CA1122590A - Process for the preparation of steroids and their application to the synthesis of tritium-labeled steroids - Google Patents
Process for the preparation of steroids and their application to the synthesis of tritium-labeled steroidsInfo
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Abstract
L'invention a pour objet les stéroïdes de formule I: dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle et R1 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou tétrahydropyrannyle, leur préparation ainsi que leur application dans la synthèse de stéroïdes marques au tritium.The subject of the invention is the steroids of formula I: in which R is a hydrogen atom, an alkyl group, a tetrahydropyrannyl, trityl or trimethylsilyl radical and R1 is a hydrogen atom, an acyl or tetrahydropyrannyl radical, their preparation as well as their application in the synthesis of steroid brands tritium.
Description
~12Z~9~) La présente invention a pour objet les nouveaux stéroides de formule générale I :
~ORl I r ~ ,J ~ 1 C~3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétra-hydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle,et Rl représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle.
Lorsque R représente un groupement alcoyle, il peut être, par exemple, un méthyle, un éthyle, un propyle, un iso-propyle, un butyle, un sec-butyle ou un tert-butyle.
Lorsque Rl représente un radical acyle, il peut être dérivé de l'acide formique, acetique, propionique, butyrique ou valérique.
Parmi les produits de formule I, on citera notamment :
- le dimethyl-17~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 diol-3,20 ~, - le diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20~ , - le diméthyl-17~ , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20 ~, - le dimethyl-17~, 21 19-nor-pregnatetraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acétoxy-20 ~, Les produits de formule générale I sont utiles en tant que produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroi-des substitués marqués au tritium.
L'invention a egalement pour objet un procédé de . ..
~2ZS~O
préparation des produits répondant à la formule générale I
ci-dessus.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on :
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17a l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammo-niac selon la réaction de Birch , - isomérise le diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ~- one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20~, one-3;
- soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérifi-cation ou d'éthérification ;
- fait agir sur le diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 R10-20~, one-3 résultant, Rl ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 R10-20~ one-3, - déshalohydrate ce dernier de préférence au moyen d'un halogenure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R10-20~, de formule I obtenu, au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué
par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle, - obtient le produit de formule genérale I dans laquelle R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou trimethylsilyle, et Rl représente un reste acyle ~12~5~
ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20~ , par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I
dans laquelle R a les significations précitées, et Rl représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R et R1 représentent de l'hydrogène.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé de l'invention est caractérisé par les points suivants :
- la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire telle que le t-butylate de potassium et l'on opère dans le toluène, - l'agent réducteur utilisé pour réduire la fonction cétone en 20est un borohydrure alcalin, tel que celui de sodium, - la reaction de Birch s'effectue en présence d'étha-~ol, - l'acide fort utilisé lors de l'isomérisation de la double liaison 5 (lO) en 4 est l'acide chlorhydrique et l'on opère dans le méthanol, - l'agent d'estérification de la fonction hydroxyle en 20 ~ est un dérivé fonctionnel d'acide acétique, tel que l'anhydride acétique, dans la pyridine, et l'agent d'éthérifi-cation de la fonction hydroxyle en 20 ~, est le dihydropyranne;
- l'agent d'halogénation est le brome dans l'acide acétique et l'on opère dans l'éther, - l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la déshalogénation est le chlorure de lithium, - l'agent au moyen duquel on bloque la fonction 259~
hydroxyle en 3 est le diméthyl sulfate en présence de la soude, le dihydropyranne, le chlorure de trityle ou le chlorure de triméthylsilyle;
- la base au moyen de laquelle on libère la fonction hydroxyle en position 20 (est la potasse alcoolique ou la soude;
- l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en position 20`)est l~acide acétique aqueux;
- l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en 3 est l'acide acétique aqueux ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique.
L'invention a encore pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits suivants:
- la diméthyl-17 ~ , 21 19-nor-pregnatrien-13,5, (10) méthoxy-3 one-20, - le diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~, et - le diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3.
Comme déjà indiqué, les produits de formule générale I sont les produits de depart pour la synthèse de dérivés stéroides marques au tritium.
Leur application en tant que tels est également un objet de la présente invention, et est caractérisée en ce que l'on réduit un produit de formule générale I dans laquelle R
et Rl ont les significations citées ci-dessus, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur, et soumet le }3 ~12Z~;~O
(6,7- H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) R0-3 R10-20 ~ obtenu, - soit quand R représente le radical méthyle et R
représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical tétrahydropyrannyle, ou de l'hydrogène, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, selon la réaction de Birch, pour obtenir, quand Rl représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , ou quand Rl est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ~ , - soit quand R représente un radical précité autre que le méthyle ou de l'hydrogène, et Rl a les significations autres que l'hydrogène, à l'action d'un acide, tel que l'acide acétique, ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 -(10) ol-3 R10-20 ~ , produit que l'on traite par un agent de méthylation, tel que le diméthyl sulfate, soumet le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ; R10-20 ~ obtenu à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R
représente de l'hydrogène ou un radical acyle, également le :
(6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , ou quand Rl est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ~ .
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale:
.
zzs~o O
T
dans laquelle R et Rl sont définis comme ci-dessus et parmi lesquels notamment le (6,7- H) diméthyl-17~ , 21 l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20~ .
De fa~on plus générale, l'invention a enfin pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale A:
(A) ~ ~ CH3 X ~ Z
z dans laquelle X représente un atome d'oxygène formant une double liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y repr~sente un atome d'oxygène formant une liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattache ou un radical ORl en position ~, dans lequel Rl représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, Z représente un atome d~hydrogène ou un atome de tritium, et les traits pointillés indiquent la présence de une, deux ou trois doubles liaisons possibles simultanément en - ~12ZS~O
positions 1, 2, 3 ou 6~lequel procédé inclut toutes les étapes procédurales précédemment mentionnées.
Les produits tritiés de formule I' précédemment défi-nis conduisent notamment au (6,7- H) diméthyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol~20~ , décrit dans le brevet français n 2.374.335, au nom de la Société ROUSSEL UCLAF.
Ce produit est intermédiaire important lors de la synthese du (6,7-3H) diméthyl-17 ~, 21 19=nor-pregnadien-4,9 dione-3,20.
Selon la synthese décrite dans ce brevet français ~ 12Z ~ 9 ~) The subject of the present invention is the new steroids of general formula I:
~ ORl I r ~, J ~ 1 C ~ 3 in which R represents a hydrogen atom, a group alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, or a tetra- radical hydropyrannyl, trityl or trimethylsilyl, and R1 represents hydrogen, an acyl radical having from 1 to 5 carbon atoms or the tetrahydropyrannyl radical.
When R represents an alkyl group, it can be, for example, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl.
