BE513932A - - Google Patents

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BE513932A
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00Thiocarboxylic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDE PERFECTIONNE DE PREPARATION DE COMPOSES ORGANIQUES NOUVEAUX. 



   La présente invention se rapporte aux composés nouveaux que constituent les amino-alkyl esters tertiaires du 4-amino-2-alkoxythiol-benzoate et leurs hydrohalogénures. 



   La présente invention se rapporte à des esters ayant la formule générale : 
 EMI1.1 
 et à leurs hydrohalogénures ; dans cette formule, X est un radical alkylène comportant de 2 à 4 atomes de carbone, R et R1 sont des radicaux alkyl com- portant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être cyclisés pour former un radical saturé N-hétéromonocyclique comportant de 5 à 6 atomes dans le cycle, et R2 est un radical alkyl comportant de l à 6 atomes de carbone. 



   Les esters conformes à la présente invention sont des anesthési- ques locaux puissants présentant l'avantage particulier d'une activité nette- ment plus grande et d'un pouvoir irritant relatif considérablement plus fai- ble, par rapport aux thiol-esters isomères dans lesquels les substituants nu- cléaires amino (-NH2) et alkoxy   (-OR2)   se trouvent en positions 3 et 4, res- pectivement, du noyau benzénique. 

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   Dans la formule générale ci-dessus, le radical alkylène infé- rieur désigné par X possède 2 à   4   atomes de carbone et ses deux valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents. Par exemple, X com- 
 EMI2.1 
 prend les groupes -CH2CH2-, -CHZCHZCHZ-, -CHGH(CH3-CHC(CH( ,et les groupes analogues.

   Le radical aliphatique inférieur ou du genre alipha- tique   amino-tertiaire   représenté par NRR1 comprend les radicaux inférieurs dialkylamino dans lesquels R et R1 sont des groupes alkyl inférieurs, iden- tiques ou différents, chaque groupe alkyl possédant de 1 à 6 atomes de car- bone, tels que les radicaux   dialkylamino   comprenant les groupes diméthyla- mino,   diéthylamino,   éthylméthylamino,   diisopropylamino, éthyl-n-propylamino,   di-n-butylamino, di-n-hexylamino, et des groupes analogues.

   En outre, le ra- dical amino-tertiaire désigné comme NRR1 comprend ceux des radicaux du genre aliphatique dans lesquels R et R1 sont cyclisés directement ou par l'intermé- diaire d'un atome d'oxygène pour former des radicaux saturés   N-hétéromono-cy-   cliques ayant 5 à 6 atomes de carbone dans le cycle, par exemple les groupes 
 EMI2.2 
 1- pipéridyl , 2-méthyl-1-pipéridyl,3é<éthyL±%fi$4b' r%%%@t@obQ#é%fll$1, ,frfr'ét...gd#S, -J4:-pf.,gO"W.l.:-- l-pyrrolidyl,   4-morpholinyl,   et les groupes analogues. 



   La présente invention se rapporte à un procédé de préparation des   amino-alkyl   esters tertiaires du   4-amino-2-alkoxythiol-benzoate   ayant la formule ci-dessus et de leurs sels halogénohydriques, procédé qui consiste : à faire réagir un   4-nitro-2-alkoxybenzoyl-halogénure   ayant la formule : 
 EMI2.3 
 avec un aminoalkanethiol-tertiaire ayant la formule : 
 EMI2.4 
 à réduire le produit de réaction pour transformer le groupe nitro en groupe amino ; enfin, si on le désire, à neutraliser le sel   halogénohydrique   obtenu en vue de produire l'ester libre. Le procédé conforme à la présente inven- tion peut être illustré par les réactions suivantes, dans lesquelles X, NRR1 et R2 ont les significations données ci-dessus. 
 EMI2.5 
 



  Ainsi, dans la phase I, on traite un   4-nitro-2-(alkoxy   inférieur) benzoxy halogénure (A) par un   aminoalkanethiol-tertiaire   (B), ce qui donne   l'amino-   alkyl-tertiaire-4-nitro-2-(alkoxy inférieur) thiolbenzoate (C), que l'on - 
 EMI2.6 
 réduit dans la phase II, pour obtenir 15aminoalkyl-tertiaire-4-amino-2-(alko- xy inférieur) thiolbenzoate correspondant (D).

   Un exemple particulier de cette série de réactions est constitué par la formation du   2-diéthylamino-   

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 éthyl   4-amino-2-éthoxythiol-benzoate   que l'on obtient en traitant un 4-nitro-   2-éthoxy-benzoyl-halogénure,   de préférence le chlorure, avec du 2-diéthylami- 
 EMI3.1 
 noéthanethiol pour former le 2-diéthyl-amino-éthyl-4-nitro-2=éthoxythiolbén- zoate, et en réduisant le groupe nitro de ce thiol-ester en vue d'obtenir le   2-diéthylaminoéthyl-4-amino-2-éthoxythiolbenzoate   correspondant. 



