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Dans sa demande de brevet belge N 525622 déposée le 11 janvier
1954 pour "Nouveaux dérivés du colchicoside et leur procédé de préparation", la demanderesse a décrit le colchicosamide répondant à la formule brute C26H32O10N2, fondant à 201-203 et ayant un /[alpha]/D20 = -420 (c = 1%, eau), ainsi que des dérivés substitués à l'azote de ce produit et leur procédé de préparationo
La présente invention a pour objets d'une part, à titre de pro- duits industriels nouveaux le desméthylcolchicéine-amide, qui est l'aglucone du colchicosamide, et ses dérivés de substitution à l'azote, d'autre part, leur procédé de préparationo L'invention a également pour objets les appli- cations de ces nouveaux composés,
à l'état pur ou dilués dans un solvant ou sur supportà la modification de la mitose et à la création de polyphoïdes dans des buts agricoles ou industriels, notamment par épandage sur des sols cultivés ou par traitement préalable des semences De plus, certains parmi les nouveaux dérivés possèdent des propriétés pharmacodynamiques intéressan- tes.
Le desméthylcolchicéine-amide répond à la formule brute C2H22O5 N2 et résulte du remplacement du groupe méthoxyle du noyau C de la 2-desméthyl colchicine (encore appelée substance C du colchique) par un groupe amine, comme le montre la comparaison des formules 1 et 2 du dessin annexé représen- tant respectivement les structures de la 2-desméthyl colchicine et de la 2-desméthyl colchicéine-amideo Les structures et les dénominations adoptées ici sont celles proposées par SANTAVY et TALAS, ChemoListy, 1952, 46, 373 pour le desméthyl colchicine.
Les nouveaux composés suivant l'invention, constitués par le 2- deméthyl colchicéine-amide et ses dérivés de substitution à l'azote, répon- dent à la formule générale illustrée par Form. 3 du dessin annexé, dans la- quelle R et R' représentent chacun de l'hydrogène, un radical alcoyle ou hy- droxyalcoyle, R et R' pouvant également former, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique.
Le desméthyl-colchicéine-amide et ses dérivés de substitution peuvent être désignés par le nom générique de tropaminones et c'est ce nom qui sera utilisé dans la suite.
Les tropaminones sont des produits cristallisant de l'alcool en prismes jaunes retenant souvant des proportions variables de solvants qu'elles ne perdent qu'au-dessus de 100 sous vide. Elles sont généralement insolubles dans l'eau et les acides dilués mais se dissolvent par contre bien dans les bases diluéeso Certains termes de la série se dissolvent également dans l'alcool absolu. Elles sont souvent peu solubles ou insolubles dans la plupart des solvants organiques.
Le procédé de préparation de ces composés consiste à faire réagir sur une solution de desméthyl-colchicine dans un solvant approprié un composé azoté de formule NER' , dans laquelle R et R' ont les significations préci- téeso
C'est ainsi que le composé azoté peut être l'ammoniaque dans le cas du desméthyl-colchicéine-amide, ou une amine aliphatique primaire ou se- condaire, hydroxylée ou non, ou une,amine hétérocyclique. Le solvant utilisé peut être l'eau, un solvant organique, tel qu'un alcool, additionné ou non d'eau, ou encore le composé azoté lui-même qui sert de réactif.
Le composé azoté peut d'ailleurs avantageusement être dissous lui-même dans un solvant du type précité avant d'être mis en contact avec la desméthyl-colchicine.
La réaction de la .. desméthyl-colchicine et du composé azoté se fait de préférence à la température ordinaireo On prolonge le contact jus- qu'à rendement quantitatif, ce qui demande un temps très variable. Au cas où
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la base employée ne réagirait pas à la température ordinaire;, on peut élever la température mais dans ce cas,étant donné la grande volatilité des bases aliphatiques,, il est souvent nécessaire d'opérer sous pression. Le choix d'une limite supérieure pour la température est dicté par la température à laquelle s'altère le produit.
Après réaction, dans le cas des amines volatiles, l'excès de base est enlevé par distillation sous pression réduite : sil'aminé est peu vola- tile, on enlève l'excès de base à l'aide d'un solvant approprié ne dissol- vant pas la tropaminone en question et on purifie le résidu représentant le produit réactionnel par recristallisation.
Les exemples ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les déterminations analytiques et pouvoirs rotatoires ont été effec- tués sur des produits dépourvus de solvants par séchage sous vide. Les points de fusion ont été pris en tube capillaire. L'erreur absolue sur les pouvoirs rotatoires est d'environ + 3 .
EXEMPLE 1 2-Desméthyl-colchicéine-amide (Formule 3. R et R' = H)
A 20 g de 2-desméthyl-colchicine cristallisée,correspondant à 17,25 g de produit désolvaté, dissous dans 60 cm3 d'eau, on ajoute 2000 cm3 d'ammoniaque 16,3 N et laisse vingt heures en repos à 20 C. On évapore sous vide à 45 C; après le départ de l'excès d'ammoniaque ,il se produit une cristallisation en prismes triangulaires de couleur jaune-soufre. On glace la liqueur filtre et lave les cristaux à l'eau glacée et sèche à froid sur anhydride phosphorique. On obtient ainsi 11,73 g de 2desméthyl colchicéine- amide soit un rendement de 70%. Le produit fond à 275 C; il -est peu soluble dans l'eau, insoluble dans le chloroforme,l'éther et le benzène,très peu soluble dans l'acétone.
Il est par contre très soluble dans le méthanol et l'éthanol soluble dans l'acide chlorhydrique dilué et la soude diluée.
Analyse : C20H22O5N2
Calculé : N% 7,56 Trouvé . 7,5 Les eaux mères provenant de la filtration du produit sont acidifiées à pH 3,5 par l'acide acétique à 50%. On extrait au chloroforme (4 x 200 cin3) qu'on lave par l'eau de sèche sur sulfate de sodium. Après distillation du chloro- forme;, on obtient un résidu sec pesant 5,58g (soit 33,5% du produit de départ) se présentant sous forme de résine. On la reprend par 3 cm3 de chloroforme chaud et ajoute 10 cm3 d'acétone tiède. Par refroidissement, des cristaux se forment. On glace, essore, lave avec un peu d'acétone froide. Les cristaux de desméthyl-colchicine qui se séparent pèsent 4 g et ne donnent pas de dé- pression du P.F. avec la substance de départ.
