Procédé de préparation de dérivés du yohimbane Dans le brevet suisse No 370792 ainsi que dans le brevet suédois No 178968, la titulaire a décrit un procédé de préparation de ces 3,4-déhydro-déri- vés par synthèse totale consistant à estérifier l'hy droxyle en 18 d'un 18p-hydroxy-17a-méthoxy-3-oxo- 165-méthoxycarbonyl-2,3-séco-20a-yohimbane, opti- quement actif, par l'acide voulu employé sous forme de chlorure d'acide ou d'anhydride,
et à cycliser l'ester obtenu par action de l'oxychlorure de phos phore. On prépare ainsi, par exemple, en choisis sant le yohimbane 18(3-hydroxylé et le dérivé fonc tionnel de l'acide approprié, avec d'excellents rende ments, la 3,4-déhydroréserpine, la 3,4-déhydrodéser- pidine, la 3,4-déhydrorescinnamine et la 3,4-déhy- dro-11-méthyld6serpidine. Or, -la plupart des pro cédés de réduction connus appliqués à ces 3,4-déhy- drodérivés,
pour passer à l'alcaloïde voulu qui est un 3(3-yohimbane, fournissent des mélanges de deux isomères où la configuration 3a prédomine ou se forme au moins à 50 %. Il en est notamment ainsi lorsqu'on utilise la réduction au zinc et à l'acide acétique préconisée par Weisenborn et Diassi, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022, la séparation de l'al caloïde de la série de la réserpine d'avec celui de la série de l'isoréserpine (3a) s'avérant assez labo rieuse.
Les difficultés d'hydrogénation stéréosp6cifi- que ont encore été récemment soulignées. par E. Far- kas et colt. (J. Org. Chem., 1957, 22, 1261).
Or, il a été trouvé maintenant, et ce à quoi on ne pouvait nullement s'attendre, qu'en effectuant la réduction de la double liaison en 3,4 par le zinc et l'acide perchlorique aqueux en présence de sol vants hydrosolubles, on obtient des rendements avoi sinant ou même dépassant 80 % en isomère 3(3 cher ché.
Il suffit d'isoler, en utilisant un solvant dans lequel l'isomère 3a est plus soluble, l'alcaloïde cher- ché, pur d'emblée, et de recycler l'isomère 3a formé en le soumettant d'abord à une déshydrogénation, par exemple, par l'acétate mercurique, ce qui le transforme en 3,4-déhydro-dérivé de départ, pour aboutir à des rendements pratiquement quantitatifs.
Le procédé selon l'invention est donc caractérisé par le fait qu'on réduit les dérivés 3,4-déhydro par l'acide perchlorique aqueux et le zinc en présence d'au moins un solvant soluble dans l'eau. L'alca loïde cherché peut être isolé sous forme de sel ou de base libre.
La réduction s'effectue avantageusement avec le perchlorate du 3,4-déhydro-dérivé voulu, mais au lieu d'isoler ce composé, on peut également partir du produit de cyclisation brut obtenu par action de l'oxychlorure de phosphore sur l'ester du 18(3-hy drôxy-17a-méthoxy-3-oxo-16(3-m6thoxycarbonyl-2,3- séco-20a-yohimbane, optiquement actif, constitué par un mélange de phosphate et de chlorhydrate, ces acides étant de toute façon déplacés par l'acide per chlorique qui .est plus fort.
On opère, pour ,obtenir de bons rendements, en solution homogène, ce qui nécessite l'emploi de solvants hydrosolubles. appro priés comme le tétrahydrofuran, le .dioxane ou l'acé tone, l'éthanol ou le diméthylformamide employés seuls, ou en mélange, lesquels en présence d'eau dissolvent aussi bien l'acide perchlorique que le per chlorate du 3,4-déhydro-dérivé. La réaction est pré férentiellement effectuée au reflux du solvant ou du mélange de solvants hydrosolubles aqueux, mais la réduction a également lieu à température inférieure.