   On effectue la phase de réduction II en faisant réagir les   amino-   alkyl-tertiaires   4-nitro-2-alkoxythiol-benzoates   avec des agents réducteurs susceptibles de réduire les groupes nitro en groupes   aminé.   On réalise cet effet à la fois par des procédés chimiques et par l'hydrogénation catalytique. 



  Les agents chimiques réducteurs appropriés comprennent le fer et l'acide chlor- hydrique, le sulfate ferreux et l'ammoniaque, l'étain et l'acide chlorhydri- que, l'hydrosulfite de sodium, etc... Pour la mise en oeuvre de la présente invention, on préfère utiliser le fer et l'acide chlorhydrique. Les cataly- seurs appropriés à l'hydrogénation catalytique, lorsqu'on utilise celle-ci, doivent être des catalyseurs insensibles au soufre, par exemple des cata- lyseurs tels que le sulfure de molybdène, le sulfure de cobalt, et des pro; duits analogues. 



   Les esters aminoalkyl-tertiaires du   4-amino-2-(alkoxy   inférieur) thiolbenzoate obtenus par le procédé conforme à l'invention présentent une activité thérapeutique lorsqu'on les utilise soit sous la forme de leurs bases libres, soit sous la forme de leurs sels avec des acides organiques ou minéraux relativement non toxiques. Pour la mise en oeuvre de la présente invention, la demanderesse a trouvé avantageux d'isoler les composés sous la forme de leurs chlorhydrates ou phosphates. Cependant, les sels d'addition d' autres acides entrent également dans le cadre de la présente invention, tels que les sels d'addition que constituent les bromhydrates, les sulfates, les citrates, les sulfonates, les tartrates, les succinates, les acétates, les benzoates, les oléates, etc... 



   L'économie générale de la présente invention sera mieux comprise encore grâce aux exemples de mise en oeuvre du procédé donnés ci-après à titre non limitatif. 



   EXEMPLE 1. 
 EMI3.2 
 a) .Ami.noalkvl(tertiaire-nitro-2-(alkoxy inférieur) thiol-ben-   zoates.   



   On prépare ces substances en faisant réagir un   4-nitro-2-(alko-   xy inférieur) benzoyl-halogénure, de préférence le chlorure, avec un amino- alkanethiol (tertiaire) en utilisant le procédé de préparation ci-après du 2-diéthyl-aminoéthyl   4-nitro-2-méthoxythiolbenzoate :   on prépare le   4-nitro-     2-méthoxybenzoyl-chlorure   avec un rendement quantitatif en soumettant au re- 
 EMI3.3 
 flux un mélange de 98,5 g d'acide t-nitro-2-méthoxybenzoïque et de 295 g de chlorure de thionyle pendant deux heures et demie, en évaporant sous vide, en ajoutant 200 cm3 de benzène sec et en évaporant à nouveau sous vide.

   Dans une solution refroidie de 63,9 g de   4-nitro-2-méthoxybenzoyl-chlorure   dissous dans 400 cm3 de benzène sec, on ajoute lentement, tout en agitant, 39,5 g de 2-diéthyl-aminoéthanethiol dissous dans 50 cm3 de benzène sec, et on chauffe à l'ébullition le mélange de réaction obtenu; on le refroidit et on le di- lue avec du benzène sec jusqu'au volume total de 1 litre. On filtre et on re- cristallise le produit coloré en brun clair qui se sépare par refroidissement, en utilisant du charbon actif pour la décoloration, au sein d'un mélange étha- nol absolu-éther de pétrole, ce qui donne le produit désiré qui est le 2-di- éthyl-aminoéthyl-   4-nitro-2-méthoxythiolbenzoate   sous la forme de son chlor- hydrate. Après séchage à 70 C sous vide, ce produit fond à   146,4 -   147,9  C (corrigés). 



   Pour préparer les chlorures acides dans lesquels le substituant 2-alkoxy est d'un ordre supérieur au groupe éthoxy (par exemple le chlorure 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 de   4-nitro-2-n-butoxybenzoyl)   on effectue la réaction, de préférence en pré- sence de pyridine pure servant d'accepteur de l'acide chlorhydrique pour évi- ter la scission du groupe alkoxy.