EXEMPLE 2 N-méthyl 2-desméthylcolchicéine-amide- (Formule 3.R=H. R'=CH 1150 g de 2-desméthyl-colchicinie cristallisée, correspondant à 1 g de produit désolvaté, sont introduits dans une tube avec 1,5 cm3 de solu- tion alcoolique absolue 3,5 N de méthylamine. Après dissolution, on bouche le tube et laisse reposer à +5 C pendant quarante-huit heures.
Une cristallisation abondante de prismes jaunes s'est produite sur les parois du tube. On essore, lave par l'éthanol froid et sèche sous vide.
On obtient un poids de produit de 0,998 g, soit un rendement de 100%, présen- tant les caractéristiques suivantes : F. = 271-282 C, /[alpha]/D20 = -70 (c = 1%, cloroforme)o La substance est insoluble dans l'eau, l'alcool, l'éther, le benzène et les acides dilués aqueux. Elle est très soluble dans le chloroforme, soluble dans la soude normale.
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Pour la recristallisation, on dissout le produit dans le minimum de chloroforme et dilue avec 10 volume d'éthanol absolu. On concentre sous vide à 1/2 volume pour éliminer le chloroforme et glace. On obtient après filtration, lavage à l'alcool et sèchage sous vide, 0,628 g de petits pris-
EMI3.1
mes fondant à 272/278-2810C. Le produit n'est pas solvaté.
Analyse: C21H24O5N2
Calculé : C% 65,60 H% 6,28 N% 7,28
Trouvé 65,4 6,2 7,1 EXEMPLE 3
EMI3.2
NDiméthyl 2-desméthYl-colchicéine-amide (Formule 3.R et R' = CIf31 2 g de 2-desméthyl-colchieine à l'état de solvat chloroformique (correspondant à 1,36 g de produit désolvaté) sont dissous dans 4 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 12 cm3 de solution alcoolique 4 N de diméthylamine.
Le mélange d'abord rouge foncé vire au jaune en une heure. On laisse reposer cinq jours à 15-20 C, évapore à sec et reprend le résidu par l'acétone.
On obtient 0,974 g de tropaminone diméthylée, soit une rendement de 70%. Pour la purification, on la dissout dans 40 cm3 de chloroforme, amène à sec et triture le résidu avec l'acétone. La tropaminone cristallise en très petits prismes ou lamelles rectangulaires (poids 0,812 g). Ses caractéristiques sont
EMI3.3
les suivantes: F. = 268 C, //b ::: +486 (c = 1%, chloroforme), Â/D2 = -230 (c = 1%, soude N).
Elle est assez peu soluble dans le chloroforme, insoluble dans l'eau, l'alcool, l'acétone, l'éther, le benzène et soluble dans la soude N. analyse : C22H26O5N2
Calculé : C% 66,27 H% 6,58 N% 7,03
Trouvé : 66,0 6,5 6,9 EXEMPLE 4
EMI3.4
N-éthvl 2-desméthyl-colchicéine-amide (formule 3.R=H.R'=C2H51
1,5 g de 2-desméthyl-colchiqine à l'état de solvat chloroformique, correspondant à 1,02 g de substance désolvatée, sont dissous dans 5 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 1,5 cm3 d'éthylamine. La solution est chauffée en tube scellé à 50-55 C au bain-marie pendant une heure et demie. Après refroidissement, la cristallisation est rapide. Le produit se dépose sous forme de prisme rectangulaires jaune clair. On filtre et lave à l'alcool et à l'éther.
Après séchage sous vide, on obtient 0,763 g de tropaminone cherchée, soit un rendement de 75%, de caractéristiques suivantes : F = 265-270 C, /[alpha]/D20= -723 ¯5(c = 1%, soude normale). La substance est insoluble dans l'eau, les acides dilués et le benzène, très peu soluble dans le chloroforme, l'éthanol, le méthanol, l'éther et l'acétone. Elle est très soluble dans les alcalis dilués aqueux.
EMI3.5
Analyse c22 H2605N2
Calculé . C% 66,3 H% 6,58 N% 7,03
Trouvé . 66,5 6,6 7,2 EXEMPLE 5
EMI3.6
â2diéth.vl 2-desméthvl-colchicéine-amide Formule 3.R et R' ::: C2.!i51 3 g de solvat chloroformique de 2-desméthylcolchicine, corres-
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pondant à 2,04 g de sunstance désolvatée, sont dissous dans 18 cm3 d'alcool absolu et on ajoute 4,5 cm3 de diéthylamine ; lasolution se colore en rouge orangé. On laisse en contact pendant 36 jours à 15-20 C. La solution qui a viré au brun rouge est évaporée sous vide, le résidu est repris par 9 cm3 d'éthanol, on évapore à sec et triture avec 15 cm3 d'acétone. La tropaminone cherchée cristallise immédiatement en prismes rectangulaires jaune foncé.
Le premier jet pèse 0,708 g,soit un rendement de 31%, (F = 195- 198 C).
1920C). Le deuxième jet pèse 0,414 g, soit un rendement de 18%, (F = 190- 192 C).
Le troisième jet pèse 0,393 g, soit un rendement de 17%, (F =185- 192 C).
Pour purifier, on recristallise dans un mélange à parties égales d'alcool et d'éther. Le produit fond alors à 197-2000C et présente comme autres caractéristiques : la/µ = + 1160 (c = 0,9%, soude N) /[alpha]/D20= + 67 (c = 0,9%, méthanol) la/µ = + 595 (c = 0,9% chloroforme)
Le produit est soluble dans l'alcool, le chloroforme, et les alcalis dilués aqueux. Il est extrêmement peu soluble dans l'eau et les acides dilués aqueux, insoluble dans l'acétone, le benzène et l'éther.
L'analyse est effectuée sur le produit séché à 150 C sous vide.