When R1 represents an acyl radical, it can be derived from formic, acetic, propionic, butyric acid or valeric.
Among the products of formula I, there may be mentioned in particular:
- dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 diol-3.20 ~, - dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 ol-20 ~, - dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 acetoxy-20 ~, - dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatetraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acetoxy-20 ~, The products of general formula I are useful in as starting materials for the synthesis of steroid derivatives substituted substituted with tritium.
The invention also relates to a method of . ..
~ 2ZS ~ O
preparation of products corresponding to general formula I
above.
This process is characterized in that:
- subject to methylation at position 21, by means of a methyl halide, methyl-17a l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy one-20, - makes act, on dimethyl-17a, 21 l9-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) 3-methoxy one-20 resulting in a reducing agent to obtain dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy ol-20 - subjects the latter to the action of lithium in ammonia niac according to Birch's reaction, - isomerizes dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ~ - one-3 obtained, by means of a strong acid, in dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 ~, one-3;
- subjects the latter to the action of an esterifying agent cation or etherification;
- acts on dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 R10-20 ~, resulting one-3, Rl having the above-mentioned meanings, a halogenating agent, obtains 2,6-dihalo dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 R10-20 ~ one-3, - dehalohydrate the latter preferably by means an alkali metal halide in dimethyl formamide, - blocks the hydroxyl function in 3 of dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R10-20 ~, of formula I obtained by means of a compound chosen from the group consisting by alkylating agents, dihydropyran, chloride trityl and trimethylsilyl chloride, - obtains the product of general formula I in which R represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or one of the tetrahydropyrannyl radicals, trityl or trimethylsilyl, and Rl represents an acyl residue ~ 12 ~ 5 ~
having 1 to 5 carbon atoms or the tetrahydropy- radical rannyle, product of formula I which is released, where appropriate, the hydroxyl function in position 20 ~, by the action of a base or an acid, to obtain the product of general formula I
in which R has the abovementioned meanings, and Rl represents hydrogen, the function of which, if necessary, is released hydroxyl in 3 by the action of an acid to obtain the product of general formula I in which R and R1 represent hydrogen.
In the preferential conditions of implementation, the process of the invention is characterized by the points following:
- methylation in position 21 is carried out at methyl iodide medium in the presence of a tertiary base such as potassium t-butoxide and we operate in the toluene, - the reducing agent used to reduce the function ketone in 20 is an alkaline borohydride, such as sodium, - the Birch reaction is carried out in the presence of etha-~ ol, - the strong acid used during the isomerization of the double bond 5 (10) at 4 is hydrochloric acid and operates in methanol, - the hydroxyl function esterification agent in 20 ~ is a functional derivative of acetic acid, such as acetic anhydride, in pyridine, and the etherifying agent cation of the hydroxyl function at 20 ~, is dihydropyran;
- the halogenating agent is bromine in acid acetic and we operate in ether, - the alkali metal halide by means of which performs the dehalogenation is lithium chloride, - the agent by means of which the function is blocked 259 ~
hydroxyl in 3 is dimethyl sulfate in the presence of sodium hydroxide, dihydropyran, trityl chloride or chloride trimethylsilyl;
- the base by means of which the function is released hydroxyl in position 20 (is the alcoholic potash or the welded;
- the acid by means of which the function is released hydroxyl at position 20`) is aqueous acetic acid;
- the acid by means of which the function is released hydroxyl in 3 is aqueous acetic acid or a hydracid, such as hydrochloric acid.
The subject of the invention is also, by way of new industrial products, the following products:
- dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatrien-13,5, (10) methoxy-3 one-20, - dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 ol-20 ~, and - dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3.
As already indicated, the products of general formula I are the starting materials for the synthesis of derivatives steroid marks with tritium.
Their application as such is also a object of the present invention, and is characterized in that reducing a product of general formula I in which R
and Rl have the meanings cited above, per action hydrogen tritiated in the presence of a catalyst, and subjects the } 3 ~ 12Z ~; ~ O
(6,7- H) dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) R0-3 R10-20 ~ obtained, - either when R represents the methyl radical and R
represents an acyl radical having from 1 to 5 carbon atoms, the tetrahydropyrannyl radical, or hydrogen, directly the action of lithium in ammonia in the presence of ethanol, according to Birch's reaction, to obtain, when Rl represents hydrogen or an acyl radical, (6,7-3H) dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) methoxy-3 ol-20 ~, or when R1 is the tetrahydropyrannyl radical, (6,7-3H) dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) 3-methoxy tetrahydropyrannyloxy-20 ~, - either when R represents another radical mentioned above than methyl or hydrogen, and Rl has the meanings other than hydrogen, acting on an acid, such as acid acetic, or a hydracid, such as hydrochloric acid, obtains (6,7-3H) dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 -(10) ol-3 R10-20 ~, product which is treated with an agent methylation, such as dimethyl sulfate, subjects (6,7-3H) dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 ; R10-20 ~ obtained by the action of lithium in ammonia according to the Birch reaction in the presence of ethanol, to obtain, when R
represents hydrogen or an acyl radical, also:
(6,7-3H) dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) methoxy-3 ol-20 ~, or when Rl is the tetrahydropyrannyl radical, the (6,7-3H) dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) methoxy-3 tetrahydropyrannyloxy-20 ~.
The subject of the invention is also, as new industrial products, products of general formula:
.
zzs ~ o O
T
in which R and R1 are defined as above and among which in particular (6,7- H) dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 ol-20 ~.
More generally, the invention finally has for subject a process for the preparation of the products of formula general A:
(AT) ~ ~ CH3 X ~ Z
z in which X represents an oxygen atom forming a ketone double bond with the carbon atom to which it is attached or an OR radical in which R represents an atom of hydrogen, an alkyl group having from 1 to 4 atoms of carbon, or a tetrahydropyrannyl, trityl or trimethylsilyl, Y represents an oxygen atom forming a bond ketone with the carbon atom to which it is attached or a radical ORl in position ~, in which Rl represents hydrogen, an acyl radical having from 1 to 5 carbon atoms or the tetrahydropyrannyl radical, Z represents a hydrogen atom or a atom tritium, and the dotted lines indicate the presence of a, two or three double bonds possible simultaneously in - ~ 12ZS ~ O
positions 1, 2, 3 or 6 ~ which process includes all the steps previously mentioned procedural.
The tritiated products of formula I 'previously defined nis lead in particular to (6,7- H) dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) methoxy-3 ol ~ 20 ~, described in the patent French No. 2,374,335, on behalf of the ROUSSEL UCLAF Company.
This product is an important intermediate during the synthesis (6,7-3H) dimethyl-17 ~, 21 19 = nor-pregnadien-4,9 dione-3,20.
