CN109293730A - 一种环索奈德的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种环索奈德的制备方法，属于制药技术领域，其以16α‑羟基泼尼松龙‑21‑醋酸酯（16α‑羟基泼尼松龙的前一步中间体）为起始原料，经过16,17位以及21位的改造、异构体的分离，得到环索奈德，在缩醛后进行一步提纯，去除大部分S型异构体，减少了酯化反应过程中昂贵药剂异丁酸酐的使用量，同时将产品收率从50%提高到79%。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种环索奈德的制备方法。其以16α-羟基泼尼松龙-21-醋酸酯为起始原料，经过16,17位以及21位的改造、异构体的分离，得到环索奈德。
背景技术
环索奈德，16α,17α-22R-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯，是新一代的吸入性非卤代酶糖皮质甾体，具有较高局部抗炎能力，能够有效缓解患者肺部和呼吸道的炎症。它是一种酯类前药，基本无口服的生物利用度，通过内源性酯酶而活化，对全身副作用和咽部副作用极低。传统制备工艺中，Gutterer将16α-羟基泼尼松龙先与环己基甲醛缩合得到缩醛（US5733901），然后引入21位异丁酸酯而得到环索奈德粗品，再通过重结晶来提高R/S配比（WO98009982）来得到纯度较高的环索奈德（R>99.5%）。由于16α-羟基泼尼松龙21位存在羟基，在缩醛化过程中会产生S型异构体之外的杂质且不易分离，同时该缩醛化过程产生的S型异构体较难分离，需要多次重结晶方能去除，提纯难度大，产品收率差。基于此，研究人员将缩醛物先硅醚化再重结晶提高R/S配比，后再水解硅醚的方法制得环索奈德（US5728826）。但是结果使总反应增加两步的同时也未能避免缩醛化过程中产生的杂质。在解决上述问题的同时，也有研究人员致力于寻找更加廉价的原材料，其通过合成路线一制备环索奈德（CN107778343A），该合成路线虽然能够降低原材料的价格，但反应步骤增加，总体上成本并没有降低。此外，即使每一步的收率都在90%以上，由于反应路线过长，也会导致总收率的降低。因此，上述方法均没有很好地解决环索奈德制备过程中收率和价格的问题。
合成路线一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环索奈德的制备方法的制备方法，其解决了现有制备工艺中，存在的原料价格高，工艺路线复杂，产品收率低的问题。
为了实现上述目的，本发明涉及的一种环索奈德的制备方法，具体包括以下步骤：
（一）缩醛反应：将化合物（Ⅰ）加入极性溶剂中，加入酸催化剂，在-30℃到40℃，与环己基甲醛缩合反应，得到缩醛物（1）；
（二）提纯1：将步骤（一）得到的缩醛物（1）加入极性混合溶剂中，重结晶得到化合物（2）；
（三）水解反应：将步骤（二）得到的化合物（2）加入有机溶剂中，在-15℃到40℃的条件下，加入碱，反应得到水解物（3）；
（四）酯化反应：将步骤（三）得到的水解物（3）加入极性有机溶剂中，加入碱，控制温度在-20℃到50℃，滴加异丁酸酐，得到环索奈德粗品（4）；
（五）提纯2：将步骤（四）得到的环索奈德粗品（4）加入极性混合溶剂中，重结晶得到化合物（Ⅱ）。
进一步地，（一）缩醛反应：将10g化合物（Ⅰ）加入25-45ml极性溶剂中，加入25-35ml一定浓度的酸催化剂，搅拌均匀，在-30℃到40℃，与9-12ml环己基甲醛缩合反应，TLC监测无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到缩醛物（1）；
所述步骤（一）缩醛反应的极性溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙酰胺等；选用这些溶剂中的一种或者几种；优选N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，更优选异丙醇。酸催化剂选自氢溴酸、氢氟酸、高氯酸、磷酸，优选高氯酸作为酸催化剂，更优选氢溴酸。反应温度优选-20℃到30℃。
进一步地，（二）提纯1：将步骤（一）得到的缩醛物（1）20g加入60-90ml极性混合溶剂中，将温度加热到40℃到75℃，优选50℃到70℃，然后缓慢冷却到-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得到化合物（2）；
所述步骤（二）提纯1的极性溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烃类，如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等；选用这些溶剂中的两种或多种混合溶剂；优选乙醇/氯仿混合溶剂进行重结晶。
进一步地，（三）水解反应：将步骤（二）得到的化合物（2）10g加入50-80ml有机溶剂中，在-15℃到40℃的条件下，于1小时内滴加18-22ml质量分数为1.8-2.3%的碱性物质的甲醇溶液中， TLC监测无原料后，加入醋酸调节pH=7,浓缩，甲醇中重结晶，得到水解物（3）；
所述步骤（三）水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚类，如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂。碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等，优选氢氧化钠，碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度优选-15℃到30℃。
进一步地，（四）酯化反应：将步骤（三）得到的水解物（3）10g加入极性有机溶剂25-50ml中，加入1.9-2.3g碱，控制温度在-20℃到50℃，滴加14-18ml异丁酸酐，TLC监测无原料后，将产物稀释于冰水中，过滤，干燥，得到环索奈德粗品（4）；