C24H30O5N2
Calculé . C% 67,58 H% 7,08 N% 6,57
Trouvé : 67,5 7,1 6,7 EXEMPLE 6 N-ss-hydroxy-éthyl@2-desméthyl-colchicéine-amide (Formule 3. R=H, R'=C2H4OH)
1,2 g de 2-desméthyl-colchicine à l'état de solvat chloroformique, correspondant à 0,82 g de substance désolvatée, sont dissous dans 8 cm3 de solution alcoolique absolue 5 N de monoéthanolamine. On chauffe six heures à 100 C en tube scellé. La solution obtenue est jaune orangé. On évapore l'alcool et triture le résidu avec de l'éther (3 fois 5 cm3) qu'on décante. La résine brune restante est dissoute dans 5 cm3 d'éthanol tiède et par refroidissement la solution cristallise très rapidement en lamelles prismatiques hexagonales. On essore, lave à l'alcool et sèche.
On obtient 0,753 g, soit un rendement de 86% d'éthanolamide cherché fondant entre 175-207 C. Après dissolution dans 10 cm3 du mélange chloroforme-alcool (1:1) chaud, suivie de la distillation du chloroforme, la solution alcoolique cristallise aussi- tôt par refroidissement. Après filtration, lavage à l'alcool froid et séchage sous vide à la température ordinaire, le produit fond entre 180-257 C.
La nouvelle tropaminone est insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène, le chloroforme. Elle est très peu soluble dans l'éthanol absolu et l'acétone.. soluble dans le mélange chloroforme-éthanol (1.:1), les acides dilués aqueux et les alcalis dilués aqueux.
Pour l'analyse, on la sèche sous vide à 150 C. Elle perd alors 10% de son poids. /[alpha]/D20 = -187 (c = 1%, méthanol)
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/[alpha]/D20= -740 (c = 1%, soude N)
Analyse : C22H26O6N2
Calculé : C% 63,7 H% 6,33 N% 6,77
Trouvé : 63,5 6,3 6,9
EXEMPLE 7 N - (n-propyl) - 2 - desméthylcolchicéine-amide (Formule 3, 5-H, R' = CH2-CH2-CH3)
4 g de 2-desméthyl-colchicine cristallisée dans le chloroforme, correspondant à 2,720 g de substance désolvatée, sont dissous dans 16 cm3 d'éthanol absolu et on ajoute 3,2 cm3 de propylamine. La solution rouge est abandonnée au repos à 15-20 C pendant 72 heures.
On évapore l'alcool et dissout le résidu dans 20 cm3 d'acétone bouillante ; on laisse refroidir vers +35 C et on dilue avec 2 volumes d'éther l'amide cristallise bientôt en lamelles rectangulaires jaunes groupées. On filtre sur büchner, lave à l'éther et sèche.
On obtient un premier jet de 2,260 g de F = 255-257 C, soit un rendement de 77%. Par concentration des eaux mères, on recueille un deuxième jet de 0,296 g, soit 10% du rendement théorique, de F = 254-256 C, ce qui porte le rendement global à 87%.
Pour la purification, on dissout dans le minimum d'acétone chaude, laisse refroidir à 35 C et dilue à l'éther comme précédemment. Le produit re- cristallisé fond à 255 C. Séché sous vide à 120 C, il perd 4,2 % de son poids.
/[alpha]/d20 = -237 (c = 1% méthanol), /[alpha]/D20 = -667 (c = 1%, soude N) .
Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, l'éther, le benzène et le chloroforme, soluble dans 30 volumes de soude N, soluble dans l'alcool et l'acétone chaude.
Analyse : C23 H28O5N2
Calculé . C% 66,9 H% 6,83 N% 6,8
Trouvé : 66,8 6,9 7,0 EXEMPLE 8 N- (n-butyl)-2-desméthyl-colchicéine-amide (Formule 3, R=H, R' = CH2-CH2-CH2-CH3)
5g de solvat chloroformique de 2-desméthylcolchicine à 32% de solvant, correspondant à 3,4 g de produit désolvaté, sont dissous dans 17,5 g d'éthanol absolu et on ajoute 7,5 cm3 de n-butylamine : la solution est rouge mais jaunit au bout d'une heure. On laisse reposer 6 jours à 15 C.
On amène à sec sous vide en balayant 2 fois l'excès d'amine par de l'éthanol qu'on ajoute et distille ensuite. Le résidu est dissous dans 25 cm3 d'acétone bouillante. Par refroidissement, la tropaminone cristallise im- médiatement en prismes rectangulaires jaunes. On recueille après filtration et séchage 3,4 g de produit brut, soit un rendement de 90%. Le produit est redissous dans de l'éthanol, on distille à sec et recristallise le résidu dans de l'acétone. On obtient un premier jet de 2,54 g, fondant à 155-160 C, /[alpha]/D20= -256 (c = 0,9%, méthanol) /[alpha]/D20 = - 66 (c1= 0,9%, chloroforme)
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/a(/DO - =512 (c = 0,9%, soude N)
Par séchage sous vide à 100 C, le produit perd 9,4% de son pois.
Il est très soluble dans les alcalis aqueux et l'alcool, soluble dans le chloroforme, très peu soluble dans l'àcétone et insoluble dans les acides dilués aqueux., l'éther et le benzène.
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analyse : C 24 H 30 0 5 N 2
Calculé : C% 67,58 H% 7,08 N% 6,56 Trouvé : 67,6 7,1 6,6 EXEMPLE 9
EMI6.3
N-(n-ainyl)#2-desméthyl#colchicéine-amide -(formule R=H, RI = CH2-CH2=CH2-C-CH3) * ' ' CHZ.HZ CHZ CHZ CH3 ) On dissout 3 g de 2-desméthyl-colchieine rqcristàllisée' dans le chloroiorme, correspondant à 2,040 g de produit désolvaté, dans 10 cm3 d'étha- nol absolu, ajoute 4,5 cm3 de n-amylamine et laisse reposer 4 jours à la température. La solution d'abord rouge vif vire au jaune en une heure.
