CN106518944B - 甲基泼尼松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
甲基泼尼松的制备方法，是将由4‑雄烯二酮(简称4AD)制备的16(17)a‑环氧泼尼松在有机溶剂中与乙二醇在10‑50℃酸催化反应得缩酮物：20‑缩酮基‑16(17)a‑环氧泼尼松；再将缩酮物在有机溶剂中与三甲基氯硅烷碱催化反应得硅醚物：21‑甲硅醚基‑20‑缩酮基‑16(17)a‑环氧泼尼松；再将硅醚物在有机溶剂中与2M甲基卤化镁进行格氏反应，所得格氏物在强酸中水解制得甲基泼尼松，检测得HPLC含量99.0％以上，熔点228‑237℃，合成重量总收率80‑85％。以本发明生产甲基泼尼松，原料来源广泛，工艺经济环保，生产操作简便，合成路线短，合成收率高，生产成本比传统方法低30‑40％；利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物制备工艺，具体是指甲基泼尼松的制备方法。
背景技术
甲基泼尼松(分子式C22H30O5)，化学名为16b甲基-17a，21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮，是一种第二代甾体糖皮质激素药物，在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐等疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。甲基泼尼松的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经六步化学反应，两步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌脱氢物(简称霉脱)为原料，经11位氧化、20位缩酮保护、16,17位格氏化、脱保护等四步反应，制得关键中间体P4；P4经上碘、置换两步反应制得甲基泼尼松，其工艺路线见附图1。该方法合成路线长，合成总收率低，而且其中薯蓣皂素的提取及其后多步合成化学反应产生废水较多，且不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、霉脱的生产成本成倍增长，致使生产成本与市场价格大幅增长，对甲基泼尼松药物的全球市场产生了重大影响。
发明内容
本发明的目的是简化甲基泼尼松生产工艺，提供一种四步反应合成甲基泼尼松的制备方法，提高合成总收率，降低生产成本，解决甲基泼尼松传统生产工艺中原料贵、污水处理难、工艺操作复杂，生产成本高等技术问题。
本发明的技术方案是：甲基泼尼松的制备方法，采用由4-雄烯二酮(简称4AD)制备的16(17)a-环氧泼尼松为原料，经下列反应合成甲基泼尼松：
A、合成缩酮物，将16(17)a-环氧泼尼松(简称环氧物)在有机溶剂中与乙二醇酸催化反应得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松；
B、合成硅醚物，将上述缩酮物在有机溶剂中与三甲基氯硅烷碱催化反应，得硅醚物：21-甲硅醚基-20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松；
C、合成甲基泼尼松，将硅醚物在有机溶剂中与甲基卤化镁进行格氏反应，所得格氏物在强酸中水解制得甲基泼尼松。
进一步地，甲基泼尼松制备方法的具体操作步骤如下：
A、合成缩酮物：将16(17)a-环氧泼尼松(简称环氧物)溶解于有机溶剂中，于10-50℃下加入乙二醇与原甲酸三乙酯，强酸催化下反应16～18小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松，HPLC含量97.0-98.5％，重量收率110-115％；
B、合成硅醚物：将上述缩酮物溶入有机溶剂中，加入三甲基氯硅烷，搅拌，再加入碱催化剂，保温于10～50℃反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的酸调pH6.5-7.5，减压浓缩回收90％有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼干燥，得硅醚物粗品，HPLC含量96.0-98.5％，重量收率110-115％；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得硅醚物精品，HPLC含量99.0％以上，精制重量收率85-90％，本步重量总收率100-105％；
C、合成甲基泼尼松：将上述硅醚物溶入有机溶剂中，保温于45-65℃下，慢慢滴加甲基卤化镁的四氢呋喃溶液，约0.5-1.0小时内加完，加完后再在45-65℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25-30℃，慢慢滴加6N浓酸，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于45-65℃继续水解反应4-5小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入10％烧碱溶液中和至溶液的pH6.5-7.5，减压浓缩回收90-95％的有机溶剂后，冷却降温至10-25度，加入相当所投硅醚物二倍的自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得甲基泼尼松粗品，HPLC含量98.0-99.0％，重量收率80-85％；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得甲基泼尼松精品，HPLC含量99.0％以上，精制重量收率85-90％，本步重量总收率70-75％；三步合成甲基泼尼松的总收率80-85％。