L'acide perchlorique est employé en solution aqueuse généralement à .une concentration comprise entré 2 et 20 %. On peut également opérer en présence d'une solution aqueuse de cl-dorure ferrique utilisée dans la proportion<B>de</B> 5 % environ par rapport au perchlorate du déhydro-dérivé. Des essais compara tifs effectués sur l'isoréserpine et la réserpine mon trent qu'il s'agit d'une réduction stéréospécifique et qu'il n'y a pas d'épimérisation au cours de la réduction. Exemple 1 <I>Réduction du perchlorate de</I> <RTI
ID="0002.0008"> 3,4-déhydroréserpine <I>par le zinc et l'acide perchlorique en présence</I> <I>de</I> tétrahydrofuran <I>et d'acétone aqueux</I> 5 g de perchlorate de déhydroréserpine, F. 2300 C, [ ]D = -124o 5 (c = 0,5 %, tétrahydrofuran aqueux) sont dissous dans un mélange de 50 cm3 de tétrahydrofuran, de 50 ce d'acétone et de 45 ce d'eau. On ajoute 5 ce d'acide perchlorique à 550 Bé et 5 g de zinc en poudre, agite et porte au reflux sous courant d'azote en dix minutes envi ron.
Après quinze minutes d'agitation au reflux, on refroidit, essore pour séparer le zinc et chasse les solvants sous vide à 200 C. Le perchlorate de réser pine cristallise en amorçant par grattage au cours de la distillation. On l'essore, lave à l'eau et sans le sécher, on le redissout dans 69 ce d'acétone à 40 % d'eau bouillante. Sous agitation, on ajoute à la solution encore chaude 2 cm3 d'ammoniaque con centrée. Il se forme un trouble et la cristallisation apparaît.
On laisse progresser la cristallisation pen dant deux à trois minutes puis refroidit quinze minu tes environ dans un bain d'eau et de glace. On essore et lave sur filtre à quatre reprises, avec chaque .fois 10 ce d'acétone à 40 % d'eau. On sèche à 900 C et obtient 3,4 g de réserpine pure, F. 297-298o C, [a] D = -124 3 (c = 1 %, chloroforme), soit un rendement de 76 % .
Par évaporation à sec des eaux mères, on récu père un mélange d'isoréserpine et de réserpine, lequel, après purification, peut être déshydrogéné en déhy- droréserpine que l'on réduit de nouveau selon la technique ci-dessus.
Exemple 2 <I>Réduction du perchlorate de</I> 3,4-déhydroréserpine <I>par le zinc et l'acide perchlorique dans l'acétone</I> <I>aqueuse</I> 1 g de perchlorate de 3,4-déhydroréserpine est dissous dans le mélange de 8 ce d'acétone, 4 ce d'eau et 0,5 cm3 d'acide perchlorique à 550 Bé. On ajoute 1 g de zinc en poudre et porte au reflux sous agitation mécanique et courant d'azote en dix minutes environ. On maintient l'agitation et le refluX dix minutes environ, essore le zinc à chaud et le lave à deux reprises avec 1 ce d'acétone bouillante chaque fois.
Les acétones de lavage sont jointes au filtrat d'où le perchlorate de réserpine cristallise par refroidissement. On glace, puis ajoute, sous agita tion à + 5o C, lentement 56 ce d'eau. On agite quinze minutes à +-50 C et essore. On lave à l'eau. Le perchlorate de réserpine encore humide est dis sous dans 13 ce d'acétone à 40 % d'eau à l'ébul lition. On ajoute sous agitation, à chaud, 0,4 ce d'ammoniaque concentrée.
La réserpine cristallise. On -refroidit à + 5,1 C pendant une heure, essore et lave sur filtre à deux reprises par 1 cm3 d'acétone à 40 % d'eau chaque fois. On essore et sèche à 900 C. La réserpine obtenue (748 mg) est purifiée par un empâtage dans 2 volumes d'acétate de mé thyle suivi par un deuxième empâtage dans 2 volu mes de méthanol. Après essorage et séchage sous vide à 900 C on obtient 645 mg de réserpine pure, F. 298,) C, soit un rendement de 75 %.