On évapore le mélange réactionnel à froid sous vide ; enfin de concentration, la tropaminone cristallise. Le premier jet pèse 0,825 g, soit
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un rendement de 35 fa, et fond à 15153 Co Le résidu d'évaporation des eaux mères est épuisé par l'éther à chaud, puis la partie insoluble dans l'éther est recristallisée dans l'acétone. On glace et obtient après essorage et séchage un deuxième jet de 0,774 g fondant à 152-155 C.
Les deux jets réunis sont recristallisés dans l'acétone. On ob-
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tient 1ô212 g de substance, F -155-156009 / /,."-0 = -395 (c = 1%, soude N) /[alpha]/D20 = -226 (c = 1%, méthanol)
Le produit jaune se présentant en prismes et lamelles rectangu- laires est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, l'éther, le benzène et le chloroforme. Il est soluble dans la soude normale, l'acétone et l'alcool. Par séchage sous vide à 120 C, il perd 3,4% de son poids.
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Analyse : C25 H3205N2
Calculé . C% 68,2 H% 7,32 N% 6,35
Trouvé : 68,1 7,5 6,5 EXEMPLE 10
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I(.n-hexvl)-2=.dËSjnéthylcolchicéine-amide (formule 3, R=H, R' = CH - 2 CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)
On opère sur les mêmes quantités de 2-desméthyl-colchicine et de n-hexylamine que dans l'exemple précédent et abandonne 6 jours à la température ambiante. La solution, d'abord rouge vif, passe au jaune en une heure. On évapore le mélange réactionnel sous vide à chaud, en chassant l'excès de n-hexylamine par 3 additions successives de 15 cm3 d'éthanol absolu chaque fois en fin de distillation. Le résidu est dissous dans 12 dm3 d'acétone'et additionné de 24 cm3 d'éther. On abandonne'quatre heures en glacière et amorce la cristallisation par frottement sur les parois du flacon.
On obtient un premier jet de cristaux cubiques jaunes pesant 1,8 g, soit un rendement de 75 %,
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fondant à 142=145 Co Les eaùx-mères sont évaporées à, sec, reprises par le mi- nimum d'acétone et additionnées d'un volume double volume d'ether.
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On traite comme précédemment et obtient 0,273 g de deuxième jet fondant à 159 C. Les deux jets réunis sont recristallisés dans le mélange acétone- étner. On obtient 1,665 g de substance fondant à 168 C.
EMI7.1
/OV-'n' r -223 (c = 1%, méthanol) /[alpha]/D20 = -104 (c = 1%, chloroforme) /ce/µ = -342 (c = 1%, soude N)
La nouvelle tropaminone est insoluble dans l'eau, les acides diluas aqueux, l'éther et le benzène; elle est soluble dans l'alcool, le chloroforme, l'acétone et les alcalis dilués aqueux.
EMI7.2
Analyse c 26H 34 05N 2
Calculé : C% 68,70 H% 7,54 N% 6,16
Trouvé . 68,6 7,5 6,1 EXEMPLE 11
EMI7.3
2-desmétbyl-colchicéine-mor2hQllde (Formule 3, R+R' = -CHZ CH2 0-CHZ-CHZ )
A la solution dans 14 cm3 d'éthanol absolu de 4 g de 2-desméthylcolchicine recristallisée dans le chloroforme, correspondant à 2,720 g de produit désolvaté, on ajoute 6 cm3 de morpholine : solution prend une tein- te jaune orangé. On abandonne cent heures à 15-20 C.
On distille ensuite à sec sous vide et triture le résidu à plusieurs reprises avec de l'éther qu'on décante. La résine blonde lavée est dissoute dans de l'acétone d'où cristallisent rapidement des prismes hexagonaux. On glace, essore, lave sur filtre à l'acétone glacée et l'on sèche.
On obtient un premier jet pesant 2,3 g, soit un rendement de 74% F = 182- 185 C. Le deuxième jet obtenu par évaporation à sec des eaux-mères et recristallisé en acétone pèse 0,8 g, soit un rendement de 25%. Il fond à l80-l82 C.
Les deux jets réunis fournissent, après recristallisation en acétone, 1,8 g de tropaminone cherchée fondant à l82-l85 C. Par séchage sous vide à 100 C, le produit perd 4,3% de son poids.
EMI7.4
/0 -248 (c 1%, méthanol) /[alpha]/D20 = -628 (c = 1%, soude N)
Le produit est insoluble dans l'éther et le benzène, peu soluble dans l'acétone et le chloroforme, soluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux, l'éthanol et le méthanol.
Analyse : C24H28O6N2
Calculé . C% 65,44 H% 6,41 N% 6,36
Trouvé 65,3 6,4 6,2 EXEMPLE 12
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N.N-cyclopentaméthYlène-2-desméthyl-colchicéine-amide.
(Formule 3, Z -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-) Les quantités de 2-desméthyl-colchicine, de pipéridine et d'étha-
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nol absolu sont les mêmes que celles de l'exemple précédent. Après deux heures d'abandon, la liqueur rouge laisse déposer des cristaux. On laisse la réaction se poursuivre jusqu'au lendemain et essore les cristaux qui pèsent
EMI8.1
1 g, soit un rendement de 32; (F = 170-1g0 C) Les eaux mères sont évaporées à sec sous vide et le résidu repris par l'acétone cristallise rapidement.
Après essorage, il fournit un' deuxième jet pesant 1,620 g, soit un rendement de 52% (F = 254-255 C).
Le premier jet recristallisé dans de l'acétone fournit 0,56 g d'un produit fondant à 178-268 C. Il est constitué par de la desméthyl-col- chicine non transformée.
Le deuxième jet fournit, après recristallisation dans l'acétone, 1,2g de tropaminone cherchée fondant à 255 C.
/[alpha]/D20 = -195 (c = 1%, méthanol) /[alpha]/D20= -505 (c = 1%, soude N)
La tropaminone se présente sous forme de prismes rectangulaire jaune foncé; elle est insoluble dans l'eau, les acides dilués, l'éther et le benzène, peu soluble dans l'acétone et le chloroforme et soluble dans l'alcool et la soude aqueuse. Par séchage sous vide à 100 C, le produit perd 2,1 % de son poids.
