну сіль. ням кільця в присутності кислоти. У залежності від співвідношення К- і 5-

У ще одному додатковому варіанті здійснення циталопраму у вихідній речовині, може бути необ- даного винаходу суміш К- і 5-циталопраму із вміс- хідним осадити (зокрема, кристалізувати) вільну том більше ніж 5095 К-енантіомера одержують із основу рацемічного циталопраму більше ніж один суміші К- і 5-4-(4--диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)- раз, щоб одержати рацемічний циталопрам. Мато- 1-гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із чні розчини від кожного осадження можуть бути вмістом більше ніж 5095 5-енаніомера замиканням об'єднані, а енантіомер циталопраму, який міс- кільця в присутності кислоти. титься в них, може бути виділений, як описано

Переважно, енантіомерна чистота вихідної ре- нижче. човини /К-4-(4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- Придатними розчинниками для осадження ві- гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)бензонітрилу льної основи циталопраму є алкани, такі як гептан складає більше ніж 9095. або гексан, спирти, такі як ізопропанол, ароматичні

Кислота, яка використовується в реакції кис- сполуки, такі як толуол, бензол і ксилол, або сумі- лотного замикання кільця, може відповідно бути ші спирту і води і суміші алканів і спиртів. Таким мінеральною кислотою, такою як Но2бО4 або чином, може бути придатний як апротонний, так і

НзРО», карбоновою кислотою, сульфоновою кис- протонний розчинник. лотою або похідним сульфонової кислоти. Якщо необхідно, кристалізація може бути ініці-

Усякий раз при використанні в даному описі, йована внесенням затравки з рацемічної кристалі- "рацемічна суміш" або "рацемічний циталопрам" чної основи циталопраму. означає суміш 1:1 К- і 5-циталопраму. "Нерацемі- Осадження кислотно-адитивної солі циталоп- чні суміші" або "нерацемічний циталопрам" озна- раму може бути здійснено одержанням або розчи- чає суміші, які не містять К- і 5-циталопрам у виді ненням нерацемічної суміші К- і 5-циталопраму в суміші 1:1. придатному розчиннику, якщо необхідно при нагрі- "Циталопрам" означає суміш К- і юе5- ванні, а потім додаванням кислоти або в розчині циталопраму. "Енантіомер циталопраму" або "ізо- або у виді газу. Якщо утворяться кристали, крис- мер" означає 5- або К-циталопрам. тали відокремлюють від маточного розчину, пере-

Як використано в даному описі, "осадження" важно фільтруванням. Кристали необов'язково означає утворення осаду у виді кристалів, аморф- перекристалізовують розчиненням кристалів у ної твердої речовини або олії з розчинника. Уда- розчиннику, переважно нагріваючи і дозволяючи ному описі "осад" означає олію, аморфну тверду розчину охолонути. речовину або кристали. Якщо утворений осад не кристалічний, а амо-

Як використано в даному описі, "маточний ро- рфний або у виді олії, то процес осадження може зчин" означає розчинник, який залишається після бути повторений до утворення кристалічного про- видалення осаду або відділення від нього. дукту. Одержані кристали необов'язково перекрис-

Як приведено вище, способи одержання моле- талізовують, як описано вище, і рацемічна сіль кули циталопраму можуть давати в результаті су- циталопраму може бути необов'язково перетворе- міш К- і 5-циталопраму, яка є неприйнятною для на на його іншу сіль. фармацевтичного застосування. Згідно з даним У залежності від співвідношення - і 5- винаходом несподівано був знайдений ефектив- циталопраму у вихідному матеріалі, може бути ний спосіб розділення таких сумішей на рацемічну необхідним осадити (зокрема, кристалізувати) сіль фракцію і фракцію З-циталопраму або к- циталопраму більше ніж один раз, щоб одержати циталопраму. Цей новий спосіб включає осаджен- рацемічну суміш. Маточні розчини після кожного осадження або кристалізації можуть бути об'єдна- гуванням 5-циталопраму (або ЕК-циталопраму) з ні, та енантіомер циталопраму, який міститься в наступним випарюванням розчинника. 5- них, може бути виділений, як описано нижче. циталопрам (або К-циталопрам) може бути потім