所述步骤（四）酯化反应的有机溶剂包括酮类，如丙酮；胺类，如甲胺、乙胺、异丙胺等；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙酰胺等；选用这些溶剂中的一种或者两种；优选N,N-二甲基甲酰胺，更优选异丙胺。碱选自：碳酸钾，醋酸钠，三乙胺，吡啶等，优选碳酸钾。碱的加入方式优选为一次性加入；反应温度优选-10℃到40℃。
进一步地，（五）提纯2：将步骤（四）得到的环索奈德粗品（4）20g加入65-90ml极性混合溶剂中，将温度加热到40℃到75℃，优选50℃到70℃，然后缓慢冷却到-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得到化合物（2）；
所述步骤（五）提纯2的极性溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烃类，如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等；选用这些溶剂中的两种或多种混合溶剂；优选异丙醇/二氯甲烷混合溶剂进行重结晶。重结晶温度选自40℃到75℃，优选50℃到70℃。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：（1）在前端工艺中去除了大部分S异构体，减少了酯化反应过程中昂贵药剂异丁酸酐的使用量，同时化合物（Ⅰ），16α-羟基泼尼松龙-21-醋酸酯（11β,16α,17α-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯），是16α-羟基泼尼松龙制备过程中的中间体也进一步降低了原料成本；（2）将21位羟基得到了保护，有效地避缩醛化过程中产生S型异构体之外的杂质，简化了提纯过程；（3）由于21位醋酸酯的影响，该缩醛化过程产生的S型异构体易分离提纯，能够减少纯化过程中的损失；（4）制备过程环索奈德的收率高达79.8%，远远高于以16α-羟基泼尼松龙为原料经缩醛、酯化、提纯制备工艺50%的收率。
附图说明：
图1为本发明涉及的环索奈德的制备方法工艺路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明：
实施例1：
本实施例涉及的环索奈德的制备方法，具体包括以下步骤：
（一）缩醛反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（R/S=90:10）
反应瓶中加入10g11β,16α,17α-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（化合物（Ⅰ）），30ml N,N-二甲基甲酰胺和30ml 47%氢溴酸，搅拌溶解，控温至0±2℃，滴加10ml环己基甲醛，保温0±2℃反应2小时，薄层分析至无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到12g缩醛物(1)。
（二）提纯1：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（R/S=99:1）
反应瓶中加入缩醛物(1)20g，二氯甲烷30ml，甲醇40ml，加热至55℃搅拌溶解，冷却至-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得化合物(2)16.8g。
（三）水解反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮（R/S=99:1）
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10g化合物(2)，通氮气，降温至0℃，于一小时内滴入20ml 2% NaOH/甲醇溶液，保温0-5℃反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至PH=7，减压浓缩，甲醇中重结晶，得到8g水解物(3)。
（四）酯化反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯（R/S=99:1）
反应瓶中加入10g水解物(3)，加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，加入2g碳酸钾，控温0-5℃，滴加15ml异丁酸酐，保温0-5℃反应4小时，薄层分析至无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到11g酯化物(4)。
（五）提纯2：16α,17α-22R-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯（S<0.3%）
反应瓶中加入酯化物(1)20g，二氯甲烷30ml，异丙醇40ml，加热至55℃搅拌溶解，冷却至-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得化合物(2)18g。
实施例2：
本实施例涉及的环索奈德的制备方法，具体包括以下步骤：
（一）缩醛反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（R/S=99:10）
反应瓶中加入10g11β,16α,17α-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，30ml异丙醇和30ml70%氢氟酸，搅拌溶解，控温至0±2℃，滴加10ml环己基甲醛，保温0±2℃反应2小时，薄层分析至无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到11.8g缩醛物(1)。
（二）提纯1：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（R/S=99:1）
反应瓶中加入缩醛物(1)20g，氯仿30ml，乙醇40ml，加热至55℃搅拌溶解，冷却至-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得15.8g化合物(2)。