Analyse C25H30O5N2
Calculé : C% 68,48 H% 6,90 N% 6,38
Trouvé . 68,4 6,9 6 -.le
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre et composés décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples.
REVENDICATIONS
1. A titre de produits industriels nouveaux, les tropaminones dérivées de la 2-desméthyl-colchicine de formule générale illustrée par Form.
3 du dessin annexé, dans laquelle R et R' représentent chacun de l'hydrogène, un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, R et R' pouvant également former, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique, et notamment les : 2-desméthyl-colchicéine-amide N - méthyl-2-desméthyl-colchicéine-amide
EMI8.2
N - diméthyl-2-desméthyl-colchicéineeamide N - éthyl - 2 desméthyl - colchicéine-amide N-.- diéthyl - 2 - desréthyl - colchicéine-amide N - - hydroxy - éthyl,- 2 - desméthyl - colchicéine-amide N - (n - propyl) - 2 - desméthyl - colchicéine-amide N - (n - butyl) - 2 - desméthyl - colchicéine-amide N - (n - amyl) - 2 - desméthyl - colchicéine-amide N - (n - hexyl)
- 2 - desméthyl - colchicéine-amide 2 - desméthyl-colchicéine N - morpholide
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N, N - cyclopentaméthylènE>-2-desméthyl-colchicéine-amide.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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In its Belgian patent application N 525622 filed on January 11
1954 for "New derivatives of colchicoside and their preparation process", the applicant described colchicosamide corresponding to the crude formula C26H32O10N2, melting at 201-203 and having a / [alpha] / D20 = -420 (c = 1%, water), as well as nitrogen-substituted derivatives of this product and their preparation process.
The present invention relates on the one hand, by way of new industrial products, to desmethylcolchicein amide, which is the aglucone of colchicosamide, and its nitrogen substitution derivatives, on the other hand, to their process of production. preparation o The invention also relates to the applications of these new compounds,
in the pure state or diluted in a solvent or on a support for the modification of mitosis and the creation of polyphoids for agricultural or industrial purposes, in particular by spreading on cultivated soils or by preliminary treatment of seeds In addition, some of the new derivatives have interesting pharmacodynamic properties.
Desmethylcolchiceine amide has the crude formula C2H22O5 N2 and results from the replacement of the methoxyl group of the C ring of 2-desmethyl colchicine (also called substance C of colchicum) by an amine group, as shown by the comparison of formulas 1 and 2 of the appended drawing representing respectively the structures of 2-desmethyl colchicine and of 2-desmethyl colchiceine-amideo The structures and names adopted here are those proposed by SANTAVY and TALAS, ChemoListy, 1952, 46, 373 for desmethyl colchicine .
The new compounds according to the invention, consisting of 2-demethyl colchiceine-amide and its nitrogen-substituted derivatives, correspond to the general formula illustrated by Form. 3 of the attached drawing, in which R and R 'each represent hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical, R and R' also being able to form, with the nitrogen atom to which they are attached, a ring heterocyclic.
Desmethyl-colchiceine amide and its substitution derivatives can be designated by the generic name of tropaminones and it is this name which will be used below.
Tropaminones are products which crystallize alcohol in yellow prisms, often retaining variable proportions of solvents which they only lose above 100 under vacuum. They are generally insoluble in water and dilute acids, but dissolve well in dilute bases. Some terms of the series also dissolve in absolute alcohol. They are often poorly soluble or insoluble in most organic solvents.
The process for the preparation of these compounds consists in reacting with a solution of desmethyl-colchicine in an appropriate solvent a nitrogen compound of the formula NER ', in which R and R' have the aforementioned meanings.
Thus, the nitrogenous compound can be ammonia in the case of desmethyl-colchiceine amide, or a primary or secondary aliphatic amine, hydroxylated or not, or a heterocyclic amine. The solvent used can be water, an organic solvent, such as an alcohol, with or without water added, or else the nitrogen compound itself which serves as a reagent.
The nitrogen-containing compound can moreover advantageously be dissolved itself in a solvent of the above-mentioned type before being brought into contact with desmethyl-colchicine.
The reaction of the desmethyl-colchicine and the nitrogenous compound is preferably carried out at room temperature. The contact is prolonged until quantitative yield is obtained, which takes a very variable time. In case
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the base used would not react at ordinary temperature; the temperature can be raised but in this case, given the great volatility of aliphatic bases, it is often necessary to operate under pressure. The choice of an upper limit for the temperature is dictated by the temperature at which the product deteriorates.
After reaction, in the case of volatile amines, the excess base is removed by distillation under reduced pressure: if the amine is not very volatile, the excess base is removed using a suitable non-dissolved solvent. - Not the tropaminone in question and the residue representing the reaction product is purified by recrystallization.
The examples below illustrate the invention without however limiting it. Analytical and rotational determinations were made on solvent-free products by vacuum drying. The melting points were taken in a capillary tube. The absolute error on the rotational powers is about + 3.
EXAMPLE 1 2-Desmethyl-colchicein-amide (Formula 3. R and R '= H)
To 20 g of crystallized 2-desmethyl-colchicine, corresponding to 17.25 g of desolvated product, dissolved in 60 cm3 of water, 2000 cm3 of 16.3 N ammonia are added and left to stand for twenty hours at 20 C. Evaporated in vacuo at 45 C; after the excess ammonia has left, crystallization takes place in triangular prisms of yellow-sulfur color. The liquor is filtered and the crystals washed with ice-cold water and cold dried over phosphorus pentoxide. In this way 11.73 g of 2desmethyl colchiceine amide is obtained, ie a yield of 70%. The product melts at 275 C; it -is sparingly soluble in water, insoluble in chloroform, ether and benzene, very sparingly soluble in acetone.
On the other hand, it is very soluble in methanol and ethanol soluble in dilute hydrochloric acid and dilute sodium hydroxide.