   Ce procédé comporte les phases suivantes : à un mélange de 1 mole d'acide, par exemple de l'acide   4-nitro-2-n-butoxyben-   zoique , et de 1,2 mole de pyridine pure dans 4 volumes de benzène sec, on ajoute 1,0 mole de chlorure de thionyle à 25 C; on soumet le mélange au reflux   pendant environ 20 minutes; on le refroidit dans de la glace ; le traite   en l'agitant avec 1,0 mole d'aminoalkanethiol-tertiaire, par exemple le 3- (1-pipéridyl) propanethiol, et on agite intimement le mélange de réaction. 



  On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'eau. On ajou- te un excès d'hydroxyde d'ammonium et on extrait le mélange avec du toluène. 



  On sèche la solution toluénique et on chasse le solvant sous vide. On ajoute du toluène supplémentaire et on évapore à nouveau sous vide (manipulation qui a pour but d'éliminer la pyridine), ce qui laisse comme résidu la base pure, constituée par exemple par le 3-( 1-pipéridyl) propyl   4-nitro-2-n-butoxythiol-   benzoate. 



   Des aminoalkyl   (tertiaire)-4-nitro-2-alkoxybenzoates   supplémen- taires, se trouvant à l'état de chlorhydrates, préparés conformément aux pro- cédés que l'on vient de décrire à partir du chlorure   4-nitro-2-alkoxy-benzoyl   approprié et de   l'aminoalkanethiol-tertiaire,   sont cités sur le tableau I ci- après :

   
TABLEAU I 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> R2 <SEP> X <SEP> NRRI <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>  C <SEP> (corr.)
<tb> 
<tb> CH3 <SEP> CH2CH2CH2 <SEP> 1-pipéridyl <SEP> 200,0-201,1+
<tb> 
<tb> CH3 <SEP> CH2CH2CH2 <SEP> N(C2H5)2 <SEP> 157,0-158,0
<tb> 
 
 EMI4.3 
 CH3 CH2CH2CH2CH2 N(C2H5)2 109,0-110,6 CH2CH 3 CH2GH2CH2 N(C2H5)2 117,2-118,8 CH2CH2CH3 CH2CH2 N(GZHS)2 185,0-185,8 GH2CH2CH3 CH2CH2 1-pipéridyl 185,9-187,7" GHZGH2GH3 CH2CH2CH2 1-pipéridyl 196,6-198,0 CH2CH2CH3 CH2GH2 2-CH3-1-pipéridyl z10,0-211,5 CH2CH2CH2GH3 OH2CH2 N ( G2,H5 ) 2 171,7-173,3 OH2CH2CH2CH3 OH2CH2 1-pipéridyl 179,3-180,5''' CHZGH2GHZGH3 CH2CH2CH2 1-pipéridyl 170,0-171,0 
 EMI4.4 
 
<tb> CH2CH2CH2CH3 <SEP> CH2CH2 <SEP> 2-CH3-1-pipéridyl <SEP> 165,0-165,9
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 CH2CH(CH3 )2 CH2CH2 N(CZH5)Z 193,4-194,6 CH2CH2CHZCH2CH2CH3 CH2CH2 N(C2H5)2 115,4-116,

  6 
 EMI5.2 
 
<tb> + <SEP> La <SEP> base <SEP> du <SEP> thiol <SEP> ester <SEP> fond <SEP> à <SEP> 60,1-61,2  <SEP> C(corro)
<tb> 
<tb> ++ <SEP> La <SEP> base <SEP> du <SEP> thiol <SEP> ester <SEP> fond <SEP> à <SEP> 65,6-67,7 C <SEP> (corr.)
<tb> 
<tb> 
<tb> +++ <SEP> La <SEP> base <SEP> du <SEP> thiol <SEP> ester <SEP> fond <SEP> à <SEP> 55,3-57,2 C <SEP> (corro)
<tb> 
 
Des   aminoalkyl   (tertiaire) -4-nitro-2-(alkoxy inférieur) thiol- benzoates supplémentaires que l'on peut préparer conformément au procédé ci- dessus en utilisant le 4-nitro-2-alkoxybenzoyl chlorure et l'aminoalkanethiol- tertiaire correspondants, sont les suivants : le 2-diéthylamino-éthyl-4-nitro- 2-éthoxythiolbenzoate ; le 3-(1-pyrrolidyl) propyl-4-nitro-2-n-propoxythiol- benzoate ; le 2-(2,5-diméthylpyrrolidyl) éthyl 4-nitro-2-n-hexoxythiolben- zoate;