Кислота, яка використовується для осадження перетворений на його сіль, переважно оксалатну солі циталопраму, є кислотою, яка може осаджу- сіль, і необов'язково перекристалізований. вати суміш К- і 5-енантіомера і давати маточний Маточний розчин або його екстракти можуть розчин, збагачений або 5-, або К-енантіомером бути піддані звичайним методам очищення перед циталопраму. Однією з таких кислот є бромисто- випарюванням розчинника, або він може бути під- воднева кислота. даний одному або більше етапам осадження віль-

Придатні для осадження і перекристалізації ної основи циталопраму або солі циталопраму солей циталопраму розчинники є протонними роз- згідно з даним винаходом, щоб поліпшити енанті- чинниками, такими як вода, спирти, такі як мета- омерну чистоту енантіомерного циталопраму. нол і етанол, кетони, такі як ацетон, і їх суміші, або Подібним чином, олійна фаза, відділена від апротонними розчинниками, такими як ацетоніт- маточного розчину, може бути піддана звичайним рил або диглим. методам очищення, або її можна піддати одному

Якщо необхідно, кристалізація може бути ініці- або більше етапам осадження вільної основи ци- йована внесенням затравки з рацемічної кристалі- талопраму або солі циталопраму згідно з даним чної солі цигалопраму. винаходом, щоб поліпшити енантіомерну чистоту

Кристалізація вільної основи або гідробромід- енантіомерного циталопраму. ної солі циталопраму є переважною. В іншому аспекті даного винаходу було вияв- 5-циталопрам (або К-циталопрам) може бути лено, що замикання кільця побічного продукту фо- виділений з маточного розчину з використанням рмули І у кислому середовищі дає реакційну су- звичайних методів, таких як випарювання розчин- міш, яка містить надлишок 5-енантіомера. ника з маточного розчину або, у випадку коли ма- Даний спосіб ілюструється схемою реакцій, точний розчин є кислим, підлужування з наступним нижче: розділенням фаз (якщо вона є олією) або екстра- че. я

Ї й: дн нео " 4. . Кислота Ї Ї с Ї тах Фі й 4 ; дв

Ч р ме т к-діод и ; / жциталанрам наприкнад, тозипхлорид, основа т шок і.

ФФУ,

Со і жи / і : Я й Рдиталопрам

Ко К-циталопрам

Коли реакцію здійснюють у присутності кисло- можна очистити з одержанням співвідношення 5/К ти, суміш К-циталопраму і 5-циталопраму одер- більше ніж 95/5 осадженням основи циталопраму з жують з К-діслу. Стереохімія в цій реакції частково розчинника або осадженням циталопраму з роз- інвертується, приводячи до надлишку о5- чинника у виді кислотно-адигивної солі. Чистий 5- циталопраму. Надлишкова кількість 5- циталопрам (співвідношення 5/К більше ніж 97/3) циталопраму стосовно К-циталопраму залежить може бути виділений з маточного розчину та оса- від співвідношення 5/К у вихідній речовині, як по- джений кислотою, такою як щавлева кислота, у казано нижче. Співвідношення інверсії до збере- виді кислотно-адитивної солі. ження складає близько 70:30 - 75:25, в залежності Як зазначено вище, стереохімія частково ін- від умов реакції експерименту. вертується, коли замикання кільця К-і 5-4-|4-

Надлишок 5-циталопраму буде існувати, якщо (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі|- як вихідну речовину використовують /-4-|4- З-(гідроксиметил)бензонітрилу здійснюється в кис- (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі- лому середовищі. Будь-яка придатна кислота мо-

З-(гідроксиметил)бензонітрил із вмістом більше же бути підхожою для такої реакції замикання кі- ніж 5095 К-енантіомера. Цю одержану суміш далі льця. Гарні результати були одержані за допомогою мінеральних кислот, таких як сірчана Одержання циталопраму З -4-І4- кислота, НСІ ії фосфорна кислота, і органічних кис- (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі|- лот, таких як п-толуолсульфонова кислота. У кра- З-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення щому варіанті здійснення даного винаходу викори- Р/5: 95,7/4,3) реакцією з різними кислотами в аце- стовується сірчана кислота. Переважно, варто тонітрилі використовувати надлишкову кількість кислоти Загальна методика: К-4-(4--диметиламіно)-1- стосовно вихідної речовини. (4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-3-