Analysis: C20H22O5N2
Calculated: N% 7.56 Found. 7.5 The mother liquors resulting from the filtration of the product are acidified to pH 3.5 with 50% acetic acid. Extracted with chloroform (4 × 200 cin3) which is washed with dry water over sodium sulfate. After distillation of the chloroform, a dry residue weighing 5.58 g (ie 33.5% of the starting product) is obtained which is in the form of a resin. It is taken up in 3 cm3 of hot chloroform and 10 cm3 of lukewarm acetone is added. On cooling, crystals form. Ice, wring, wash with a little cold acetone. The crystals of desmethyl-colchicine which separate weigh 4 g and do not give P.F. depression with the starting material.
EXAMPLE 2 N-methyl 2-desmethylcolchicine-amide- (Formula 3.R = H. R '= CH 1150 g of crystallized 2-desmethyl-colchicinie, corresponding to 1 g of desolvated product, are introduced into a tube with 1.5 cm3 of absolute alcoholic solution 3.5 N of methylamine After dissolution, the tube is stoppered and allowed to stand at + 5 ° C. for 48 hours.
Profuse crystallization of yellow prisms occurred on the walls of the tube. It is filtered off, washed with cold ethanol and dried under vacuum.
A product weight of 0.998 g is obtained, i.e. a yield of 100%, exhibiting the following characteristics: F. = 271-282 C, / [alpha] / D20 = -70 (c = 1%, cloroform) o The substance is insoluble in water, alcohol, ether, benzene and dilute aqueous acids. It is very soluble in chloroform, soluble in normal soda.
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For recrystallization, the product is dissolved in the minimum of chloroform and diluted with 10 volume of absolute ethanol. Concentrated under vacuum to 1/2 volume to remove chloroform and ice. After filtration, washing with alcohol and drying under vacuum, 0.628 g of small prizes are obtained.
EMI3.1
mes melting at 272 / 278-2810C. The product is not solvated.
Analysis: C21H24O5N2
Calculated: C% 65.60 H% 6.28 N% 7.28
Found 65.4 6.2 7.1 EXAMPLE 3
EMI3.2
NDimethyl 2-desmethYl-colchiceine-amide (Formula 3.R and R '= CIf31 2 g of 2-desmethyl-colchieine in the chloroform solvate state (corresponding to 1.36 g of desolvated product) are dissolved in 4 cm3 of Absolute ethanol 12 cm 3 of 4N alcoholic solution of dimethylamine are added.
The mixture initially dark red turns yellow within an hour. The mixture is left to stand for five days at 15-20 C, evaporated to dryness and the residue is taken up in acetone.
0.974 g of dimethylated tropaminone is obtained, ie a yield of 70%. For purification, it is dissolved in 40 cm3 of chloroform, brought to dryness and the residue triturated with acetone. Tropaminone crystallizes in very small prisms or rectangular lamellae (weight 0.812 g). Its characteristics are
EMI3.3
the following: F. = 268 C, // b ::: +486 (c = 1%, chloroform), Â / D2 = -230 (c = 1%, soda N).
It is not very soluble in chloroform, insoluble in water, alcohol, acetone, ether, benzene and soluble in soda N. analysis: C22H26O5N2
Calculated: C% 66.27 H% 6.58 N% 7.03
Found: 66.0 6.5 6.9 EXAMPLE 4
EMI3.4
N-ethvl 2-desmethyl-colchiceine-amide (formula 3.R = H.R '= C2H51
1.5 g of 2-desmethyl-colchiqine in the chloroformic solvate state, corresponding to 1.02 g of desolvated substance, are dissolved in 5 cm3 of absolute ethanol. 1.5 cm3 of ethylamine are added. The solution is heated in a sealed tube at 50-55 C in a water bath for one and a half hours. After cooling, crystallization is rapid. The product is deposited in the form of rectangular light yellow prisms. Filtered and washed with alcohol and ether.
After drying under vacuum, 0.763 g of the desired tropaminone is obtained, i.e. a yield of 75%, with the following characteristics: F = 265-270 C, / [alpha] / D20 = -723 ¯5 (c = 1%, normal soda ). The substance is insoluble in water, dilute acids and benzene, very slightly soluble in chloroform, ethanol, methanol, ether and acetone. It is very soluble in dilute aqueous alkalis.
EMI3.5
Analysis c22 H2605N2
Calculated. C% 66.3 H% 6.58 N% 7.03
Find . 66.5 6.6 7.2 EXAMPLE 5
EMI3.6
â2dieth.vl 2-desmethyl-colchiceine amide Formula 3.R and R '::: C2.! i51 3 g chloroform solvate of 2-desmethylcolchicine, corres-
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amounting to 2.04 g of desolvated sunstance, are dissolved in 18 cm3 of absolute alcohol and 4.5 cm3 of diethylamine are added; the solution turns orange red. The solution is left in contact for 36 days at 15-20 C. The solution which has turned red brown is evaporated in vacuo, the residue is taken up in 9 cm3 of ethanol, evaporated to dryness and triturated with 15 cm3 of acetone. The tropaminone sought immediately crystallizes in rectangular dark yellow prisms.
The first spray weighs 0.708 g, or a yield of 31%, (M = 195-198 C).
1920C). The second spray weighs 0.414 g, ie a yield of 18%, (Mp = 190-192 C).
The third spray weighs 0.393 g, or a yield of 17%, (M = 185-192 C).
To purify, it is recrystallized from a mixture of equal parts of alcohol and ether. The product then melts at 197-2000C and presents as other characteristics: la / µ = + 1160 (c = 0.9%, sodium hydroxide N) / [alpha] / D20 = + 67 (c = 0.9%, methanol) la / µ = + 595 (c = 0.9% chloroform)
The product is soluble in alcohol, chloroform, and dilute aqueous alkalis. It is extremely poorly soluble in water and dilute aqueous acids, insoluble in acetone, benzene and ether.
The analysis is carried out on the product dried at 150 ° C. under vacuum.