（三）水解反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮（R/S=99:1）
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10g化合物(2)，通氮气，降温至0℃，于一小时内滴入20ml 2%KOH/甲醇溶液，保温0-5℃反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至PH=7，减压浓缩，甲醇中重结晶，得到7.5g水解物(3)。
（四）酯化反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯（R/S=99:1）
反应瓶中加入10g水解物(3)，加入30ml异丙胺，搅拌溶解，加入2g醋酸钠，控温0-5℃，滴加15ml异丁酸酐，保温0-5℃反应4小时，薄层分析至无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到10g酯化物(4)。
（五）提纯2：16α,17α-22R-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯（S<0.3%）
反应瓶中加入酯化物(1)20g，氯仿30ml，甲醇40ml，加热至55℃搅拌溶解，冷却至-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得化合物(2)16.8g。
实施例3：
本实施例涉及的环索奈德的制备方法，具体包括以下步骤：
（一）缩醛反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（R/S=99:10）
反应瓶中加入10g11β,16α,17α-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，25ml乙酰胺和25ml70%高氯酸，搅拌溶解，控温至10±2℃，滴加9ml环己基甲醛，保温0±2℃反应2小时，薄层分析至无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到11.9g缩醛物(1)。
（二）提纯1：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（R/S=99:1）
反应瓶中加入缩醛物(1)20g，异丙醇30ml，二氧六环30ml，加热至50℃搅拌溶解，冷却至-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得16.1g化合物(2)。
（三）水解反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮（R/S=99:1）
反应瓶中加入20ml四氢呋喃和30ml四氯化碳，加入10g化合物(2)，通氮气，降温至0℃，于一小时内滴入18ml 1.8%碳酸钠/甲醇溶液，保温0-5℃反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至PH=7，减压浓缩，甲醇中重结晶，得到7.7g水解物(3)。
（四）酯化反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯（R/S=99:1）
反应瓶中加入10g水解物(3)，加入25ml异丙胺，搅拌溶解，控温10-15℃，加入2g吡啶，滴加14ml异丁酸酐，保温10-15℃反应4小时，薄层分析至无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到10g酯化物(4)。
（五）提纯2：16α,17α-22R-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯（S<0.3%）
反应瓶中加入酯化物(1)20g，氯仿30ml，四氢呋喃35ml，加热至50℃搅拌溶解，冷却至-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得化合物(2)17.0g。
实施例4：
本实施例涉及的环索奈德的制备方法，具体包括以下步骤：
（一）缩醛反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（R/S=90:10）
反应瓶中加入10g11β,16α,17α-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（化合物（Ⅰ）），45ml N,N-二甲基甲酰胺和35ml 47%氢溴酸，搅拌溶解，控温至10±2℃，滴加12ml环己基甲醛，保温0±2℃反应2小时，薄层分析至无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到12.1g缩醛物(1)。
（二）提纯1：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（R/S=99:1）
反应瓶中加入缩醛物(1)20g，四氢呋喃50ml，甲醇40ml，加热至65℃搅拌溶解，冷却至-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得化合物(2)16.6g。
（三）水解反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮（R/S=99:1）
反应瓶中加入40ml乙醇和40ml二氯甲烷，加入10g化合物(2)，通氮气，降温至0℃，于一小时内滴入22ml 2.3% NaOH/甲醇溶液，保温0-5℃反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至PH=7，减压浓缩，甲醇中重结晶，得到8.1g水解物(3)。
（四）酯化反应：16α,17α-22R,S-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯（R/S=99:1）