Дана реакція може бути здійснена в органічних (гідроксиметил)бензонітрил (67,5г, співвідношення розчинниках, придатних для розчинення вихідних /5: 95,7/4,3), розчинений в ацетонітрилі (37г), речовин. Кращими розчинниками є розчинники, що перемішували при кімнатній температурі та дода- підходять для великомасштабного хімічного виро- вали суміш кислоти і льоду (або води) (кількість бництва. Гарні результати були одержані при ви- кислоти і льоду зазначені в таблиці 1). Суміш пе- користанні толуолу або ацетонітрилу. ремішували при 78-857С (час реакції представле-

Коли замикання кільця ви гідної речовини фо- ний у таблиці 1). Реакційну суміш охолоджували та рмули І здійснюється через лабільну складноефір- додавали воду і толуол (315мл). Додавали водний ну проміжну сполуку, тобто в присутності тозилх- розчин аміаку (2595 за масою) для доведення рн лориду в лужному середовищі, як описано в ЕР- до 9,5-10,5 і суміш нагрівали до 50-557С (5-10 хви-

В1-347066, реакція замикання кільця проходить зі лин). Фази розділяли, у водну фазу додавали то- збереженням стереохімії. Потім одержують В- луол (5Омл) і фази перемішували при 50-557С (5- форму циталопраму при енантіомерній чистоті по 10 хвилин). Фази розділяли й об'єднані толуольні суті рівній чистоті вихідної речовини. фази промивали тричі водою (З3Зхб5мл). Толуол

Так, одержана в такий спосіб А-форма цита- видаляли при зниженому тиску при максимальній лопраму може бути необов'язково змішана із су- температурі 60"С з одержанням продукту у виді мішшю К- і 5-циталопраму, яка містить надлишок олії. 5-циталопраму, з одержанням рацемічного цита- Циталопрам одержували за. звичайним спо- лопраму. Рацемічний циталопрам може бути оде- собом, представленим вище. Тип кислоти та кіль- ржаний шляхом одного або більше етапів оса- кості кислоти і льоду (води) у кислотній суміші за- дження вільної основи або її солі з наступною значені в таблиці 1. перекристалізацією, як описано вище. Відсотковий вміст циталопраму, який є 5-

Приклади циталопрамом, визначений аналізом хіральною

У наступних прикладах оптична чистота вимі- ВЕРХ, також представлений в таблиці 1. рюється за допомогою хіральної ВЕРХ.

Приклад 1

Таблиця 1

Циталопрам за реакціями з різними кислотами в ацетонітрилі води в суміші циталопраму

ІХлористоводнева о п-толуол- 4 сульфонова кис- 43г 40г води 48 годин 73,0 61,6бг (95905) лота

Приклад 2 акційну суміш охолоджували і додавали воду. До-

Одержання циталопраму З -4-|4- давали водний розчин аміаку (2595 за масою) для (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі- доведення рН до 9,5-10,5. Суміш нагрівали до 50-

З-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення 5570 (5-10 хвилин). Фази розділяли і толуольну

В/5: 95,7/4,3) реакцією з різними кислотами в то- фазу тричі промивали водою (Зхб5мл). Толуол луолі видаляли при зниженому тиску, при максимальній

Загальна методика: Р-4-(І4-(диметиламіно)-1- температурі 60"С. Продукт являв собою олію. (4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-3- Циталопрам одержували згідно зі способом, (гідроксиметил)бензонітрил (67,5г; співвідношення представленим вище. Вид кислоти та кількості

Б/5: 95,7/4,3) розчиняли в толуолі (315мл). При кислоти і води в суміші представлені в таблиці 2. кімнатній температурі додавали суміш кислоти і Відсотковий вміст циталопраму, який є 5- льоду (або води) (кількості кислоти і льоду пред- циталопрамом, визначений аналізом хіральною ставлені в таблиці 2). Суміш перемішували при 78 ВЕРХ, також представлений в таблиці 2. -85"С (час реакції представлений у таблиці 2). Ре-