En opérant avec des quantités identiques de per chlorate de 3,4-déhydroréserpine, d'acide perchlori que et de poudre de zinc à celles mentionnées dans cet exemple et en remplaçant l'acétone aqueuse par le diméthylformamide aqueux, le dioxane aqueux, l'éthanol aqueux ou le tétrahydrofuran aqueux, on obtient des résultats sensiblement similaires.
Exemple 3 <I>Réduction du perchlorate de</I> 3,4-déhydrodéserpidine <I>par le zinc et l'acide perchlorique en présence</I> <I>de</I> tétrahydrofuran <I>et d'acétone aqueux</I> En opérant selon les conditions de l'exemple 1 avec le perchlorate de 3,4-déhydrodéserpidine sol- vaté, F. 214() C, [a]D =-50 3 (c= 1 %, tétra- hydrofuran à 55 % d'eau) on obtient la déserpidine pure avec un rendement voisin de 75 %.
Exemple 4 <I>Réduction du perchlorate de</I> 3,4-déhydrorescinna- mine <I>par le zinc et l'acide perchlorique en pré-</I> <I>sence de</I> tétrahydrofuran <I>et d'acétone aqueux</I> En opérant selon les conditions de l'exemple 1 avec le perchlorate de 3,4-déhydrodescinnamine, F. 1900 C 2, [(x]20 = -1160 3 (c =1 %, tétra- hydrofuran à 55 % d'eau), on obtient la rescinna- mine pure avec un rendement de 79 %.
Exemple 5 <I>Réduction du perchlorate de</I> 3,4-déhydro-11-méthyl- déserpidine <I>par le zinc et l'acide perchlorique,</I> <I>en présence de</I> tétrahydrofuran <I>et d'acétone</I> <I>aqueux</I> A 480 mg de perchlorate de 3,4-déhydro-11- méthyl--déserpidine obtenu par cyclisation du 17a- méthoxy-16(3-méthoxycarbonyl-11-méthyl-18p-(3',4', 5'-triméthoxybenzoyloxy)-3-oxo-2,3-séco-20a-yohim- bane,
à l'aide d'oxychlorure de phosphore et cristal lisation du produit réactionnel dans l'acétate d'éthyle, suivie de transformation en perchlorate, on ajoute 10 cm3 d'acétone, 10 cm3 de tétrahydrofuran, 10 ce d'acide perchlorique au 1/2o (préparé par dilution de 0,5 ce d'acide perchlorique à 65 % dans 9,5 ce d'eau distillée) et porte au reflux après addition de 500 mg de zinc en poudre pendant un quart d'heure. Après avoir versé sur de la glace, on alcalinise par l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylène.
Après évaporation à sec de l'extrait séché sur sul fate de magnésium, on dissout la base en méthanol et ajoute de l'acide nitrique dilué. Le nitrate cristal- lise et fournit finalement, par traitement à l'ammo niaque, 300 mg de 11-méthyl-déserpidine, F. 275 C, [ ]2 =-132o C 10 (c=0,25 %, chloroforme).
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Process for the preparation of yohimbane derivatives In Swiss Patent No. 370792 as well as in Swedish Patent No. 178968, the patentee described a process for the preparation of these 3,4-dehydro-derivatives by total synthesis consisting of esterifying the hy 18-droxyl of an optically active 18p-hydroxy-17a-methoxy-3-oxo-165-methoxycarbonyl-2,3-seco-20a-yohimbane, with the desired acid employed in the form of acid chloride or anhydride,
and cyclizing the ester obtained by the action of phosphorus oxychloride. Thus, for example, by choosing yohimbane 18 (3-hydroxylated and the functional derivative of the appropriate acid, with excellent yields, 3,4-dehydroreserpine, 3,4-dehydrodeserpidine , 3,4-dehydrorescinnamine and 3,4-dehyro-11-methyld6serpidine. However, most of the known reduction procedures applied to these 3,4-dehy- drodérifs,
to change to the desired alkaloid which is a 3 (3-yohimbane, provide mixtures of two isomers where the 3a configuration predominates or forms at least 50%. This is particularly the case when using zinc reduction and with acetic acid recommended by Weisenborn and Diassi, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022, the separation of the caloid al of the reserpine series from that of the isoreserpine series (3a) proving to be quite laborious.