According to the summary described in this French patent
2.374.335, on fait agir sur le (6,7~ H) dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~, un acide faible aqueux tel que l'acide acétique, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17~ , 21 l9-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3, soumet ce dernier a l'action de perbromure de pyridinium, fait agir sur le (6,7-3H) diméthyl-17 Y, 21 19-nor-pregnadien-4,9 ol-20 one-3 résultant, une solution sulfochromique aqueuse, pour former le (6,7-3H) diméthyl-17~ , 21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3-20 cherché.
Le (6,7-3H) diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20 permet le dosage aisé du récepteur spécifique de la progestérone dans le cytosol utérin ou dans le cytoplasme de cellules tumorales (cancer du sein), et dans les tumeurs induites par le DMBA (la 9,10-diméthyl-1,2-benzanthracene) chez le rat.
Ce produit présente l'avantage, par rapport a la progestérone, de ne pas se fixer sur la transcortine et d'avoir ~ 6 a ~
l~Z;~S~O
une affinité pour ledit récepteur de la progestérone 6 à 8 fois supérieure à l'affinité de cette dernière.
L'utilisation du (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20 pour la caracterisation du récepteur progestogène a été décrite dans de nombreuses publications, comme par exemple : J.P. RAYNAUD and D. PHILIBERT, STEROIDS, July 1973, pp 89-97.
Le produit de départ du procédé de préparation des produits de formule générale I a été décrit dans le brevet franc~ais 1.480.247.
Les exemples suivants illustrent, à titre non limita-tif, la mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : le diméthyl-17a,21 19-nor-preqnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20 ~, .
Stade A : Le diméthyl-17a 21 19-nor-preqnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20.
On introduit dans 1840 ml de toluène, 126 g de ter-butylate de potassium, soumet à l'agitation pendant 15 minutes à température ambiante sous atmosphère inerte, puis on introduit en 15 minutes, 306 g de 17a-méthyl 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) one-20 dans 900 ml de toluène, rince par 300 ml de toluène, laisse le mélange réactionnel une heure sous agitation à
température ambiante, puis refroidit vers 0C. On introduit 600 ml d'iodure de méthyle, et laisse le mélange réactionnel 20 heures sous agitation à une température voisine de 0C. On ajoute ensuite 6000 ml d'eau, sépare la phase aqueuse, et l'extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, puis séchés sur le sulfate de sodium et évaporés à sec sous pression réduite. On obtient 312 g de dimethyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20. Ce produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec élution au mélange cyclohexane-benzène-- l~Z%~
acétate d'éthyle (5,3,5-1,5), F ~ 97C.
Le produit a été utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade B : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ .
On introduit sous agitation à température ambiante, dans dans 300 ml d'éthanol et 90 ml d'eau, 60 g du produit obtenu au stade precédent et 17.5 g de borohydrure de sodium. On porte le mélange réactionnel au reflux sous agitation pendant 5 heures environ, puis le refroidit vers 50C, et le verse sous agitation dans 900 ml d'eau. Le produit cristallisé est essoré, lavé à l'eau et séché.
On obtient 59.6 g de diméthyl-17~,21 l9-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , que l'on purifie, par chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3), F ~70C. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade C : Le diméthyl-17~ 21 19-nor-preqnen-5 (10) ol-20 one-3.
On introduit en 40 minutes à -40C, dans 1400 ml d'ammoniac, la solution de 85 g de produit obtenu au stade B, dans 850 ml de tétrahydrofuran, ajoute sous agitation à -40C, sous atmosphère inerte, 42 ml d'éthanol, puis en 40 minutes environ, 8.940 g de lithium, et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes à environ -40C.
Cette opération d'addition d'éthanol et du lithium est répétée encore deux fois. On ajoute ensuite 127.5 ml d'éthanol, distille l'ammoniac sous atmosphère inerte jusqu'à
ce que la température intérieure atteigne 15C. On ajoute alors 850 ml d'eau, laisse sous agitation environ 1 heure, puis 20 heures environ au repos, sous atmosphère inerte, à
20C. On essore, rince le précipité à l'éther, recueille les llZ25~0 phases organiques, les distille sous vide, reprend le résidu par 85 ml de tétrahydrofuran, ajoute à la solution obtenue 255 ml d'acide acétique, et la laisse sous agitation pendant 1 heure à 20C sous atmosphère inerte.
On verse la solution dans un mélange eau-glace-ammoniaque, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le reprend par 850 ml d'éther, sèche sur sulfate de sodium, puis évapore à sec sous vide.
Le résidu est empâté sous agitation par 170 ml d'éther de pétrole (Eb. 64-75C) , puis essoré et séché. On obtient 70.7 g de diméthyl-17~,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ~; one-3, F~ 129C.
Ce produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade D : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnen-4 ol-20 ~ one-3.
On introduit 7.85 g de produit préparé au stade C
dans 78.5 ml de méthanol, ajoute à la solution résultante, 7.9 ml d'acide chlorhydrique 1 N et porte le mélange réactionnel environ 1 heure au reflux.
On refroidit, essore le précipité, le lave au méthanol et à l'éther de pétrole (Eb. 40-70C), sèche sous vide et obtient 6.68 g de diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 c, one-3.
Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthyle-acétate d'éthyle (9-1), F = 221C.
Stade ~ : Le dimethvl-17~,21 19-nor-preqnen-4 acctoxy-20 ~ one-3.
On introduit 6.68 g du produit préparé au stade D
dans 33.5 ml de pyridine et 16.5 ml d'anhydride acétique, agite le mélange réactionnel pendant 24 heures environ à 70C, puis le verse dans le mélange de 200 ml d'acide chlorhydrlque 1 N
et de glace, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de ~1~25~0 méthylène, lave les extraits à l'acide chlorhydrique 1 N à
l'eau et par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif +
alumine, filtre et concentre à sec sous vide.
On reprend le résidu à l'éther isopropylique, essore et sèche sous vide, et obtient 6.3 g de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnen-4 acétoxy-20 ~ one-3, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5) et recristallisa-tion dans un mélange de chlorure de méthylène-éther isopropyli-que, F = 222C.
Analyse : (C24H3803) Calculé : % C : 77.37 % H : 9.74 Trouvé : 76.9 9.7 Stade F : Le dibrcmo-2,6 diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnen-4 acétoxy-20 ~ one-3 On met en suspension 4~88 g de produit préparé au stade E dans 50 ml d'éther, puis introduit lentement vers 15C
27 ml de brome en solution à 15.6 % dans l'acide acétique.
On agite le mélange réactionnel à environ 15C pendant 15 minutes.
On ajoute ensuite 100 ml de chlorure de méthylène, verse dans l'eau, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et obtient une solution du dibromo-2,6 diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnen-4 acétoxy-20 ~ one-3 que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse sans isolement du produit cherché.
