HU181847B - Process for producing acid additional salts of 16-beta-mono-quaterner-ammonium derivatives of 2-beta,16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing acid additional salts of 16-beta-mono-quaterner-ammonium derivatives of 2-beta,16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU181847B HU181847B HU79AO484A HUAO000484A HU181847B HU 181847 B HU181847 B HU 181847B HU 79AO484 A HU79AO484 A HU 79AO484A HU AO000484 A HUAO000484 A HU AO000484A HU 181847 B HU181847 B HU 181847B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- beta
- androstane
- acid
- bis
- piperidino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a 20,160-bisz-piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-3a-észterek és
20,160-bisz-piperidino-3a, 170-dihidroxi-5a-androsztán-3α, 170-diészterek új származékainak előállítására. s
Az 1 138 605 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert, hogy a 20,160-bisz-piperidino-3α, 170- dihidroxi-5a-androsztán-3a,170-diészterek bisz-kvaternerammónium-vegyiiletei nagy aktivitású neuromuscularis (ideg-izom-) blokkolószerek. ,Q
A Journal of Med. Chemistry 16, 1116 (1973) irodalmi helyen ismertetettek szerint a 20,160-bisz-piperidino- 3a,170-dihidroxi-5a-androsztán-3a,170diészterek 16-mono-kvatemer-ammónium-vegyületei a megfelelő bisz-kvatemer-vegyűletekkel azonos ha- 15 tásúak.
20,160-bisz-piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-3a-észterek 16-mono-kvaterner-, illetve bisz-kvaterner-vegyűleteit ismerteti az 1 454 749 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. 2o
A fenti mono- és diészterek 16-mono-ammónium-származékai a megfelelő bisz-kvatemer-ammónium-vegyületekkel szemben egyre nagyobb jelentőségre tettek szert gyorsabb hatásuk és rövidebb hatástartamuk, valamint annak következtében, hogy nincs 25 kaidiovaszkuláris mellékhatásuk. A vegyületek gyorsabb hatása és rövidebb hatástartama műtétek során jelentős előnyökkel jár.
Ugyanakkor a 20,160-bisz-piperidino-3a,170-dihidroxi-5a-androsztán-3a, 170-diészterek és felelő 170-szubsztituálatlan-3a-monoészterek 16-mono-kvaterner-ammónium-vegyületei a bisz-kvatemer-ammónium-vegyületekkel ellentétben vízben oldva azonnal bomlanak, és így vizes injekciós készítményekben nem alkalmazhatók.
Tekintettel arra, hogy a sebészeti beavatkozások esetén főként neuromuscularis blokkoló szereket alkalmaznak, amelyeket injekciós készítmény formájában adagolnak, a 20,160-bisz-piperidino-3a,170- dihidroxi-5a-androsztán-3a,l 70-diészterek és a megfelelő 170-szubsztituálatlan-3a-monoészterek 16- m o no-kvaterner-ammónium-vegyűleteit tartalmazó stabil vizes injekciós készítmények alkalmazása igen előnyös lenne.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 20,160-bisz-piperidino-3a,170- dihidroxi-5a-androsztán-3a,170-di-(rövidszénláncú-alifás) észterek, illetve a
20,160-bisz- piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-3a-rövidszénláncú-észterek 16-mono-kvatemer-ammónium-származékainak savaddiciós sói vizes oldatokban olyan mértékben stabilak, hogy stabil vizes injekciós készítményekké alakíthatók.
A találmány szerinti új származékok az (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sói. A képletben
R jelentése hidrogénatom vagy —OR2-cso181847 port, a meg- 30 Rí és R2 jelentése 1—6 szénatomos alifás karbon-1181847 savakból leszármaztatható acil-csoport,
Alk jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport, és
A® jelentése gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen anion.
Az Rj és R2 szubsztituenseknél megadott acil-csoport valamely 1-6 szénatomos alifás-karbonsavból leszármaztatható acil-csoport lehet. Ilyen alifás karbonsavak például az ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, hexánsav, pivalinsav vagy izo-vajsav. Az Rí és R2 szubsztituensek előnyösen acetil-csoportot képviselnek.
Az (I) általános képletben az Alk-csoport például metil-, etil-, propil-, butil-, allil-, etinil- vagy propargil-csoport lehet. Az Alk-csoport előnyösen metil-csoportot képvisel.