   le   4-diméthyl-aminobutyl     4-nitro-2-n-butoxythiolbenzoate,   le 2-(di-n- butylamino) éthyl 4-nitro-2-isoamoxythiolbenzoate ; le 2-(3-éthyl-1-pipéridyl) éthyl   4-nitro-2-isobutoxy-thiolbenzoate ;   le   3-(2-méthyl-1-pyrrolidyl)   propyl 4-nitro-2-(3-amoxy)thiolbenzoate ; le   3-diméthylamino-2-propyl-4-nitro-2-n-   butoxythiolbenzoate ; le 2-(4-morpholinyl) éthyl 4-nitro-2-n-amoxythiolbenzoa- te; le 2-(2-méthyl-1-pipéridyl) éthyl 4-nitro-2-éthoxythiolbenzoate ;

   et le 3-diéthylaminopropyl   4-nitro-2-n-hexoxythiolbenzoate.   
 EMI5.3 
 b) 2-Diéthvlaminoéthvl 4-amino-2-méthoxvthiolbenzoate  
A un mélange chaud et agité de 75,0 de fer en poudre (ferrum re- ductum), 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 600 cm3 d'éthanol à 50 %, on ajoute lentement 78,0 g de chlorhydrate de 2-diéthylaminoéthyl 4-nitro- 2-méthoxythiolbenzoate pendant environ 10 minutes. 



  On chauffe la solution obtenue tout en l'agitant encore pendant 20 minutes, puis on ajoute un excès de bicarbonate de sodium (environ 35 g). On chauffe le mélange et on l'agite encore pendant 20 minutes, on le filtre en utili- sant un accélérateur de filtration et on lave à fond le produit insoluble avec de l'éthanol absolu chaud. On concentre les filtrats et les lavages réunis par distillation sous vide, on refroidit le résidu et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis sur du carbonate de potassium anhydre ou du sulfate de calcium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous vide.

   On recristallise le résidu huileux qui cristallise lorsqu'on le refroidit et qu'on le triture avec une baguette de verre en le décolorant à l'aide du charbon actif dans le mélange acétate d' éthyl-n-hexane, puis on le sèche sous vide à 56  C, ce qui donne le 2-di- éthylaminoéthyl 4-amino-2-méthoxythiolbenzoate, sous la forme de sa base libre, dont le point de fusion est de 77,0-78,0 C   (corr.).   
 EMI5.4 
 



  Analyse : Calculé pour ClH2zhï20zS : N. 9,92 
Trouvé : N.   9,75   
On prépare le phosphate de ce thiol-ester en traitant une solution de 2-diéthylaminoéthyl 4-amino-2-méthoxy-thiolbenzoate sous forme de base libre dans un solvant approprié, comme l'acétate d'éthyle, en utilisant une quantité équivalente d'acide phosphorique à 85 %, en filtrant le phosphate précipité et en le recristallisant dans l'éthanol dilué.

   Le sel que l'on obtient, qui est le phosphate de 2-diéthylaminoéthyl 4-amino-2-méthoxythiolbenzoate, fond à 188,2  - 190,0  C   (corr.),   après séchage à 100  C sous vide. 
 EMI5.5 
 Analyse : Calculé pour C14H22N202So E3po4 : 

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S.   8,42 ;  N. 7,36 ; C.   44,19;   H. 6,58   Trouvé : S. 8,60 ; N.7,35; C.44,19; H. 6,44   
Le dichlorhydrate de ce thiol-ester peut être obtenu par la dissolution d'une portion de celui-ci à l'état de base libre dans un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle, et par traitement de cette solution avec un excès d'éther anhydre contenant 20 % en poids d'acide chlorhydrique anhydre. On sépare le précipité gommeux du liquide par décantation et on le triture avec de l'acétate d'éthyle.

   On décante à nouveau l'acétate d'éthyle et on recristallise le précipité brut dans l'éthanol absolu ou dans le mélan- ge éthanol absolu-éther ou dans le mélange éthanol absolu-acétate d'éthyle, et on le sèche sous vide à 60 C. On obtient ainsi le dichlorhydrate de 2-di- éthyl-aminoéthyl   4-amino-2-méthoxythiolbenzoate.   



   On prépare le monochlorhydrate de ce thiol-ester en dissolvant l'ester sous forme de base libre dans un solvant approprié, comme l'acétate d'éthyle; en traitant la solution avec un excès d'éther anhydre contenant 20 % en poids de gaz chlorhydrique anhydre ; en triturant le précipité gom- meux avec de l'acétate d'éthyle, comme ci-dessus, et en dissolvant le dich- lorhydrate brut obtenu dans une quantité minimum d'éthanol absolu chaud et en ajoutant à la solution un léger excès d'ester purifié sous forme de base libre dissous dans une quantité minimum d'éthanol absolu chaud. On recueil- le le précipité cristallin qui se sépare par refroidissement et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. Pour assurer une précipitation plus complète, on peut ajouter de l'acétate d'éthyle au mélange refroidi avant de le filtrer. 