C24H30O5N2
Calculated. C% 67.58 H% 7.08 N% 6.57
Found: 67.5 7.1 6.7 EXAMPLE 6 N-ss-hydroxy-ethyl @ 2-desmethyl-colchicein-amide (Formula 3. R = H, R '= C2H4OH)
1.2 g of 2-desmethyl-colchicine in the chloroformic solvate state, corresponding to 0.82 g of desolvated substance, are dissolved in 8 cm3 of 5 N absolute alcoholic solution of monoethanolamine. Six hours are heated at 100 ° C. in a sealed tube. The solution obtained is orange-yellow. The alcohol is evaporated off and the residue is triturated with ether (3 times 5 cm 3) which is decanted. The remaining brown resin is dissolved in 5 cm3 of lukewarm ethanol and on cooling the solution crystallizes very rapidly in hexagonal prismatic lamellae. It is filtered off, washed with alcohol and dried.
0.753 g is obtained, i.e. a yield of 86% of the desired ethanolamide, melting between 175-207 C. After dissolution in 10 cm3 of a hot chloroform-alcohol mixture (1: 1), followed by distillation of the chloroform, the alcoholic solution crystallizes also early by cooling. After filtration, washing with cold alcohol and drying under vacuum at room temperature, the product melts at 180-257 C.
The new tropaminone is insoluble in water, ether, benzene, chloroform. It is very slightly soluble in absolute ethanol and acetone. Soluble in chloroform-ethanol mixture (1.:1), dilute aqueous acids and dilute aqueous alkalis.
For analysis, it is dried under vacuum at 150 C. It then loses 10% of its weight. / [alpha] / D20 = -187 (c = 1%, methanol)
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/ [alpha] / D20 = -740 (c = 1%, soda N)
Analysis: C22H26O6N2
Calculated: C% 63.7 H% 6.33 N% 6.77
Found: 63.5 6.3 6.9
EXAMPLE 7 N - (n-propyl) - 2 - desmethylcolchicein-amide (Formula 3, 5-H, R '= CH2-CH2-CH3)
4 g of 2-desmethyl-colchicine crystallized in chloroform, corresponding to 2.720 g of desolvated substance, are dissolved in 16 cm3 of absolute ethanol and 3.2 cm3 of propylamine are added. The red solution is left to stand at 15-20 C for 72 hours.
The alcohol is evaporated off and the residue dissolved in 20 cm3 of boiling acetone; it is left to cool to +35 ° C. and diluted with 2 volumes of ether, the amide soon crystallizes in grouped yellow rectangular strips. It is filtered through a Buchner funnel, washed with ether and dried.
A first spray of 2.260 g of F = 255-257 C is obtained, ie a yield of 77%. By concentration of the mother liquors, a second jet of 0.296 g is collected, ie 10% of the theoretical yield, with F = 254-256 ° C., which brings the overall yield to 87%.
For purification, the mixture is dissolved in a minimum of hot acetone, allowed to cool to 35 ° C. and diluted with ether as before. The recrystallized product melts at 255 ° C., dried under vacuum at 120 ° C., it loses 4.2% of its weight.
/ [alpha] / d20 = -237 (c = 1% methanol), / [alpha] / D20 = -667 (c = 1%, sodium hydroxide N).
The product is insoluble in water, dilute aqueous acids, ether, benzene and chloroform, soluble in 30 volumes of N sodium hydroxide, soluble in alcohol and hot acetone.
Analysis: C23 H28O5N2
Calculated. C% 66.9 H% 6.83 N% 6.8
Found: 66.8 6.9 7.0 EXAMPLE 8 N- (n-butyl) -2-desmethyl-colchicein-amide (Formula 3, R = H, R '= CH2-CH2-CH2-CH3)
5 g of 2-desmethylcolchicine chloroform solvate containing 32% solvent, corresponding to 3.4 g of desolvated product, are dissolved in 17.5 g of absolute ethanol and 7.5 cm3 of n-butylamine are added: the solution is red but turns yellow after an hour. It is left to stand for 6 days at 15 C.
The mixture is brought to dryness under vacuum, sweeping the excess amine twice with ethanol which is added and then distilled. The residue is dissolved in 25 cm3 of boiling acetone. On cooling, tropaminone immediately crystallizes into yellow rectangular prisms. 3.4 g of crude product are collected after filtration and drying, ie a yield of 90%. The product is redissolved in ethanol, distilled to dryness and the residue recrystallized in acetone. A first spray of 2.54 g is obtained, melting at 155-160 C, / [alpha] / D20 = -256 (c = 0.9%, methanol) / [alpha] / D20 = - 66 (c1 = 0 , 9%, chloroform)
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EMI6.1
/ a (/ DO - = 512 (c = 0.9%, soda N)
By vacuum drying at 100 ° C., the product loses 9.4% of its pea.
It is very soluble in aqueous alkalis and alcohol, soluble in chloroform, very slightly soluble in acetone, and insoluble in dilute aqueous acids, ether and benzene.
EMI6.2
analysis: C 24 H 30 0 5 N 2
Calculated: C% 67.58 H% 7.08 N% 6.56 Found: 67.6 7.1 6.6 EXAMPLE 9
EMI6.3
N- (n-ainyl) # 2-desmethyl # colchiceine-amide - (formula R = H, RI = CH2-CH2 = CH2-C-CH3) * '' CHZ.HZ CHZ CHZ CH3) Dissolve 3 g of 2 -desmethyl-colchieine crystallized in chlorolorm, corresponding to 2.040 g of desolvated product, in 10 cm3 of absolute ethanol, add 4.5 cm3 of n-amylamine and leave to stand for 4 days at temperature. The initially bright red solution turns yellow within an hour.
The reaction mixture is evaporated off in the cold under vacuum; finally in concentration, tropaminone crystallizes. The first jet weighs 0.825 g, i.e.
EMI6.4
a yield of 35 fa, and melts at 15153 Co. The residue of evaporation of the mother liquors is exhausted with hot ether, then the part insoluble in ether is recrystallized from acetone. Ice is obtained and after draining and drying a second jet of 0.774 g, melting at 152-155 C.
The two jets combined are recrystallized from acetone. We ob-
EMI6.5
holds 1212 g of substance, F -155-156009 / /,."-0 = -395 (c = 1%, soda N) / [alpha] / D20 = -226 (c = 1%, methanol)
The yellow product in rectangular prisms and lamellae is insoluble in water, dilute aqueous acids, ether, benzene and chloroform. It is soluble in normal soda, acetone and alcohol. By vacuum drying at 120 C, it loses 3.4% of its weight.