Stade G : Le diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnat~traen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acétoxy-20~"
On introduit 4.88 g de chlorure de lithium dans 50 ml de diméthyl formamide, chauffe au moyen d'un bain d'huile à
120C, puis ajoute en 35 minutes environ, tout en distillant, la solution du produit dibromé obtenu au stade F. Une fois ~l~2~a le chlorure de méthylène élimine, on maintient le mélange réactionnel environ 15 minutes à 100C, puis laisse refroidir à température ambiante, ajoute du chlorure de méthylène, verse dans l'eau, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, et concentre sous vide. Le résidu est repris par le méthanol et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique (95-5).
On obtient ainsi 2.65 g de diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregna-tétraen-1,3,5 (10),6 ol-3 acétoxy-20 ~, F = 246C.
Stade H : Le diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20~
On introduit 1.92 g de produit préparé au stade F
dans 29 ml de chlorure de méthylène et 19 ml d'eau, puis ajoute à 20C, 13 ml de soude 1 N 1.45 ml de sulfate de méthyle et 190 mg d'iodure de tétrabutyl ammonium.
On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à
20C, puis le verse dans 100 ml de soude 0.1N, extrait par le chlorure de méthylène à plusieurs reprises, sépare les phases organiques, les lave à l'acide chlorhydrique et à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, concentre, ajoute de l'ether isopropyli- ~ ;
que, concentre, puis refroidit, essore, lave à l'éther isopropy-lique, sèche sous vide et obtient 1.87 g de diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20 ~ , F = 162C. Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15).
Stade I : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnatétraen-1 3,5 (10) 6 méthoxy-3 ol-20 ~.
On porte au reflux sous agitation pendant 6 heures, 1.87 g de produit préparé au stade H, et 7.5 ml de potasse ~lZZ~O
éthanolique 3N, puis verse dans 30 ml d'eau, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de mé-thylène, lave les extraits réunis à l'acide chlorhydrique puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite avec de l'alumine, concentre à sec sous vide, reprend le résidu par l'éther isopropylique, refroidit, essore le produit cristallisé, le lave à l'éther isopropylique et le sèche sous vide. On obtient 1.13 g de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20 ~ brut, que l'on peut purifier par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10).
Le produit purifié à un point de fusion de 141C.
Exemple 2 :
Stade A : Le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-preanatrien-1,3,5 (10) m~thoxy-3 ol-20 .
On refroidit par l'azote liquide le mélange réaction-nel constitué par 65 mg de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20 ~ , 20 mg de noir palladié et 2.5 ml d'acétate d'éthyle, puis introduit sous vide, 7.95 ml de tritium d'une activité de 20 Ci puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, agite pendant 3 heures, refroidit de nouveau par l'azote liquide et récupère l'excès de tritium, puis laisse revenir le mélange réactionnel à
température ambiante, filtre le catalyseur, le lave à l'acétate :
d'éthyle, évapore sous vide le filtrat et obtient 65 mg du produit brut sous forme d'une résine.
Le produit brut est purifié par chromatographie sur couches minces sur gel de silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone (1-1). On filtre ensuite l'éluat, évapore à sec, reprend le résidu par le mélange benzène-acétate d'éthyle (10-1) et après l'évaporation du solvant, on obtient 55 mg de produit, Rf = 0.38, dont l'activité spécifique est de 56.5 Ci/m mol.
1~2~ 0 . .
Stade B : (6.7-3H) diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20~
- On ajoute à 25 ml d'ammoniac (refroidi entre -35C et -40C) liquide, 55 mg de (6~7-3H) diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , en solution dans 5 ml de tétrahydrofuran et 0.5 ml d'éthanol, puis introduit par petites fractions 200 mg de lithium. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à environ-35C, puis ajoute lente-ment 10 ml d'éthanol. On élimine ensuite l'ammoniac en ramenant le mélange réactionnel à température ambiante, ajoute 50 ml d'eau et extrait à plusieurs reprises par le benzène, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore à sec sous vide et obtient 55 mg de (6~7-3H) diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ sous forme d'une résine que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse du (6,7-3H) diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 (10) dione-3,20.
Le produit obtenu peut être purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (10-1). Rf : 0.38.
Ce produit est identique à celui décrit dans le brevet français 2.374.335 déja mentionné précédemment. 2,374,335, we act on (6,7 ~ H) dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) methoxy-3 ol-20 ~, an aqueous weak acid such as acetic acid, obtains (6,7-3H) dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3, submit the latter to the action of pyridinium perbromide, acts on the (6,7-3H) dimethyl-17 Y, 21 19-nor-pregnadien-4,9 ol-20 one-3 resulting, an aqueous sulfochromic solution, to form le (6,7-3H) dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3-20 searched.
Le (6,7-3H) dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3.20 allows easy determination of the specific receptor for progesterone in the uterine cytosol or in the cytoplasm of tumor cells (breast cancer), and in tumors induced by DMBA (9,10-dimethyl-1,2-benzanthracene) in the rat.
This product has the advantage, compared to the progesterone, not to bind to transcortin and to have ~ 6 to ~
l ~ Z; ~ S ~ O
an affinity for said progesterone receptor 6 to 8 times greater than the latter's affinity.
The use of (6,7-3H) dimethyl-17a, 21 l9-nor-pregnadian-4.9 dione-3.20 for the characterization of the receptor progestogen has been described in many publications, like for example: JP RAYNAUD and D. PHILIBERT, STEROIDS, July 1973, pp 89-97.
The starting material for the process of preparing products of general formula I has been described in the patent French 1,480,247.
The following examples illustrate, without limitation.
tif, the implementation of the invention.
Example 1: dimethyl-17a, 21 19-nor-preqnatétraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 ol-20 ~,.
Stage A: Dimethyl-17a 21 19-nor-preqnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20.
Is introduced into 1840 ml of toluene, 126 g of ter-potassium butylate, stir for 15 minutes at room temperature under an inert atmosphere, then introduced in 15 minutes, 306 g of 17a-methyl 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) one-20 in 900 ml of toluene, rinsed with 300 ml of toluene, leave the reaction mixture for one hour with stirring at room temperature, then cools down to 0C. We introduce 600 ml of methyl iodide, and leaves the reaction mixture 20 hours with stirring at a temperature close to 0C. We then add 6000 ml of water, separate the aqueous phase, and repeatedly extract it with chloroform. The extracts combined are washed with water and then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. We obtain 312 g dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20. This product can be purified by chromatography on silica gel with elution with cyclohexane-benzene-- l ~ Z% ~
ethyl acetate (5.3.5-1.5), F ~ 97C.
The product was used as is for the stadium following synthesis.
Stage B: Dimethyl-17 ~, 21 19-nor-preqnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy ol-20 ~.