  Par recristallisation du précipité dans l'éthanol absolu ou dans le mélange éthanol absolu-acétate d'éthyle, on obtient sous forme purifiée le monochlor- hydrate de 2-diéthylaminoéthyl   4-amino-2-méthoxythiolbenzoate.   



   On peut encore préparer des aminoalkyl-(tertiaire)   4-amino-2-   (alkoxy inférieur) thiolbenzoates conformément au procédé ci-dessus en uti- lisant le chlorhydrate d'aminoalkyl (tertiaire)   4-nitro-2-(alkoxy   inférieur) thiolbenzoate correspondant à la place du chlorhydrate de 2-diéthylamino-éthyl 4-nitro-2-méthoxythiol-benzoate.

   Ainsi, peut-on obtenir, respectivement, les composés suivants : le 2-diéthylaminoéthyl   4-amino-2-éthoxythiolbenzoate,   le 3-(1-pyrrolidyl) propyl   4-amino-2-n-propoxythiolbenzoate,   le2-(2,5-diméthyl- pyrrolidyl) éthyl   4-amino-2-n-hexoxythiolbenzoate,   le   4-diméthylaminobutyl   
 EMI6.1 
 l.-aui.no-2-n-butoxythiolbenzoate, le 2-(di-n-butylamino)éthyl 4-amino-2-iso- amoxy-thiolbenzoate, le 2-(3-éthyl-1-pipéridyl)éthyl 4-amino-2-isobutoxy- thiolbenzoate, le   3-(2-méthyl-l-pyrrolidyl)   propyl   4-amino-2-(3-amoxy)thiol-   benzoate, le 3-diméthylamino-2-propyl   4-amino-2-n-butoxythiol-benzoate,   le 
 EMI6.2 
 2-(4-morpholinyl) éthyl /i.-àzr.no-2-n-amoxythiolbenzoate le 2-(2-méthyl-l-pi- péridyl)

   éthyl   4-amino-2-éthoxythiolbenzoate   et le 3-diéthylaminopropyl 4amino-2-n-hexoxythiolbenzoate, à partir des chlorhydrates des composés suivants : le 2-diéthylaminoéthyl   4-nitro-2-éthoxythiolbenzoate,   le   3-(l-pyrro-   lidyl) propyl   4-nitro-2-n-propoxy-thiolbenzoate,   le 2-(2,5-diméthylpyrrolidyl) éthyl   4-nitro-2-n-hexoxythiolbenzoate,   le   4-diméthylamino-butyl   4-nitro- 2-n-butoxythiolbenzoate, le 2-(di-n-butylamino)éthyl   4-nitro-2-isoamoxythiol-   benzoate, le 2-(3-éthyl-1-pipéridyl) éthyl) éthyl   4-nitro-2-isobutoxy-thiol-   benzoate, le   3-(2-méthyl-l-pyrrolidyl)   propyl 4-nitro-2-(3-amoxy)thiolbenzoate, le 3-diméthylamino-2-propyl   4-nitro-2-n-butoxythiolbenzoate,

     le   2-(4-mor-   pholinyl)éthyl 4-nitro-2-n-amoxythiolbenzoate, le 2-(2-méthyl-1-pipéridyl) éthyl   4-nitro-2-éthoxythiolbenzoate   et le 3-diéthylaminopropyl   4-nitro-2-n-   hexoxythiolbenzoate. Dans une variante, on peut exécuter les réactions cidessus en utilisant les amino alkyl-tertiaires 4-nitro-2-alkoxy-thiolbenzoates sous la forme de leurs bases libres. 



   Exemple 2 
 EMI6.3 
 3-diéthylaminopropyl L-amino-2-méthoxvthiolbenzoate . 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   En appliquant le procédé indiqué ci-dessus pour l'exemple lb, mais en utilisant 22,8 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concen- tré, 400 cm3 d'éthanol dilué (à environ 65 %) et   24,6   g de chlorhydrate de 3-diéthylaminopropyl   4-nitro-2-méthoxy-thiolbenzoate,   on obtient un rendement 
 EMI7.1 
 quantitatif de 3-diéthylaminoprôpyl 4-amino-2-méthoxythiolbenzoate, Ce thiol- ester, sous forme de son phosphate, fond à 208,0 - 208,9  C (corr;). 
 EMI7.2 
 Analyse : Calculé pour C15HN02Sa H3P0 :   S.   8,12 H3PO4,  24,85   Trouvé : S. 8,24 ; H3PO4,   25,02   
Exemple 3 
 EMI7.3 
 3-(1-DiDéridyl) DroDvl 4-amino-2- éthoxythiolbenzote. 