The difficulties of stereospecific hydrogenation have also recently been emphasized. by E. Far- kas and colt. (J. Org. Chem., 1957, 22, 1261).
However, it has now been found, and what could by no means be expected, that by carrying out the reduction of the double bond to 3,4 by zinc and aqueous perchloric acid in the presence of water-soluble solvents, yields approaching or even exceeding 80% in isomer 3 (3 dear ché.
It suffices to isolate, using a solvent in which isomer 3a is more soluble, the desired alkaloid, pure from the outset, and to recycle the isomer 3a formed by first subjecting it to dehydrogenation, for example, by mercuric acetate, which transforms it into the starting 3,4-dehydro-derivative, to achieve practically quantitative yields.
The process according to the invention is therefore characterized by the fact that the 3,4-dehydro derivatives are reduced with aqueous perchloric acid and zinc in the presence of at least one solvent soluble in water. The desired alkali can be isolated in the form of a salt or a free base.
The reduction is advantageously carried out with the perchlorate of the desired 3,4-dehydro-derivative, but instead of isolating this compound, it is also possible to start from the crude cyclization product obtained by the action of phosphorus oxychloride on the ester. 18 (3-hy drôxy-17a-methoxy-3-oxo-16 (3-m6thoxycarbonyl-2,3-seco-20a-yohimbane, optically active, consisting of a mixture of phosphate and hydrochloride, these acids being of any way displaced by per chloric acid which. is stronger.
The operation is carried out in order to obtain good yields in a homogeneous solution, which requires the use of water-soluble solvents. suitable such as tetrahydrofuran, .dioxane or acetone, ethanol or dimethylformamide used alone, or as a mixture, which in the presence of water dissolves both perchloric acid and 3,4- per chlorate. dehydro-derivative. The reaction is preferably carried out at reflux of the solvent or of the mixture of aqueous water-soluble solvents, but the reduction also takes place at a lower temperature.
Perchloric acid is used in aqueous solution generally at a concentration of between 2 and 20%. It is also possible to operate in the presence of an aqueous solution of ferric cl-gilding used in the proportion <B> of </B> about 5% relative to the perchlorate of the dehydro-derivative. Comparative tests carried out on isoreserpine and reserpine show that it is a stereospecific reduction and that there is no epimerization during the reduction. Example 1 <I> Reduction of perchlorate from </I> <RTI
ID = "0002.0008"> 3,4-dehydroreserpine <I> by zinc and perchloric acid in the presence </I> <I> of </I> tetrahydrofuran <I> and aqueous acetone </I> 5 g of dehydroreserpine perchlorate, M.p.2300 C, [] D = -124o 5 (c = 0.5%, aqueous tetrahydrofuran) are dissolved in a mixture of 50 cm3 of tetrahydrofuran, 50 cc of acetone and 45 cc of water. 5 cc of perchloric acid are added to 550 Be and 5 g of powdered zinc, stirred and refluxed under a stream of nitrogen in about ten minutes.
After fifteen minutes of stirring at reflux, the mixture is cooled, filtered to separate the zinc and the solvents removed under vacuum at 200 ° C. The resin pine perchlorate crystallizes by starting by scraping during the distillation. It is filtered off, washed with water and without drying it, it is redissolved in 69 cc of acetone at 40% boiling water. With stirring, 2 cm3 of concentrated ammonia are added to the still hot solution. A cloudiness forms and crystallization appears.
The crystallization is allowed to progress for two to three minutes and then cooled for about fifteen minutes in a bath of water and ice. It is filtered off and washed four times with 10 cc of 40% acetone each. Dried at 900 ° C. and 3.4 g of pure reserpine, mp 297-298o C, [a] D = -124 3 (c = 1%, chloroform) are obtained, ie a yield of 76%.
By evaporating the mother liquors to dryness, a mixture of isoreserpine and reserpine is recovered, which, after purification, can be dehydrogenated to dehydroreserpine which is reduced again according to the above technique.