Is introduced with stirring at room temperature, into in 300 ml of ethanol and 90 ml of water, 60 g of the product obtained previous stage and 17.5 g of sodium borohydride. We wear the reaction mixture at reflux with stirring for 5 about hours, then cools it down to 50C, and pours it under stirring in 900 ml of water. The crystallized product is drained, washed with water and dried.
We obtain 59.6 g of dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) 3-methoxy ol-20 ~, which is purified by chromatography on silica gel, eluting with the mixture cyclohexane-ethyl acetate (7-3), F ~ 70C. The product is used as is for the next stage of the synthesis.
Stage C: Dimethyl-17 ~ 21 19-nor-preqnen-5 (10) ol-20 one-3.
Is introduced in 40 minutes at -40C, in 1400 ml of ammonia, the solution of 85 g of product obtained in stage B, in 850 ml of tetrahydrofuran, added with stirring at -40C, under an inert atmosphere, 42 ml of ethanol, then in 40 minutes about, 8,940 g of lithium, and leaves the reaction mixture with stirring for 15 minutes at around -40C.
This ethanol and lithium addition operation is repeated two more times. Then 127.5 ml are added ethanol, distills the ammonia under an inert atmosphere until what the indoor temperature reaches 15C. We add then 850 ml of water, leaves stirring for approximately 1 hour, then approximately 20 hours at rest, under an inert atmosphere, at 20C. We drain, rinse the precipitate with ether, collect the llZ25 ~ 0 organic phases, distills them under vacuum, takes up the residue per 85 ml of tetrahydrofuran, add to the solution obtained 255 ml of acetic acid, and leaves it under stirring for 1 hour at 20C under an inert atmosphere.
The solution is poured into a water-ice mixture-ammonia, wring out the precipitate formed, wash it with water, taken up in 850 ml of ether, dried over sodium sulfate, then evaporates to dryness under vacuum.
The residue is pasted with stirring with 170 ml of ether petroleum (Eb. 64-75C), then wrung and dried. We obtain 70.7 g of dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ~; one-3, F ~ 129C.
This product is used as is for the stadium following synthesis.
Stage D: Dimethyl-17 ~, 21 19-nor-preqnen-4 ol-20 ~ one-3.
7.85 g of product prepared in stage C are introduced in 78.5 ml of methanol, add to the resulting solution, 7.9 ml hydrochloric acid 1 N and carries the reaction mixture approximately 1 hour at reflux.
Cool, drain the precipitate, wash with methanol and with petroleum ether (Eb. 40-70C), dry under vacuum and obtains 6.68 g of dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 c, one-3.
The product can be purified by chromatography on silica gel, eluting with a methyl chloride mixture-ethyl acetate (9-1), F = 221C.
Stage ~: Dimethvl-17 ~, 21 19-nor-preqnen-4 acctoxy-20 ~ one-3.
6.68 g of the product prepared in stage D are introduced.
in 33.5 ml of pyridine and 16.5 ml of acetic anhydride, agitates the reaction mixture for approximately 24 hours at 70C, then pour it into the mixture of 200 ml of 1N hydrochloric acid and ice, repeatedly extracted with chloride ~ 1 ~ 25 ~ 0 methylene, wash the extracts with 1 N hydrochloric acid at water and a saturated aqueous solution of bicarbonate sodium, dried over sodium sulfate, treated with activated carbon +
alumina, filters and concentrates to dryness under vacuum.
The residue is taken up in isopropyl ether, drained and dried under vacuum, and obtained 6.3 g of dimethyl-17a, 21 l9-nor-pregnen-4 acetoxy-20 ~ one-3, which is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture methylene chloride-ethyl acetate (95-5) and recrystallized tion in a mixture of methylene chloride-isopropyl ether that, F = 222C.
Analysis: (C24H3803) Calculated:% C: 77.37% H: 9.74 Found: 76.9 9.7 Stage F: Dibrcmo-2,6 dimethyl-17 ~, 21 19-nor-preqnen-4 acetoxy-20 ~ one-3 4 ~ 88 g of product prepared in suspension are suspended.
stage E in 50 ml of ether, then slowly introduced around 15C
27 ml of bromine in 15.6% solution in acetic acid.
The reaction mixture is stirred at about 15C for 15 minutes.
Then added 100 ml of methylene chloride, poured into water, wash with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then with water, dry over sodium sulfate, filter and obtain a solution of 2,6-dibromo-dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnen-4 acetoxy-20 ~ one-3 which is used as is for the stadium according to the synthesis without isolation of the sought product.
Stage G: Dimethyl-17 ~, 21 19-nor-preqnat ~ traen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acetoxy-20 ~ "
4.88 g of lithium chloride are introduced into 50 ml of dimethyl formamide, heated by means of an oil bath 120C, then add in about 35 minutes, while distilling, the solution of the dibromo product obtained in stage F. Once ~ l ~ 2 ~ a the methylene chloride eliminates, the mixture is maintained reaction approximately 15 minutes at 100C, then allow to cool at room temperature, add methylene chloride, pour in water, washed with saturated aqueous bicarbonate solution sodium and water, methylene chloride extract, dry the organic phases combined on sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue is taken up in methanol and purified by chromatography on silica gel, eluting with a methylene chloride-isopropyl ether mixture (95-5).
2.65 g of dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregna- are thus obtained tetraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acetoxy-20 ~, F = 246C.
Stage H: Dimethyl-17 ~, 21 19-nor-preqnatétraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 acetoxy-20 ~
1.92 g of product prepared in stage F are introduced in 29 ml of methylene chloride and 19 ml of water, then add at 20C, 13 ml of 1N sodium hydroxide 1.45 ml of methyl sulphate and 190 mg of tetrabutyl ammonium iodide.
The reaction mixture is stirred for 3 hours at 20C, then pour it into 100 ml of 0.1N sodium hydroxide, extracted with methylene chloride repeatedly, separates the phases organic, washes with hydrochloric acid and water, dries over sodium sulfate, concentrate, add isopropyl ether;
that, concentrate, then cool, spin, wash with isopropyl ether lique, dry under vacuum and obtain 1.87 g of dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 acetoxy-20 ~, F = 162C. The product can be purified by chromatography on silica gel, eluting with the cyclohexane-acetate mixture ethyl (85-15).
Stage I: Dimethyl-17 ~, 21 19-nor-preqnatétraen-1 3.5 (10) 6 3-methoxy ol-20 ~.
The mixture is brought to reflux with stirring for 6 hours, 1.87 g of product prepared in stage H, and 7.5 ml of potash ~ lZZ ~ O
ethanolic 3N, then pour into 30 ml of water, extract several taken up with methylene chloride, washing the combined extracts with hydrochloric acid then with water, dried over sulphate sodium, treated with alumina, concentrated to dryness under vacuum, takes up the residue with isopropyl ether, cools, wrings the crystallized product, washed with isopropyl ether and vacuum drying. 1.13 g of dimethyl-17a, 21-19-nor- are obtained.
pregnatetraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 ol-20 ~ gross, which one can purify by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (90-10).