Таблиця 2

Циталопрам за реакціями з різними кислотами в толуолі води в суміші италопрам

Се ЕІ кон енне) те о Детатоюв)

Приклад З зчиняли в 75мл води при температурі приблизно

Одержання циталопраму НВг (рацемічного) з 48"С. Розчин охолоджували, уводили затравку і 8-4--4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- перемішували протягом 2,5 днів при кімнатній те- гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)бензонітрилу мпературі. Суміш охолоджували до 8"С. Кристали (співвідношення К/5: 95,7/4,3) об'єднанням проду- відфільтровували і промивали водою (24мл). Після ктів, одержаних методами кислотного й лужного висушування одержували циталопрам НВг (раце- замикання кільця мічний) з виходом 27,9г (93,3905). Чистота кристалів

Кислотне замикання кільця складала 99,495 (ВЕРХ), а співвідношення Б/К 8-4-(4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- складало 50/5095 (хіральна ВЕРХ), отже, одержу- гідроксибутилі|-3-(гідроксиметил)-бензонітрил вали рацемічну речовину. (67,5г; співвідношення К/5: 95,7/4,3) розчиняли в Приклад 4 толуолі (315мл). При кімнатній температурі дода- Одержання оксалату 5-циталопраму з К-4-(4- вали суміш сірчаної кислоти (26г, 96965) і льоду (диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутилі|- (10г). Суміш перемішували при 78-857С протягом 2 З-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення годин. Реакційну суміш охолоджували і додавали В/5: 95,7/4,3) 40мл води. Додавали водний розчин аміаку (2595 Замикання кільця в присутності сірчаної кис- за масою) для доведення рН до 9,5-10,0. Суміш лоти нагрівали до 55"С (10 хвилин). Фази розділяли і 8-4-(4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- толуольну фазу тричі промивали водою (З3хб5мл). гідроксибутилі|-3-(гідроксиметил)-бензонітрил

Толуол видаляли при зниженому тиску при макси- (67,0г; співвідношення К/5: 95,7/4,3) розчиняли в мальній температурі 60"С з одержанням олії (олія толуолі (315мл). При кімнатній температурі дода-

А). Вихід: бЗг (9990). вали суміш сірчаної кислоти (25г, 9695) і льоду

Лужне замикання кільця лабільного складного (10г). Суміш перемішували при 80-857С протягом 1 ефіру: години і 40 хвилин. Реакційну суміш охолоджували вВ-4-І4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- до кімнатної температури і додавали воду (40мл). гідроксибутилі|-3-(гідроксиметил)-бензонітрил Додавали водний розчин аміаку (50мл, 25мас. 95). (33,7г; співвідношення К/5: 95,7/4,3) розчиняли в щоб довести рН до 10,5. Суміш нагрівали до 5570 ацетонітрилі (16г) і толуолі (135мл). Додавали (10 хвилин). Фази розділяли і толуольну фазу три- 21,4г триетиламіну. До суміші додавали розчин чі промивали водою (Зхб5мл). Толуол видаляли тозилхлориду (19,7г) і толуол (55мл) з такою шви- при зниженому тиску при максимальній темпера- дкістю, щоб температура підтримувалася нижче турі 60"С до одержання олії. Вихід: 60,4г (9595). 50"С. Суміш перемішували при 107С протягом 20 Олію (60,4г) розчиняли в гептані (б0Омл) нагрі- хвилин. Додавали воду (75мл) і суміш перемішу- ванням до 89"С. Суміші давали охолонути до кім- вали протягом 5 хвилин. Додавали водний розчин натної температури і її перемішували протягом аміаку (25906 за масою) для доведення рН до 9,5. ночі. Суміш профільтрували. Маточний розчин

Фази розділяли і до водної фази додавали толуол випарювали і вихід складав 20,4г (3495). Маточний (З5мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин розчин розчиняли в етанолі (7Змл) і суміш охоло- при 45"С. Толуольні фази поєднували і промивали джували до менше 2570. водою (2х75мл). Толуол видаляли при зниженому Додавали розчин ангідриду щавлевої кислоти тиску при максимальній температурі 507С з одер- (10,2г) у етанолі (48мл). Суміш перемішували про- жанням олії (олія В). Вихід: 32,3г (100965). тягом З годин при температурі менше 1570. Суміш