   On effectue cette préparation conformément au procédé ci-dessus de l'exemple 1b en utilisant les réactifs suivants : 19,7 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 400 cm3 d'éthanol à 50 % et 22,0 g de 
 EMI7.4 
 chlorhydrate de 3-(1-pipéridyl)propyl-4-nitro-2-méthoxy-thiolbenzoate. On ob- tient ainsi un rendement quantitatif de 3-(1-pipéridyl) propyl   4-amino-2-mé-   thoxythiolbenzoate, qui fond sous la forme de son sel d'addition phosphori- que à   202,5 -203,4 C   (corr.). 
 EMI7.5 
 



  Analyse : Calculé pour C16H 24 N 2 0 2 S. H3P04 : S. 7, $F3; H3 PO4 21.,12 Trouvé :   S .   7,94 ; H3PO4,   24,20  
Exemple 4 
 EMI7.6 
 4-diéthylRminobutvl 4-amino-2-méthoxvthiolbenzoate.. 



   On applique le procédé de l'exemple lb, mais en utilisant 37,8 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 400 cm3 d'étha- nol à 50 % et 42,5 g de chlorhydrate de   4-diéthylaminobutyl     4-nitro-2-méthoxy-   thiolbenzoate, ce qui donne 31 g de 4-diéthylaminobutyl   4-amino-2-méthoxy-     thiolbenzo,atea   Ce thiol-ester , sous forme de son sel d'addition phosphori- que, fond à 198,1-199,1 C (corr.). 
 EMI7.7 
 



  Analyse : Calculé pour G16H26N2 25  H3PO4 :   S. 7,85 ; H3P04. 24,00   Trouvé :   S .   7,85 ; H3PO4. 24,29 
Exemple 5 
 EMI7.8 
 2-Diéthvlaminoéthvl l amino-2-n-butoxvthiolbenzoate. 



   On obtient ce thiol-ester suivant le procédé de l'exemple 1b, mais en utilisant 47,4 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 500 cm3 d'éthanol à 50 % et 50,0 g de 2-diéthylaminoéthyl   4-nitro-2-n-butoxy-   
 EMI7.9 
 thiolbenzoate. On obtient ainsi 42 g de 2-diéthylaminoéthyl 4-amno-2-n-buto- xythiolbenzoate dont le monochlorhydrate fond à 155,0 -155,5  C (corr.), après recristallisation et décoloration à l'aide de charbon actif dans le mélange   éthanol-absolu-n-pentane.   
 EMI7.10 
 



  Analyse : Calculé pour C17H2$N202S. HG1 : N.7e76; Cl.9,82 Trouvé : N.7, 63; Cl.9,55 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Exemple 6 
 EMI8.1 
 2-Diéthvlazinoéthyl G.-amino-2-n-pro othiolbenzoate. 



   On applique le procédé de l'exemple 1b, mais en utilisant 62,5 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 500 cm3 d'éthanol 
 EMI8.2 
 à 50 % et 64,0 g de 2-diéthylamino-éthyl 4 nitro-2-n-propoaythiolbnzoate ; on obtient ainsi 40,0 g de 2-diéthylaminoéthyl 4-amino-2-n-propoxythiolbenzoate. Ce thiol-ester, sous la forme de son phosphate, fond à 150,4 -151,8 C   corr.).   



   Analyse : Calculé pour C16H26N2O2S.   H3P04 :   
N. 6,85; H3PO4,   24,00   
Trouvé : N. 6,72; H3PO4, 23,98 
Exemple 7 
 EMI8.3 
 .2-(l-Pip6rid7l)éthyl 4-amino-2-n-propoxvthiolbenzoate. 



   On prépare ce thiol-ester en utilisant le procédé de l'exemple 1b, mais en utilisant les réactifs suivants : 26,5 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 350 cm3 d'éthanol à 50 % et 28 g de 2-(1- pipéridyl) éthyl   4-nitro-2-n-propoxythiolbenzoate  Le rendement en   4-amino   thiol-ester est de 24 g. Cet ester, sous la forme de son monochlorhydrate, fond à 189,2    -190,9 C   (corr.). 
 EMI8.4 
 



  Analyse : Calculé pour C17H26N202S . HCl : 
N.   7,80;   Cl.   9,87 ;   S. 8,93 Trouvé : N.   7,54;   CI. 9,72; S. 9,05 
Exemple 8 
 EMI8.5 
 3-Diéthylaminopropyl 4-amino-2-éthox-vthiolbenzoatet- 
On applique le procédé de l'exemple 1b, mais en utilisant 35,3 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 400 cm3 d'éthanol dilué et 35,8 g de 3-diéthylamino-propyl   4-nitro-2-éthoxythiolbenzoate   et on obtient   30,8   g de 3-diéthylaminopropyl   4-amino-2-éthoxythiolbenzoate.   