反应瓶中加入10g水解物(3)，加入50ml甲胺，搅拌溶解，加入2.3g碳酸钾，控温10-5℃，滴加15ml异丁酸酐，保温10-5℃反应4小时，薄层分析至无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到10.9g酯化物(4)。
（五）提纯2：16α,17α-22R-环己基亚甲基-11β-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-异丁酸酯（S<0.3%）
反应瓶中加入酯化物(1)20g，二氯甲烷50ml，异丙醇40ml，加热至70℃搅拌溶解，冷却至-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得化合物(2)18.2g。
Claims (4)
1.一种环索奈德的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（一）缩醛反应：将化合物（Ⅰ）加入极性溶剂中，加入酸催化剂，在-30℃到40℃，与环己基甲醛缩合反应，得到缩醛物（1）；
（二）提纯1：将步骤（一）得到的缩醛物（1）加入极性混合溶剂中，重结晶得到化合物（2）；
（三）水解反应：将步骤（二）得到的化合物（2）加入有机溶剂中，在-15℃到40℃的条件下，加入碱，反应得到水解物（3）；
（四）酯化反应：将步骤（三）得到的水解物（3）加入极性有机溶剂中，加入碱，控制温度在-20℃到50℃，滴加异丁酸酐，得到环索奈德粗品（4）；
（五）提纯2：将步骤（四）得到的环索奈德粗品（4）加入极性混合溶剂中，重结晶得到化合物（Ⅱ）。
2.根据权利要求1所述的环索奈德的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（一）缩醛反应：将10g化合物（Ⅰ）加入25-45ml极性溶剂中，加入25-35ml一定浓度的酸催化剂，搅拌均匀，在-30℃到40℃，与9-12ml环己基甲醛缩合反应，TLC监测无原料后，稀释于冰水中，过滤，干燥得到缩醛物（1）；
（二）提纯1：将步骤（一）得到的缩醛物（1）20g加入60-90ml极性混合溶剂中，将温度加热到40℃到75℃，然后缓慢冷却到-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得到化合物（2）；
（三）水解反应：将步骤（二）得到的化合物（2）10g加入50-80ml有机溶剂中，在-15℃到40℃的条件下，于1小时内滴加18-22ml质量分数为1.8-2.3%碱性物质的甲醇溶液， TLC监测无原料后，加入醋酸调节pH=7,浓缩，甲醇中重结晶，得到水解物（3）；
（四）酯化反应：将步骤（三）得到的水解物（3）10g加入极性有机溶剂25-50ml中，加入1.9-2.3g碱，控制温度在-20℃到50℃，滴加14-18ml异丁酸酐，TLC监测无原料后，将产物稀释于冰水中，过滤，干燥，得到环索奈德粗品（4）；
（五）提纯2：将步骤（四）得到的环索奈德粗品（4）20g加入65-90ml极性混合溶剂中，将温度加热到40℃到75℃，然后缓慢冷却到-5℃，析出大量白色晶状固体，过滤得到化合物（Ⅱ）。
3.根据权利要求1或2所述的环索奈德的制备方法，其特征在于，所述步骤（一）缩醛反应的极性溶剂为醇类溶剂、酰胺类溶剂中的一种或多种，酸催化剂为氢溴酸、氢氟酸、高氯酸和磷酸中的一种或多种，反应温度为-20℃到30℃；所述步骤（二）提纯1的极性溶剂为低级脂肪醇，卤代烃类、酮类溶剂中的两种或多种；所述步骤（三）水解反应的有机溶剂为低级脂肪醇、卤代烃类、醚类溶剂中的一种或多种，碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，反应温度为-15℃到30℃；所述步骤（四）酯化反应的有机溶剂包括酮类、胺类、酰胺类溶剂中的一种或多种，碱为碳酸钾，醋酸钠，三乙胺、吡啶中的一种或多种，反应温度为-10℃到40℃；所述步骤（五）提纯2的极性溶剂为低级脂肪醇、卤代烃类、酮类溶剂中的两种或多种；重结晶温度为40℃到75℃。
4.根据权利要3所述的环索奈德的制备方法，其特征在于，所述步骤（一）缩醛反应的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙酰胺中的一种或者几种；所述步骤（二）提纯1的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙醚、二氧六环、四氢呋喃中的两种或多种；所述步骤（三）水解反应的有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等、乙醚、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种；所述步骤（四）酯化反应的有机溶剂为丙酮、甲胺、乙胺、异丙胺、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙酰胺中的一种或者两种；所述步骤（五）提纯2的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙醚、二氧六环、四氢呋喃中的两种或多种混合溶剂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113214348A (zh) * | 2021-05-10 | 2021-08-06 | 山东泰华生物科技股份有限公司 | 一种环索奈德的制备方法 |
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| WO2008015696A2 (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ciclesonide |
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-
2018
- 2018-10-23 CN CN201811237506.9A patent/CN109293730A/zh active Pending
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