Осадження суміші олій А та В профільтрували і промили етанолом (24мл). Після

Олію А (57г) і олію В (28г) змішували розчи- висушування одержали вихід, рівний 19,9г (76965). ненням в ацетоні (З1Омл) при кімнатній темпера- Чистота кристалів складала 96,395 (ВЕРХ), і спів- турі. Відбирали З5мл розчину, ВЕРХ показала відношення 5/К складало 97,6/2,4 (хіральна співвідношення 5/В. 49,6/50,4. Суміш охолоджува- ВЕРХ). ли Значення рН складало 3-4,5. Видаляли 15мМл Приклад 5 розчину перед додаванням бромистого водню. Одержання циталопраму З К-4-4-

Газоподібний бромистий водень додавали до оде- (диметиламіно)-1-(4"-фторфеніл)-1-гідроксибутил|- ржання рН 1,5. Суміш охолоджували до 15С та З-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення перемішували протягом ночі. Кристали відфільт- К/5: 69,0/31,0) реакцією із сірчаною кислотою в ровували і промивали сумішшю ацетону (7Омл) і ацетонітрилі гексану (7О0мл). Після висушування одержували А-4-І4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- кристали з виходом 75,7г (7195). Чистота кристалів гідроксибутил|-3-(гідроксиметил)-бензонітрил складала 99,295 (ВЕРХ) і співвідношення 5/В (31,1г; співвідношення К/5: 69,0/31,0), розчинений складало 49,5/50,5 (хіральна ВЕРХ). в ацетонітрилі (420г), перемішували при кімнатній

Перекристалізація з води температурі та додавали суміш сірчаної кислоти

Кристали (29,9г) від осадження олій А та В ро- (50г, 9695) і льоду (17г). Суміш перемішували при

78-807С протягом 1 години. Реакційну суміш охо- та олії складала 94,995 і співвідношення 5/К скла- лоджували та додавали воду і толуол (160мл). дало 26,3/73,7 (хіральна ВЕРХ).

Додавали водний розчин аміаку (2590 за масою) Приклад 7 для доведення рН до 10,5. Суміш нагрівали до 50- Очищення 5-циталопраму осадженням вільної 5570 (5-10 хвилин). Фази розділяли, до водної основи фази додавали толуол (25мл) і суміш перемішува- Експерименти по осадженню проводили для ли при 50-5572 (5-10 хвилин). Фази розділяли та того, щоб визначити наскільки ефективним був об'єднані толуольні фази промивали тричі водою спосіб у відношенні видалення невеликих кількос- (Зх5О0мл). Толуол видаляли при зниженому тиску тей сумішей К- і 5-циталопраму з 5-циталопраму. при максимальній температурі 602С Продукт являв Результати зведені в таблицю 3. Загальний метод собою олію. Вихід: 32,9г (9095). Чистота випарено- наступний. До суміші 5- і К-циталопраму (яка опи- го маточного розчину складала 96,995, і співвідно- сана в стовпчику "Перед осадженням") додавали шення 5/Е складало 59,5/40,5 (хіральна ВЕРХ). гептан (Омл/1г циталопраму). Суміші нагрівали до

Приклад 6 температури дефлегмації, у результаті чого зразки

Одержання циталопраму З 5-4-І4- циталопраму розчинялися. Нагрівання припиняли і (диметиламіно)-1-(4"-фторфеніл)-1-гідроксибутилі|- зразкам давали повільно охолонути до кімнатної

З-(гідроксиметил)бензонітрилу (співвідношення температури. В усіх випадках з розчину випадала