  Ce thiol-ester, sous la forme de son monochlorhydrate, fond à 175,0 -176,3 C   (corr.).   
 EMI8.6 
 



  Analyse : Calculé pour C16H6N202S . HG1 : N. 8,07; cl.10,22 Trouvé : N.   7,83 ;CI.     10,40   
Exemple 9 
 EMI8.7 
 2-fl Pipéridvl)éthvl 4-amino-2-n-butoxvthiolbenzoate. 



   En appliquant le procédé de l'exemple Ib, mais en utilisant   27,1   g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 350 cm3 d'é- thanol dilué et 29,5 g de 2-(1-pipéridyl)éthyl   4-nitro-2-n-butoxythiolbenzoa-   te, on obtient environ 27 g de   2-(l-pipéridyl)   éthyl   4-amino-2-n-butoxythiol-   benzoate. Ce thiol-ester, sous la forme de son monochlorhydrate, fond à   172,3    -173,9  C (corr.). 
 EMI8.8 
 



  Analyse : Calculé pour C1020202S - HCl: N. 7,51; Cl. 9,50' Trouvé : N.   7,38;   Cl. 9,38 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Exemple 10 ---------- 
 EMI9.1 
 2-(2-méthyl-1:2!néridvl)éthyl 4-amino-2-n-butoxvthiolbenzoate. 



   On effectue cette préparation selon le procédé de l'exemple 1b, mais en utilisant 31,4 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concen- tré, 400 cm3 d'éthanol dilué et 35,6 g de 2-(2-méthyl-1-pipéridyl) éthyl 4- 
 EMI9.2 
 nitro-2-n-butoxythiolbenzoate. Le produit obtenu est le 2-(2-méthyl-1-pipérî- dyl) éthyl 4-amino-2-n-butoxythiolbenzoate (30g) qui fond sous la forme-de son chlorhydrate à   191,2 -192,3    C (corr. ). 
 EMI9.3 
 Analyse : Calculé pour C19H3oN202S . HCl : N. 7,24; Cl. 9,16 
Trouvé : N.   7,28;   Cl. 9,02 Exemple 11 ---------- 
 EMI9.4 
 2- ( 2-méthvl-l-'oioéridyl)'éth'yl 0-2-n-Dropoxvthiolbenzoate. 



   En appliquant le procédé de l'exemple 1b ci-dessus, mais en uti- lisant 32,6 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 400 
 EMI9.5 
 enD d'éthanol dilué et 35,5 g de 2-(2 méthyl-l-pipéridyl)éthyl 4-nitro-2-n- propoxythiolbenzoate, on obtient 21,5 g de 2-(2-méthyl-1-pipéridyl) éthyl 4-amino-2-h-propoxythiolbenzoate. Ce thiol-ester, sous la forme de son dichlor- hydrate, s'affaisse à 175 -180 C (corr.) et ne fond pas à des températures inférieures à 300 C. 
 EMI9.6 
 Analyse : Calculé pour Cl$HZT202S . 2 HC1 : N. 6,84; Cl. 17,32 
Trouvé N.   7,11;   C1.   17,61   Exemple 12 ---------- 
 EMI9.7 
 2-(.l-pipéridy¯I) prop,vl à-amino-2-n-DroDoxvthiolbenzoate. 



   En appliquant le procédé de l'exemple 1b ci-dessus, mais en uti- lisant 22,0 g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 400 cm3 d'éthanol dilué et   24,0   g de   3-(l-pipéridyl)   propyl   4-nitro-2-n-propo-   xythiolbenzoate, on obtient environ 22 g de 3-1-pipéridyl) propyl   4-amino-2-   n-propoxythiolbenzoate. Ce thiol-ester, sous la forme de son dichlorhydrate, fond à 170,4 -172,0  C (corr.). avec décomposition. 
 EMI9.8 
 



  Analyse : Calculé pour C18H28N202S' HC1 : N. 6,84; S. 7,83 
Trouvé N. 6,61; S. 7,77 Exemple 13 ----------- 
 EMI9.9 
 - 1- i éri 1 propyl L-amino-2-n-butoxvthàolbenzoate. 