前述缩酮物合成中所述有机溶剂包括：甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇、C4以下低碳醇等，最好是乙二醇，与反应试剂一样，便于后处理；反应温度是10-50℃，最好是20-25℃；反应酸催化剂包括无机强酸如硫酸、盐酸或有机强酸如对甲苯磺酸等，最好是对甲苯磺酸，反应物间的重量配比是：环氧物：乙二醇：原甲酸三乙酯：酸＝1g：0.3～0.5g：0.6-0.9g：0.01-0.05g；最好为1g：0.4g:0.8g:0.02g；反应物与溶剂间的配比是：环氧物：有机溶剂＝1g：1～5ml，最好是1g：1.5ml。
前述硅醚物合成中所述有机溶剂包括：甲苯、二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMSO、二氧六环、、C4以下低碳醇等，最好是二氯甲烷；碱催化剂包括：无机碱的碳酸氢钠、碳酸钠等，或有机碱的吡啶、三乙胺、乙二胺等，最好是乙二胺；反应温度是10-50℃，最好是20-30℃；反应物间的重量配比是，缩酮物：三甲基氯硅烷：碱催化剂＝1g：0.6～1.2ml：0.2～0.4g，最好是1g：0.8ml：0.3g；反应物与溶剂间的配比是，缩酮物：有机溶剂＝1g：3～6ml，最好是1g：4ml。
前述甲基泼尼松合成中所述有机溶剂包括：甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环等，最好是四氢呋喃，与反应试剂一样，便于后处理；格氏试剂可以是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁等，浓度是2M；格氏反应与水解反应温度是45-65℃，最好是55-60℃；水解反应的酸催化剂包括无机强酸如硫酸、盐酸或有机强酸如对甲苯磺酸等，最好是盐酸；反应物间的重量配比是：硅醚物：格氏试剂＝1g：4～6ml，最好为1g：5ml；反应物与溶剂间的配比是,硅醚物：有机溶剂＝1g：3～5ml，最好是1g：4ml；水解反应所需酸的配比是，硅醚物：酸＝1g：2-4ml，最好是1g：3ml。
本发明的积极效果是：以4AD制备的16(17)a-环氧泼尼松为原料，只经三步反应合成甲基泼尼松，相对于薯蓣皂素加工获得的霉脱物作原料的传统方法，本发明具有原料来源广泛，工艺经济环保，生产操作简便，合成路线短，产品收率高等诸多优点；以本法生产甲基泼尼松，生产成本比传统方法降低30-40％；生产中使用的溶剂可回收循环利用，易实施工业化生产。
附图说明
图1是传统方法合成甲基泼尼松工艺路线图；
图2是本发明合成甲基泼尼松工艺路线图。
具体实施方式
为了更方便地说明本发明的要点与精神，下面举例予以说明：
实施例一
A：缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入,100g 16(17)a-环氧泼尼松、150ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20-25℃搅拌反应16～18小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入2ml三乙胺中和至pH约7，然后，减压浓缩回收90％的溶剂，冷却，加入500ml自来水，搅拌析晶60-90分钟后，离心，洗涤，甩滤，滤液和洗液排放至废水处理池，滤饼直接以20％乙醇水溶液重结晶，干燥得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松112g，HPLC含量98.0％，重量收率112％。
B：硅醚物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g缩酮物，400ml二氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷，在常温搅拌下加入30g乙二胺，保温于20-30℃搅拌反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加20g的醋酸调pH6.5-7.5，减压浓缩回收90％有机溶剂，然后降温至10-15度，加入500ml纯净水，搅拌析晶2-3小时，离心洗涤，洗液和滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼70℃以下烘干，得硅醚物粗品115g，HPLC含量96.0-98.5％，重量收率115％；粗品用50％乙醇水溶液重结晶，得硅醚物精品102g，HPLC含量99.3％，本步重量总收率102％。
C、甲基泼尼松的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g硅醚物，400ml四氢呋喃，在常温下搅拌使其溶剂，另在一个反应瓶中制备2M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液备用。然后将上述硅醚物溶液升温至50-55℃，慢慢滴加500ml的甲基卤化镁的四氢呋喃溶液，约0.5-1.0小时内加完，加完后再在50-55度下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25-30度，慢慢滴加300ml 6N浓盐酸，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于50-55度继续水解反应4-5小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入150ml 20％烧碱溶液中和至溶液的PH6.5-7.5，减压浓缩回收90-95％的有机溶剂后，冷却降温至10-25℃，加入200ml自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，洗涤，洗液和滤液排入废水处理池，滤饼80度干燥，得甲基泼尼松粗品82g，HPLC含量98.0-99.0％，重量收率82％；粗品用50％的乙醇水溶液重结晶，得甲基泼尼松精品72.5g，熔点232-235℃，HPLC含量99.5％，本步重量收率72.5％。
实施例二