The product purified to a melting point of 141C.
Example 2:
Stage A: Le (6,7-3H) dimethyl-17a, 21 19-nor-preanatrien-1,3,5 (10) m ~ thoxy-3 ol-20.
The reaction mixture is cooled with liquid nitrogen.
nel consisting of 65 mg of dimethyl-17a, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 ol-20 ~, 20 mg of palladium black and 2.5 ml ethyl acetate, then introduced under vacuum, 7.95 ml of tritium of an activity of 20 Ci then the mixture is left to return reaction at room temperature, stir for 3 hours, cools again with liquid nitrogen and recovers excess of tritium, then allow the reaction mixture to return to room temperature, filter the catalyst, wash it with acetate:
of ethyl, evaporates the filtrate under vacuum and obtains 65 mg of the raw product in the form of a resin.
The crude product is purified by chromatography on thin layers on silica gel, eluting with the mixture methylene chloride-acetone (1-1). We then filter the eluate, evaporates to dryness, takes up the residue with the benzene-acetate mixture ethyl (10-1) and after evaporation of the solvent, we obtain 55 mg of product, Rf = 0.38, the specific activity of which is from 56.5 Ci / m mol.
1 ~ 2 ~ 0 . .
Stage B: (6.7-3H) dimethyl-17 ~, 21 19-nor-preqnadien-2,5 (10) 3-methoxy ol-20 ~
- 25 ml of ammonia are added (cooled between -35C and -40C) liquid, 55 mg of (6 ~ 7-3H) dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 ol-20 ~, in solution in 5 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of ethanol, then introduced in small fractions 200 mg of lithium. We stir the mixture reaction for 1 hour at about-35C, then slowly add 10 ml of ethanol. Then remove the ammonia by bringing the reaction mixture at room temperature, add 50 ml of water and repeatedly extracted with benzene, dries the organic phase on sodium sulfate, evaporated to dryness under empty and obtains 55 mg of (6 ~ 7-3H) dimethyl-17a, 21 l9-nor-pregnadian-2,5 (10) methoxy-3 ol-20 ~ in the form of a resin that we use as is for the next stage of the synthesis of (6,7-3H) dimethyl-17 ~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 (10) dione-3.20.
The product obtained can be purified by chromatography on silica, eluting with a benzene-ethyl acetate mixture (10-1). Rf: 0.38.
This product is identical to that described in French patent 2,374,335 already mentioned previously.
Claims (23)
sont définies comme il suit: The embodiments of the invention about which an exclusive right of property or privilege is claimed are defined as follows:
(A) dans laquelle X représente un atome d'oxygène formant une dou-ble liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y représente un atome d'oxygène formant une liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR1 en position ?, dans lequel R1 représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à
5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de tritium, et les traits pointillés indiquent la présence de une, deux ou trois doubles liaisons possibles simultanément en positions 1, 2, 3 ou 6, caractérisé en ce que:
a) l'on soumet à la méthylation en position 21, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 pour obtenir la diméthyl-17 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 correspondant au produit de formule A
pourvu de doubles liaisons en 1 et 3 et dans lequel X est un groupement méthoxy, Y une liaison cétone, Z des atomes d'hy-drogène, b) l'on fait agir le cas échéant sur cette diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20.epsilon. correspondant au pro-duit de formula A pourvu de doubles liaisons en 1 et 3 et dans lequel X est un groupement méthoxy, Y est un radical hydroxyle en.epsilon. et Z des atomes d'hydrogène;
c) l'on soumet le cas échéant le produit obtenu en b) à l'action du lithim dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20.epsilon. one-3 correspondant au produit de formule A sans double liaison en 1, 3 ou 6 et dans lequel X est un groupement métho-xy, Y est un radical hydroxyle en.epsilon. et Z des atomes d'hydro-gène;
d) l'on isomérise le cas échéant le produit obtenu en c) au moyen d'un acide fort pour obtenir la diméthyl-17.alpha.
21 19-nor-pregnen-4 ol-20 one-3 que l'on soumet à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification pour obtenir la diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20.epsilon. one-3 dans la-quelle R1 a la signification précitée et sur laquelle on fait agir un agent d'halogénation pour obtenir la dihalogéno-2,6 diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20.epsilon. one-3 que l'on déshalohydrate au moyen d'un métal alcalin dans le diméthyl formamide pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 l9-nor-pregnaté-traen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20.epsilon. correspondant au produit de formule A pourvu de doubles liaisons en 1, 3 et 6 et dans lequel X est un groupement hydroxyle, Y est un radical OR1 en position ? dans lequel R1 est défini comme précédemment, et Z des atomes d'hydrogène, e) l'on bloque le cas échéant la fonction hydroxyle en 3 du produit obtenu en d) au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de diméthylsilyle, pour obtenir le produit de formule A pourvu de doubles liaisons en 1, 3 et 6 et dans lequel X représente un ra-dical OR dans lequel R est un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y représente un radical OR en position ? dans lequel R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et Z représente des atomes d'hydrogène, f) l'on libère le cas échéant la fonction hydroxyle en position 20 du produit obtenu en e) par action d'une base ou d'un acide pour obtenir le produit de formule A pourvu de double liaison en 1, 3 et 6 et dans lequel X représente un radical OR dans lequel R est un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydro-pyrannyle, trityle ou méthylsilyle, Y représente un radical hydroxyle et Z représente des atomes d'hydrogènes, g) l'on libère le cas échéant la fonction hydroxyle en 3 du produit obtenu en f) par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale A pourvu de doubles liaisons en 1,3 et 6 et dans lequel X et Y représentent des groupements hydroxyle et Z représente des atomes d'hydrogène, h) l'on réduit le cas échéant le produit obtenu en e), f) ou g) par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur pour obtenir le (6,7-3H) diméthyl-17 .gamma. 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) RO-3 R1O-20 ?.
correspondant aux produits de formule A pourvu de double liaison en 1 et 3 et dans lequel X est un radical OR, R étant défini comme précédemment, Y est un radical OR1, R1 étant défini comme précédemment et Z représente des atomes de tritium, et i) l'on soumet le cas échéant le produit obtenu en h):
- soit , quand R représente un radical méthyle et R1 représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de car-bone, le radical tétrahydropyrannyle ou de l'hydrogène, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ou, quand R1 est le radical tétrahydropyrannule, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ? ;
- soit, quand R représente un radical précité
autre que le méthyle ou de l'hydrogène, et R1 a les significa-tions autres que l'hydrogène, à l'action d'un acide organique ou d'un hydracide, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) ol-3 R1O-20 ? , produit que l'on traite par un agent de méthylation, soumet le (6,7-3H) diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 R1O-20 ?