Example 2 <I> Reduction of </I> 3,4-dehydroreserpine <I> perchlorate by zinc and perchloric acid in acetone </I> <I> aqueous </I> 1 g of perchlorate 3,4-dehydroreserpine is dissolved in a mixture of 8 cc of acetone, 4 cc of water and 0.5 cm3 of perchloric acid at 550 Bé. 1 g of powdered zinc is added and brought to reflux with mechanical stirring and a stream of nitrogen in about ten minutes. Stirring and reflux are maintained for about ten minutes, the hot zinc is filtered off and washed twice with 1 cc of boiling acetone each time.
The wash acetones are added to the filtrate from which the reserpine perchlorate crystallizes on cooling. Ice, then slowly added, with stirring at + 5o C, 56 cc of water. Stirred fifteen minutes at + -50 C and filtered. Wash with water. The still wet reserpine perchlorate is dissolved in 13 cc of 40% acetone in boiling water. 0.4 cc of concentrated ammonia is added with stirring, while hot.
Reserpine crystallizes. Cooled to + 5.1 C for one hour, filtered and washed on a filter twice with 1 cm3 of acetone at 40% water each time. The mixture is filtered off and dried at 900 ° C. The reserpine obtained (748 mg) is purified by a paste in 2 volumes of methyl acetate followed by a second paste in 2 volumes of methanol. After draining and drying under vacuum at 900 C, 645 mg of pure reserpine, F. 298,) C, is obtained, ie a yield of 75%.
By working with identical amounts of 3,4-dehydroreserpine per chlorate, perchloric acid and zinc powder to those mentioned in this example and replacing aqueous acetone with aqueous dimethylformamide, aqueous dioxane, aqueous ethanol or aqueous tetrahydrofuran, substantially similar results are obtained.
Example 3 <I> Reduction of </I> 3,4-dehydrodeserpidine <I> perchlorate by zinc and perchloric acid in the presence </I> <I> of </I> tetrahydrofuran <I> and of aqueous acetone </I> Working according to the conditions of Example 1 with the dissolved 3,4-dehydrodeserpidine perchlorate, F. 214 () C, [a] D = -50 3 (c = 1%, tetrahydrofuran at 55% water), pure deserpidine is obtained with a yield close to 75%.
Example 4 <I> Reduction of </I> 3,4-dehydrorescinna- mine <I> perchlorate by zinc and perchloric acid in the pre- </I> <I> sence of </I> tetrahydrofuran <I > and aqueous acetone </I> Working according to the conditions of Example 1 with 3,4-dehydrodescinnamine perchlorate, F. 1900 C 2, [(x] 20 = -1160 3 (c = 1% , tetrahydrofuran at 55% water), pure rescinna- mine is obtained in a yield of 79%.
Example 5 <I> Reduction of </I> 3,4-dehydro-11-methyl-deserpidine <I> perchlorate by zinc and perchloric acid, </I> <I> in the presence of </I> tetrahydrofuran <I> and acetone </I> <I> aqueous </I> To 480 mg of 3,4-dehydro-11-methyl-deserpidine perchlorate obtained by cyclization of 17a-methoxy-16 (3- methoxycarbonyl-11-methyl-18p- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbane,
using phosphorus oxychloride and crystallization of the reaction product in ethyl acetate, followed by transformation into perchlorate, 10 cm3 of acetone, 10 cm3 of tetrahydrofuran, 10 cc of perchloric acid are added to 1 / 2o (prepared by diluting 0.5 cc of 65% perchloric acid in 9.5 cc of distilled water) and refluxed after addition of 500 mg of powdered zinc for a quarter of an hour. After pouring over ice, it is made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride.
After evaporation to dryness of the extract dried over magnesium sulphate, the base is dissolved in methanol and dilute nitric acid is added. The nitrate crystallizes and finally gives, by treatment with ammonia, 300 mg of 11-methyl-deserpidine, mp 275 C, [] 2 = -132o C 10 (c = 0.25%, chloroform).
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