A：缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入,100g 16(17)a-环氧泼尼松、400ml二氯甲烷、40ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20-25℃搅拌反应16～18小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入2ml三乙胺中和至pH约7，然后，减压浓缩回收90％的溶剂，冷却，加入500ml自来水，搅拌析晶60-90分钟后，离心，洗涤，甩滤，滤液和洗液排放至废水处理池，滤饼直接以20％乙醇水溶液重结晶，干燥得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松110g，HPLC含量98.5％，重量收率110％。
B：硅醚物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g缩酮物，400ml三氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷，在常温搅拌下加入30g乙二胺，保温于20-30℃搅拌反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加20g的醋酸调pH6.5-7.5，减压浓缩回收90％有机溶剂，然后降温至10-15℃，加入500ml纯净水，搅拌析晶2-3小时，离心洗涤，洗液和滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼70℃以下烘干，得硅醚物粗品112g，HPLC含量97.5％，重量收率112％；粗品用50％乙醇水溶液重结晶，得硅醚物精品100.5g，HPLC含量99.4％，本步重量总收率100.5％。
C、甲基泼尼松的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g硅醚物，400ml甲苯，在常温下搅拌使其溶剂，另在一个反应瓶中制备2M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液备用。然后将上述硅醚物溶液升温至50-55℃，慢慢滴加500ml的甲基卤化镁的四氢呋喃溶液，约0.5-1.0小时内加完，加完后再在50-55度下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25-30℃，慢慢滴加300ml 6N硫酸，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于50-55度继续水解反应4-5小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入150ml 40％烧碱溶液中和至溶液的PH6.5-7.5，减压浓缩回收90-95％的有机溶剂后，冷却降温至10-25℃，加入200ml自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，洗涤，洗液和滤液排入废水处理池，滤饼80℃干燥，得甲基泼尼松粗品80g，HPLC含量98.5％，重量收率82％；粗品用50％的乙醇水溶液重结晶，得甲基泼尼松精品71.5g，熔点228.5-235.5℃，HPLC含量99.4％，本步重量收率71.5％。
实施例三
A：缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入,100g 16(17)a-环氧泼尼松、400ml甲苯，40ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20-25℃搅拌反应16～18小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入2ml三乙胺中和至PH约7，然后，减压浓缩回收90％的溶剂，冷却，加入500ml自来水，搅拌析晶60-90分钟后，离心，洗涤，甩滤，滤液和洗液排放至废水处理池，滤饼直接以20％乙醇水溶液重结晶，干燥得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松110.6g，HPLC含量97.5％，重量收率110.6％。
B：硅醚物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g缩酮物，400ml二氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷，在常温搅拌下加入60g吡啶，保温于20-30℃搅拌反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加20g的醋酸调pH6.5-7.5，减压浓缩回收90％有机溶剂，然后降温至10-15℃，加入500ml纯净水，搅拌析晶2-3小时，离心洗涤，洗液和滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼70℃以下烘干，得硅醚物粗品105g，HPLC含量97.5％，重量收率105％；粗品用50％乙醇水溶液重结晶，得硅醚物精品99.2g，HPLC含量99.2％，本步重量总收率99.2％。
C、甲基泼尼松的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g硅醚物，400ml四氢呋喃，在常温下搅拌使其溶剂，另在一个反应瓶中制备2M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液备用。然后将上述硅醚物溶液升温至50-55度，慢慢滴加500ml的甲基卤化镁的四氢呋喃溶液，约0.5-1.0小时内加完，加完后再在50-55℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25-30度，慢慢滴加300ml 6N浓盐酸，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于50-55℃继续水解反应4-5小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入150ml 20％烧碱溶液中和至溶液的pH6.5-7.5，减压浓缩回收90-95％的有机溶剂后，冷却降温至10-25度，加入200ml自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，洗涤，洗液和滤液排入废水处理池，滤饼80度干燥，得甲基泼尼松粗品80.6g，HPLC含量98.0％，重量收率80.6％；粗品用50％的乙醇水溶液重结晶，得甲基泼尼松精品70.8g，熔点：229.5-232.5度，HPLC含量99.4％，本步重量收率70.8％。