EMI6.6
Analysis: C25 H3205N2
Calculated. C% 68.2 H% 7.32 N% 6.35
Found: 68.1 7.5 6.5 EXAMPLE 10
EMI6.7
I (.n-hexvl) -2 = .dEsjnethylcolchicein-amide (formula 3, R = H, R '= CH - 2 CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)
The operation is carried out on the same quantities of 2-desmethyl-colchicine and of n-hexylamine as in the previous example and leaves for 6 days at room temperature. The solution, initially bright red, turns yellow within an hour. The reaction mixture is evaporated in a hot vacuum, removing the excess of n-hexylamine by 3 successive additions of 15 cm 3 of absolute ethanol each time at the end of the distillation. The residue is dissolved in 12 dm3 of acetone and added with 24 cm3 of ether. Four hours are left in the cooler and crystallization begins by rubbing against the walls of the flask.
A first jet of yellow cubic crystals weighing 1.8 g is obtained, i.e. a yield of 75%,
EMI6.8
melting at 142 = 145 Co The mother waters are evaporated to dryness, taken up in the minimum of acetone and added with a double volume of ether.
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The mixture is treated as above and 0.273 g of a second stream, melting at 159 ° C., is obtained. The two combined streams are recrystallized from an acetone-etner mixture. 1.665 g of substance are obtained, melting at 168 C.
EMI7.1
/ OV-'n 'r -223 (c = 1%, methanol) / [alpha] / D20 = -104 (c = 1%, chloroform) / ce / µ = -342 (c = 1%, sodium hydroxide N)
The new tropaminone is insoluble in water, diluas aqueous acids, ether and benzene; it is soluble in alcohol, chloroform, acetone and dilute aqueous alkalis.
EMI7.2
Analysis c 26H 34 05N 2
Calculated: C% 68.70 H% 7.54 N% 6.16
Find . 68.6 7.5 6.1 EXAMPLE 11
EMI7.3
2-desmetbyl-colchiceine-mor2hQllde (Formula 3, R + R '= -CHZ CH2 0-CHZ-CHZ)
To the solution in 14 cm3 of absolute ethanol of 4 g of 2-desmethylcolchicine recrystallized in chloroform, corresponding to 2.720 g of desolvated product, is added 6 cm3 of morpholine: the solution takes an orange-yellow tint. We give up a hundred hours at 15-20 C.
It is then distilled to dryness under vacuum and the residue is triturated several times with ether which is decanted. The washed blonde resin is dissolved in acetone from which hexagonal prisms quickly crystallize. Ice, drained, washed on a filter with ice-cold acetone and dried.
A first jet weighing 2.3 g is obtained, i.e. a yield of 74% F = 182-185 C. The second jet obtained by evaporation to dryness of the mother liquors and recrystallized in acetone weighs 0.8 g, i.e. a yield of 25%. It melts at l80-l82 C.
The two jets combined provide, after recrystallization from acetone, 1.8 g of the desired tropaminone, melting at 182-185 C. By drying under vacuum at 100 C., the product loses 4.3% of its weight.
EMI7.4
/ 0 -248 (c 1%, methanol) / [alpha] / D20 = -628 (c = 1%, soda N)
The product is insoluble in ether and benzene, sparingly soluble in acetone and chloroform, soluble in water, dilute aqueous acids, dilute aqueous alkalis, ethanol and methanol.
Analysis: C24H28O6N2
Calculated. C% 65.44 H% 6.41 N% 6.36
Found 65.3 6.4 6.2 EXAMPLE 12
EMI7.5
N. N-cyclopentamethYlene-2-desmethyl-colchiceine-amide.
(Formula 3, Z -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-) The amounts of 2-desmethyl-colchicine, piperidine and etha-
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absolute nol are the same as in the previous example. After two hours of abandonment, the red liquor leaves crystals to deposit. The reaction is allowed to continue overnight and the crystals which weigh
EMI8.1
1 g, or a yield of 32; (Mp = 170-1g0 C) The mother liquors are evaporated to dryness under vacuum and the residue taken up in acetone quickly crystallizes.
After draining, it provides a second jet weighing 1.620 g, ie a yield of 52% (Mp = 254-255 C).
The first spray recrystallized from acetone gives 0.56 g of a product melting at 178-268 ° C. It consists of unconverted desmethyl colichine.
The second spray provides, after recrystallization from acetone, 1.2 g of the desired tropaminone, melting at 255 C.
/ [alpha] / D20 = -195 (c = 1%, methanol) / [alpha] / D20 = -505 (c = 1%, soda N)
Tropaminone appears as dark yellow rectangular prisms; it is insoluble in water, dilute acids, ether and benzene, sparingly soluble in acetone and chloroform, and soluble in alcohol and aqueous soda. By drying under vacuum at 100 ° C., the product loses 2.1% of its weight.
C25H30O5N2 analysis
Calculated: C% 68.48 H% 6.90 N% 6.38
Find . 68.4 6.9 6-. The
Of course, the invention is not limited to the embodiments and compounds described which have been given only as examples.
CLAIMS
1. As new industrial products, tropaminones derived from 2-desmethyl-colchicine of the general formula illustrated by Form.
3 of the appended drawing, in which R and R 'each represent hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical, R and R' also being able to form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring, and in particular the: 2-desmethyl-colchiceine-amide N - methyl-2-desmethyl-colchiceine-amide
EMI8.2
N - 2-dimethyl-desmethyl-colchicein amide N - ethyl - 2 desmethyl - colchicein-amide N -.- diethyl - 2 - desrethyl - colchiceine-amide N - - hydroxy - ethyl, - 2 - desmethyl - colchicein-amide N - ( n - propyl) - 2 - desmethyl - colchiceine amide N - (n - butyl) - 2 - desmethyl - colchiceine amide N - (n - amyl) - 2 - desmethyl - colchiceine amide N - (n - hexyl)
- 2 - desmethyl - colchiceine-amide 2 - desmethyl-colchiceine N - morpholide
EMI8.3
N, N - cyclopentamethylenE> -2-desmethyl-colchiceine-amide.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.