Б/В: 99,1/0,9) реакцією із сірчаною кислотою в то- деяка кількість речовини. Коли у вихідній речовині луолі була присутня велика кількість К-циталопраму, 5-4-4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1- осад був звичайно твердим, але у випадку, коли у гідроксибутилі|-3-(гідроксиметил)-бензонітрил вихідній речовині була присутня тільки невелика (67,0г; співвідношення 5/К: 99,1/0,9) розчиняли в кількість К-циталопраму, осад був звичайно олією. толуолі (315мл). При кімнатній температурі дода- В усіх випадках маточний розчин відокремлювали вали суміш сірчаної кислоти (25,8г, 9690) і льоду фільтруванням (або декантуванням, у випадку (10,77). Суміш перемішували при 78-857С протягом осаду у вигляді олії). Співвідношення К/5 в осадах 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і додавали представлено в таблиці 3. Фільтрати випарювали воду (40мл). Додавали водний розчин аміаку з одержанням олій/аморфних твердих речовин. (5Омл, 2595 за масою) для доведення рН до 10,5- Співвідношення К/5 ізомерів в оліях"'аморфних 11,0. Суміш нагрівали до 57"С (10 хвилин). Фази твердих речовинах показані в стовпчиках розділяли і толуольну фазу промивали тричі во- "Олія/аморфна тверда речовина після випарюван- дою (Зхб5мл). Толуол видаляли при зниженому ня" у таблиці 3. В усіх випадках продукти аналізу- тиску при максимальній температурі 602С. Продукт вали за допомогою хіральної БХСРС ВЕРХ. являв собою олію. Вихід: 63,9г (біля 10095). Чисто-

Таблиця З

Осадження вільної рацемічної основи циталопраму

Олія/аморфна тверда речовина

Суміш ізомерів Осад (суміш К і З-циталопраму) (після випарювання (збагачений 5- енантіомер) 7982 | .ЮЙ18 ЮюЮюЮюф5ж1799 2 2 щ | 3 | 981 1198 77975 | 25 щЩщ | 98 5 щ | 25 | 969 0 Щ | з ( 1942 1... 58 2 ЩщЩ | 66 2 юЮщЩ | 34 | 9855 | 15 (

Як показано в останніх 5 рядках таблиці 3, ко- затравку кристалів рацемічного циталопраму НВ"Гг. ли співвідношення 5/К у вихідній речовині складає Розчин перемішували протягом ночі та фільтрува- менш 97/3, відбувається істотне збагачення 5- ли. Фільтрат випарювали з одержанням ізомером в олії після випарювання фільтрату. В олії/аморфної твердої речовини. Результати даних усіх випадках співвідношення 5/К у кінцевому про- експериментів показані в таблиці 4. Стовпчик "Пе- дукті складає більше 95/5. ред осадженням" відноситься до складу суміші

Приклад 8 перед додаванням НВ», і стовпчик "Після осаджен-

Очищення 5-циталопраму осадженням цита- ня" відноситься до двох продуктів, виділених після лопраму у виді гідробромідной солі фільтрування. У першому випадку кристалічна

Суміш ізомерів циталопраму розчиняли в ізоп- речовина не була виділена (коли "Суміш ізомерів" ропіловому спирті (ІПС) (10мл ІПС/1г циталопра- являла собою: 5: 98,2905 і В: 1,895). Продукти ана- му). По краплях додавали розчин безводного НВг лізували за допомогою хіральної БСЕС ВЕРХ. у ІПС (2,0 еквіваленти, 5,2М) і до розчину внесли

Таблиця 4

Кристалізація солі циталопраму НВг

Суміш ізомеоів Кристалічна тверда речовина з | Олія після випарювання ІПС (збагаче-

У р ІПС (суміш К і 5-циталопраму) ний 5-енантіомер) пи: и МЕ: Я ПНЯ ПО ПОТУ ДОН ПОН ТЕ: ТИЙ 7954 юю | 46 | 69 | з | 5999 2 Щ | «м 7942 | 58 2 ЮЩ | 68 | 32 | »9995 | «мМ ( 78950 | .ЮюЮл1 | 69 | щз | 59995 2 Щ | «м ( 803 2 щ| 197 | 60 | 40 | 94 | 16 (

Майже у всіх випадках фактично не було В- стовпчика показує, що в більшості випадків відбу- ізомеру, який би залишався в маточному розчині, і вається істотне збагачення 5-ізомером і що в усіх вихід осадів і олій після випарювання відображає випадках співвідношення 5/К в олії після випарю- це. Розгляд першого стовпчика і передостаннього вання було більше ніж 96/4.

Комп'ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601