Claims (4)
1.甲基泼尼松的制备方法，其特征在于，采用由4-雄烯二酮(简称4AD)制备的16(17)a-环氧泼尼松为原料，经下列反应合成甲基泼尼松：
A、合成缩酮物，将16(17)a-环氧泼尼松(简称环氧物)在有机溶剂中与乙二醇酸催化反应得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松；
B、合成硅醚物，将上述缩酮物在有机溶剂中与三甲基氯硅烷碱催化反应，得硅醚物：21-甲硅醚基-20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松；
C、合成甲基泼尼松，将硅醚物在有机溶剂中与甲基卤化镁进行格氏反应，所得格氏物在强酸中水解制得甲基泼尼松。
2.根据权利要求1所述的甲基泼尼松的制备方法，其特征是，具体操作步骤如下：
A、合成缩酮物：将16(17)a-环氧泼尼松溶解于有机溶剂中，于10-50℃下加入乙二醇、原甲酸三乙酯，强酸催化下反应16～18小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松，HPLC含量97.0-98.5％，重量收率110-115％；
B、合成硅醚物：将上述缩酮物溶入有机溶剂中，加入三甲基氯硅烷，搅拌，再加入碱催化剂，在10～50℃反应6-8小时，TLC确认反应终点；反应完后，加入酸调pH6.5～7.5，减压浓缩回收90％有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液减压回收有机溶剂后，排入废水处理池；滤饼干燥得硅醚物粗品，HPLC含量96.0-98.5％，重量收率110-115％；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得硅醚物精品，HPLC含量99.0％以上，精制重量收率85-90％，本步重量总收率100-105％；
C、合成甲基泼尼松：将上述硅醚物溶入有机溶剂中，保温于45-65℃下，慢慢滴加甲基卤化镁的四氢呋喃溶液，0.5-1.0小时内加完，加完后再在45-65℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25-30℃，慢慢滴加6N浓酸，0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于45-65℃继续水解反应4-5小时，TLC确认反应终点后，加入10％烧碱溶液中和至溶液的pH6.5-7.5，减压浓缩回收90-95％的有机溶剂后，冷却降温至10-25℃，加入所投硅醚物二倍的自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得甲基泼尼松粗品，HPLC含量98.0-99.0％，重量收率80-85％；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得甲基泼尼松精品，HPLC含量99.0％以上，精制重量收率85-90％，本步重量总收率70-75％；三步合成甲基泼尼松的总收率80～85％。
3.根据权利要求2所述甲基泼尼松的制备方法，其特征是，
缩酮物合成中所述有机溶剂包括：甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇；反应温度是10-50℃；酸催化剂包括硫酸、盐酸或对甲苯磺酸，反应物间的重量配比是，环氧物：乙二醇：原甲酸三乙酯：酸＝1g：0.3～0.5g：0.6-0.9g：0.01-0.05g；反应物与溶剂间的配比是，环氧物：有机溶剂＝1g：1～5ml；
硅醚物合成中所述有机溶剂包括：甲苯、二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMSO、二氧六环、C4以下低碳醇；碱催化剂包括：无机碱的碳酸氢钠、碳酸钠，或有机碱的吡啶、三乙胺、乙二胺；反应温度10-50℃；反应物间的重量配比是，缩酮物：三甲基氯硅烷：碱催化剂＝1g：0.6～1.2ml：0.2～0.4g，反应物与溶剂间的配比是，缩酮物：有机溶剂＝1g：3～6ml；
甲基泼尼松合成中所述有机溶剂包括：甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；甲基卤化镁包括甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁，浓度是2M；格氏反应与水解反应温度是45-65℃；水解反应的酸催化剂包括硫酸、盐酸或对甲苯磺酸，反应物间的用量配比是，硅醚物：甲基卤化镁＝1g：4～6ml；反应物与溶剂间的配比是，硅醚物：有机溶剂＝1g：3～5ml，水解反应所需酸的配比是，硅醚物：酸＝1g：2～4ml。
4.根据权利要求2所述甲基泼尼松的制备方法，其特征是，
缩酮物合成中所述有机溶剂是乙二醇，反应温度是20-25℃，酸催化剂是对甲苯磺酸；反应物间的重量配比是环氧物：乙二醇：原甲酸三乙酯：酸＝1g：0.4g:0.8g:0.02g；环氧物：有机溶剂＝1g：1.5ml；
硅醚物合成中所述有机溶剂是二氯甲烷；碱催化剂是乙二胺；反应温度是20-30℃；反应物间的重量配比是，缩酮物：三甲基氯硅烷：碱催化剂＝1g：0.8ml：0.3g；缩酮物：有机溶剂＝1g：4ml；
甲基泼尼松合成中所述有机溶剂是四氢呋喃；水解反应温度是55-60℃；酸催化剂是盐酸；反应物间的用量配比是，硅醚物：甲基卤化镁＝1g：5ml；硅醚物：有机溶剂＝1g：4ml；硅醚物：酸＝1g：3ml。
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