obtenu à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, également le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ? ou, quand R1 est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ?
lesdits produits ainsi obtenus correspondant tous aux produits de formule A pourvu d'une double liaison en 2 et dans lesquels X est un radical OR, R étant défini comme précédemment, Y est un radical OR1, R1 étant défini comme précédemment et Z représente des atomes de tritium. 1. Process for the preparation of the products of formula general A:
(AT) in which X represents an oxygen atom forming a dou-ble ketone bond with the carbon atom to which it is attached or an OR radical in which R represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, or a tetrahydropyrannyl radical, trityl or trimethylsilyl, Y represents an oxygen atom forming a bond ketone with the carbon atom to which it is attached or a radical OR1 in position?, in which R1 represents hydrogen, an acyl radical having from 1 to 5 carbon atoms or the tetrahydropyrannyl radical, Z represents a hydrogen atom or an atom tritium, and the dotted lines indicate the presence of one, two or three double bonds possible simultaneously in positions 1, 2, 3 or 6, characterized in that:
a) subject to methylation at position 21, the methyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20 to obtain dimethyl-17 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy one-20 corresponding to the product of formula A
provided with double bonds in 1 and 3 and in which X is a methoxy group, Y a ketone bond, Z hy-drogenic, b) acting on this dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20, a reducing agent to obtain dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 ol-20.epsilon. corresponding to the pro-duit of formula A provided with double bonds in 1 and 3 and in which X is a methoxy group, Y is a hydroxyl radical en.epsilon. and Z hydrogen atoms;
c) if necessary, the product obtained is subjected to b) the action of lithim in ammonia according to the reaction of Birch, to obtain dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20.epsilon. one-3 corresponding to the product of formula A without double bond in 1, 3 or 6 and in which X is a metho-xy, Y is an en.epsilon hydroxyl radical. and Z hydro atoms uncomfortable;
d) the product obtained is isomerized where appropriate in c) by means of a strong acid to obtain dimethyl-17.alpha.
21 19-nor-pregnen-4 ol-20 one-3 that we submit to action an esterification or etherification agent to obtain dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20.epsilon. one-3 in the-which R1 has the above meaning and on which we do act as a halogenating agent to obtain 2,6-dihalogeno dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20.epsilon. one-3 that one dehalohydrate using an alkali metal in dimethyl formamide to obtain dimethyl-17.alpha., 21 l9-nor-pregnate-traen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20.epsilon. corresponding to the product of formula A provided with double bonds in 1, 3 and 6 and in which X is a hydroxyl group, Y is an OR1 radical in position ? in which R1 is defined as above, and Z hydrogen atoms, e) the hydroxyl function is blocked where appropriate in 3 of the product obtained in d) by means of a chosen compound in the group consisting of alkylating agents the dihydropyran, trityl chloride and dimethylsilyl, to obtain the product of formula A provided with double bonds in 1, 3 and 6 and in which X represents a dical OR in which R is an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or one of the tetrahydropyrannyl radicals, trityl or trimethylsilyl, Y represents an OR radical in position? in which R1 represents an acyl residue having 1 to 5 carbon atoms and Z represents hydrogen atoms, f) the hydroxyl function is freed where appropriate in position 20 of the product obtained in e) by the action of a base or an acid to obtain the product of formula A provided double bond in 1, 3 and 6 and in which X represents an OR radical in which R is an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or one of the tetrahydro- radicals pyrannyl, trityl or methylsilyl, Y represents a radical hydroxyl and Z represents hydrogen atoms, g) the hydroxyl function is freed where appropriate in 3 of the product obtained in f) by the action of an acid to obtain the product of general formula A with double bonds in 1,3 and 6 and in which X and Y represent groups hydroxyl and Z represents hydrogen atoms, h) the product obtained is reduced where appropriate in e), f) or g) by the action of tritiated hydrogen in the presence of a catalyst to obtain (6,7-3H) dimethyl-17 .gamma. 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) RO-3 R1O-20?.
corresponding to the formula products Has double bonds in 1 and 3 and in which X is a radical OR, R being defined as above, Y is a radical OR1, R1 being defined as above and Z represents tritium atoms, and i) where applicable, the product obtained is subjected to h):
- or, when R represents a methyl radical and R1 represents an acyl radical having from 1 to 5 carbon atoms bone, the tetrahydropyrannyl radical or hydrogen, directly to the action of lithium in the ammonia in the presence ethanol, to obtain, when R1 represents hydrogen or an acyl radical, (6,7-3H) dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadian-2,5 (10) methoxy-3 ol-20 or, when R1 is the tetrahydropyrannule radical, (6,7-3H) dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadian-2,5 (10) 3-methoxy-tetrahydropyrannyloxy-20? ;
- either, when R represents an aforementioned radical other than methyl or hydrogen, and R1 has the significant other than hydrogen, to the action of an organic acid or a hydracid, obtains (6,7-3H) dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) ol-3 R1O-20? , product that we treated with a methylating agent, submits the (6,7-3H) dimethyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 R1O-20?
obtained by the action of lithium in ammonia in the presence ethanol, to obtain, when R1 represents hydrogen or an acyl radical, also (6,7-3H) dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) methoxy-3 ol-20? or, when R1 is the tetrahydropyrannyl radical, (6,7-3H) dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) 3-methoxy-tetrahydropyrannyloxy-20?
said products thus obtained corresponding all to products of formula A provided with a double bond in 2 and in which X is an OR radical, R being defined as above, Y is a radical OR1, R1 being defined as above and Z represents tritium atoms.
en ce que - dans l'étape a), la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire en opérant dans le toluène;
- dans l'étape d), l'agent d'halogénation est le brome dans l'acide acétique, la réaction s'effectuant dans l'éther,et l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la déshalogénation est le chlorure de lithium. 2. Method according to claim 1, characterized in that - in step a), methylation in position 21 is carried out using methyl iodide in the presence of a tertiary base by operating in toluene;
- in step d), the halogenating agent is the bromine in acetic acid, the reaction taking place in ether, and the alkali metal halide by means of which performs the dehalogenation is lithium chloride.
donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on:
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3 5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol 20 ?, - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Brich, - isomérise le diméthyl-17? , 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ? one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnent-4 ol-20 ? one-3, - soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérifi-cation ou d'éthérification, - fait agir sur le diméhyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen 4 R1O-20 ? one-3 résultant, R1 ayant les significations préci-tées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20 ? one-3, - déhalohydrate ce dernier au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméhyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 ? obtenu au moyen d'un composé choisi dans le groupe consitué
par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle, - obtient le produit de formule générale I
dans laquelle R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20 ?, par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I
dans laquelle R a les significations précités, et R1 représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R et R1 représentent de l'hydrogène, et - réduit le produit de formule générale I
précédemment obtenu par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur. 4. Method according to claim 1 for preparation products of general formula I ' (I ') in which R and R1 are defined as in formula A
given in claim 1, characterized in that:
- subject to methylation at position 21, by means of a methyl halide, methyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3 5 (10) methoxy-3 one-20, - makes act, on dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20 resulting, an agent reducer to obtain dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy-ol 20?, - subjects the latter to the action of lithium in ammonia according to the Brich reaction, - isomerizes dimethyl-17? , 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20? one-3 obtained, by means of a strong acid, in dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnent-4 ol-20? one-3, - subjects the latter to the action of an esterifying agent cation or etherification, - acts on diméhyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen 4 R1O-20? resulting one-3, R1 having the meanings preci-halides, obtains 2,6-dihalogeno dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20? one-3, - dehalohydrate the latter by means of a halide of alkali metal in dimethyl formamide, - blocks the hydroxyl function at 3 of dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20? got by means of a compound chosen from the group consisting by alkylating agents, dihydropyran, chloride trityl and trimethylsilyl chloride, - obtains the product of general formula I
in which R represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or one of the tetrahydropyrannyl radicals, trityl or trimethylsilyl, and R1 represents an acyl residue having 1 to 5 carbon atoms or the tetrahydropy- radical rannyle, product of formula I which is released, where appropriate, the hydroxyl function in position 20?, by the action of a base or an acid, to obtain the product of general formula I
in which R has the abovementioned meanings, and R1 represents hydrogen, which is released, where appropriate, the hydroxyl function in 3 by the action of an acid to obtain the product of general formula I in which R and R1 represent hydrogen, and - reduces the product of general formula I
previously obtained by the action of tritiated hydrogen in the presence of a catalyst.
en ce que la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 ? obtenu par déshalohydration est bloqué au moyen d'un agent de méthylation et en ce que le produit de formule I ainsi obtenu où R représente un radical méthyle est soumis à l'action d'une base ou d'un acide pour libérer la fonction hydroxyle en position 20 avant d'être réduit par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur, le produit final étant alors le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien 1,3,5(10) méthoxy-3 ol-20. 6. Method according to claim 4, characterized in that the hydroxyl function in 3 of dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20? obtained by dehalohydration is blocked by means of a methylating agent and in that the product of formula I thus obtained where R represents a methyl radical is subjected to the action of a base or of a acid to release the hydroxyl function at position 20 before being reduced by the action of tritiated hydrogen in the presence of a catalyst, the final product then being (6,7-3H) dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien 1,3,5 (10) methoxy-3 ol-20.
dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la formule A
donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on:
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ? .
- soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, - isomérise le diméthyl-l7.alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ? one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-. 21 17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 ? one-3, - soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification, - fait agir sur le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen 4 R1O-20 ? one-3 résultant, R1 ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20 ? one-3, - déshalohydrate ce dernier au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 obtenu de formule I, au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation, le dihydropy-ranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsi-lyle, - obtient le produit de formule générale I
dans laquelle R représente un groupemenet alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20 ? , par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R a les significations précitées, et R1 représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule generale I dans laquelle R et R1 repré-sentent de l'hydrogène. 8. Method according to claim 1 for preparation products of general formula I;
in which R and R1 are defined as in formula A
given in claim 1, characterized in that:
- subject to methylation at position 21, by means of a methyl halide, methyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy one-20, - act on dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20 resulting, an agent reducer to obtain dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy ol-20? .
- subjects the latter to the action of lithium in ammonia according to the Birch reaction, - isomerizes dimethyl-l7.alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20? one-3 obtained, by means of a strong acid, in dimethyl-. 21 17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 ol-20? one-3, - subject the latter to the action of an agent esterification or etherification, - acts on dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen 4 R1O-20? resulting one-3, R1 having the meanings aforementioned, a halogenating agent, obtains 2,6-dihalogeno dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20? one-3, - dehalohydrate the latter using a halide of alkali metal in dimethyl formamide, - blocks the hydroxyl function in 3 of dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 obtained from formula I, using a compound chosen from group consisting of alkylating agents, dihydropy-ranne, trityl chloride and trimethyl chloride lyle, - obtains the product of general formula I
in which R represents an alkyl group having 1 with 4 carbon atoms or one of the tetrahydropyrannyl radicals, trityl or trimethylsilyl, and R1 represents an acyl residue having 1 to 5 carbon atoms or the tetrahydropy- radical rannyle, product of formula I which is released, where appropriate, the hydroxyl function in position 20? , by action of a base or an acid, to obtain the product of formula general I in which R has the abovementioned meanings, and R1 represents hydrogen, which is released, where appropriate, the hydroxyl function in 3 by the action of an acid to obtain the product of general formula I in which R and R1 represent smell of hydrogen.
en ce que:
- la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en presence d'une base tertiaire et l'on opère dans le toluène;
- l'agent d'halogénure est le brome dans l'acide acétique, et l'on opère dans l'éther;
- l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la deshalogénation est le chlorure de lithium. 9. Method according to claim 8, characterized in that:
- methylation in position 21 is carried out at methyl iodide medium in the presence of a tertiary base and one operates in toluene;
- the halide agent is bromine in acid acetic, and one operates in ether;
- the alkali metal halide by means of which performs the dehalogenation is lithium chloride.
en ce que l'on bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5(10),6 ol-3 R1O-20 avec un agent de méthylation pour obtenir le diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor pregnatétraen-1,3,5(10),6 méthoxy-3 R1O-20 dont on libère la fonction hydroxy en 20 par action d'une base ou d'un acide pour obtenir le diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20 ? . 16. Method according to claim 8, characterized in that one blocks the hydroxyl function in 3 of dimethyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 with a methylating agent to obtain dimethyl-17 .alpha., 21 19-nor pregnatetraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 R1O-20 from which the hydroxy function in 20 by action of a base or an acid to obtain dimethyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 methoxy-3 ol-20? .
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-l7.alpha. l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregna-trien-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20 resultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 ol-20? , et - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch. 18. The method of claim 1 of preparation dimethyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20? one-3, characterized in that one:
- subject to methylation at position 21, by means of a methyl halide, methyl-l7.alpha. l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy one-20, - makes act, on dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20 resulting, a reducing agent to obtain dimethyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) 3-methoxy ol-20? , and - subjects the latter to the action of lithium in ammonia according to the Birch reaction.
- soumet la méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20 à la méthylation en position 21 au moyen d'un halogénure de méthyle. 20. The method of claim 1 of preparation dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20, characterized in that:
- submits methyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) methoxy-3 one-20 to methylation at position 21 by means of a methyl halide.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7709907 | 1977-04-01 | ||
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