   On effectue cette préparation selon le procédé de l'exemple 1b ci-dessus, mais en utilisant   18,5   g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhy- drique concentré, 400 cm3 d'éthanol dilué et 21,0 g de 3-(1-pipéridyl) pro- pyl 4-nitro-2-n-butoxythiolbenzoate. On obtient ainsi un rendement quantita- tif de 3-(1-pipéridyl) propyl 4-amino-2-n-butoxythiolbenzoate, qui sous la 
 EMI9.10 
 forme de son monochlorhydrate fond à 155,0 -15'l,0 C (corr.). 



  Analyse : Calculé pour C19H30N2O2S. HC1 :
C.   58,97 ;   N. 8,07; CI.   9,16   
Trouvé : C.   58,84 ;   H. 8,10; CI. 9,35 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Exemple 14 ---------- 
 EMI10.1 
 2-diéthvlaminoéthYl L-amino-2-n-hexoxvthiolbenzoate. 



   On effectue cette préparation conformément à l'exemple 1b ci- dessus, mais en utilisant   12,8   g de fer en poudre, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 400 cm3 d'éthanol dilué et   16,0   g de chlorhydrate de 2-diéthylami- noéthyl   4-nitro-2-n-hexoxythiolbenzoate.   On obtient ainsi un rendement quan- titatif de 2-diéthyl-aminoéthyl 4-amino-2-n-hexoxythiolbenzoate, qui sous la forme de son monochlorhydrate, fond à 110,2 -111,6 C (corr. ). 
 EMI10.2 
 



  Analyse : Calculé pour C19H3202S . HG1 : N. 1,20 ; 01. 9,11 
Trouvé : N. 7,02; CI. 9,28 Exemple 15 
 EMI10.3 
 2-diéthvlaminoéthyl 4-Rmjno-'2-isobutoxvthiolbenzoate. 



   En appliquant le procédé de l'exemple 1b ci-dessus, mais en uti- lisant 16,3 g de fer en poudre, 1   cm3   d'acide chlorhydrique concentré, 400 
 EMI10.4 
 cm3 d'éthanol dilué et 19,0 g de chlorhydrate de 2-diéthylaminoéthYl 4-nitro- 2-isobutoxy-thiolbenzoate, on obtient un rendement quantitatif de 2-diéthyl- aminoéthyl 4-amino-2-isobu-oxythiolbenzoate, qui sous la forme de son monochlor- hydrate, fond à 163,0  -   164,2 C   (corr.). 
 EMI10.5 
 Analyse : Calculé pour Gl,H2SN202S. HCl: N. 7,76; Cl. 9,$2 
Trouvé : N. 7,66; C1. 9,61 
REVENDICATIONS. 



   1. A titre de nouveaux composés, les esters amino-alkyl-tertiaires de   4-amino-2-alkoxythiolbenzoate,   ayant la formule : 
 EMI10.6 
 et leurs sels hydrohalogénés, formule dans laquelle X est un radical   alkylàne   de 2 à 4 atomes de carbone, R et R1 sont des radicaux alkyl de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être reliés pour former un radical saturé N-hétéromonocyclique ayant 5 à 6 atomes dans le cycle, et R2 est un radical alkyl de 1 à 6 atomes de carbone. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. 2. Procédé de préparation des esters amino-alkyl-tertiaires de 4-amino-2-alkoxythiolbenzoate ayant la formule : EMI10.7 <Desc/Clms Page number 11> et de leurs sels hydrohalogénés, formule dans laquelle X est un radical alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, R et R1 sont des radicaux alkyl de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être reliés pour former un radical saturé N-hétéromonocyclique ayant 5 à 6 atomes dans le cycle, et R2 est un radical alkyl de 1 à 6 atomes de carbone, dans lequel procédé on fait réa- gir un 4-nitro-2-alkoxybenzoyl halogénure ayant la formule : EMI11.1 avec un aminoalkanethiol-tertiaire ayant la formule : HS-X-NRR ;
    on réduit le produit de réaction pour transformer le groupe nitro en groupe amino et, si on le désire, on neutralise le sel hydrohalogéné obtenu pour produire l'ester libre.
    3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on fait réa- gir l'halogénure de benzoyle et l'alkanethiol ci-dessus en présence d'un produit acceptant l'hydrohalogénure, comme par exemple la pyridine, R2 con- tenant de préférence 3 atomes de carbone ou davantage, ce qui permet d'obte- nir directement l'ester libre par réduction du produit de réaction.
    4. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on effectue la phase de réduction en utilisant l'hydrogénation catalytique.
    5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 4, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant inerteo 6. Procédé de préparation des esters 4-amino-alkyl-tertiaires de 4-amino-2-alkoxythiolbenzoate, en substance, tel que décrit plus haut.
    7. Esters amino-alkyl-tertiaires de 4-amino-2-alkoxythiolben- zoate, lorsqu'ils sont obtenus par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 6.
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