Az (I) általános képletben a 16-kvaterner-ammóniumkation semlegesítésére alkalmazott A® anion valamely gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen anion lehet. Az A® anion előnyösen metil-szulfát-, p-toluol-szulfonát-anion, különösen előnyösen halogén-anion, mint klór-, bróm- vagy jód-anion lehet.
A találmány szerinti savaddíciós sók gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakból származtathatók le. Szervetlen savként például sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, salétromsavat, kénsavat vagy foszforsavat; szerves savként rövid szénláncú mono-, di- vagy tri-karbonsavakat, mint ecetsavat, propionsavat, vajsavat, n-hexánsavat, malonsavat, borostyánkősavat, glutársavat, maleinsavat, fumársavat, bórkősavat, almasavat, piroszőlősavat, tejsavat vagy citromsavat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti savaddíciós sókat az (I) általános képletü 16-mono-kvaterner-ammóniumszármazékokat megfelelő oldószerben a kívánt savval reagáltatva állíthatjuk elő.
A találmány szerinti, az (I) általános képletü 16-mono-kvaterner-ammónium-származékok savaddíciós sóit tartalmazó, viszonylag stabil, injektálható, vizes gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy a találmány szerinti savaddíciós sót steril körülmények között vízben oldjuk, majd ampullázzuk. A találmány szerinti viszonylag stabil, injektálható gyógyászati készítményeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a gyógyászatilag alkalmazható savat az (I) általános képletü 16-mono-kvaterner-ammónium-származék vizes oldatával steril körülmények között egyesítjük, amikor is a savaddíciós só in situ képződik, majd ampullázunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény kívánt esetben tovább stabilizálható oly módon, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítményhez gyógyászatilag alkalmazható, 3—4, 5-ös pH-értéket biztosító puffer-rendszert adunk. Puffer-rendszerként például ecetsav - nátriumacetát-pufferrendszert vagy citromsav-nátriumfoszfát pufferrendszert alkalmazhatunk. Amennyiben az alkalmazott, vagy in situ előállított savaddíciós só acetát vagy citrát, a puffer-rendszerben az ecetsav, illetve citromsav mennyisége a savaddíciós sónak a vizes oldatban való koncentrációjától függően csökkenthető vagy elhagyható.
A találmány szerinti sók oldatai közvetlenül adagolhatok, tárolhatók, vagy liofilizálhatók.
A találmány szerinti savaddíciós sók azonos mólmennyiségben, illetve dózisban adagolhatok mint az ismert 2/3,16^-dipiperidino-3a,17^-dihidroxi-5a-androsztán-3a, 17/3-diészterek 2,16-bisz-kvaterner-a mmónium-származékai.
I. példa
2|3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a,17/3-diol-diacetát-16/3-N-metobromid-hidroklorid előállítása
0,5 g 2/3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a,17/3-diol-diacetát-16/3-N-metobromid 10 ml vízmentes metiléndikloriddal készített hűtött oldatához keverés közben 10 ml, hidrogén-kloriddal telített, vízmentes étert csepegtetünk, és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A terméket acetonból kristályosítva 0,39 g 2/3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a17/3-diol-diacetát-16/3- N-metobromid-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 208-212 ’C.
A 2/3, 16/3-dipiperidino-5a-androszt án-3a, 17/3-diol-3a- propionát-170-acetát-16(3-N-metobromid4iidrokloridot azonos módon állítjuk elő és acetonból kristályosítjuk. O.p.: 213-222 °C.
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2/3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a-ol-acetát-16(3-N-metobromid-hidroklorid, O.p.: 206—210 °C,
2f,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a-ol-acetát-15/3-N-allilbromid-hÍdroklorid, O.p.: 151—156 °C
2(j,16(3-dipiperidino-5a-androsztán-3a-ol-acetát-1 ό/3-N-propargiIbromid-hidroklorid,
O.p.: 156-159 °C.
II. példa
Hidrobromid-só előállítása
0,5 g 2/3,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,17/3- d ol-diacetát-16/3-N-metobroniid 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített hűtött oldatához keverés közben 1,5 ml hidrogén-bromidnak 0,66 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük, és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot (0,58 g) acetonban oldjuk, majd 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, majd szűrjük és szárítjuk. 0,35 g 2/3,16/3-dipiperi dino-5a-androsztán-3a, 17/3-diol-diacetát 16/3-N- metobromid-hidrobromidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 226—238 °C (bomlás).
A 2/3, 16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a,l 7/3-diol-3o-butirát-17/3-acetát- 16/3-N-metobromid-hidrobromidot azonos módon állítjuk elő és acetonból kristályosítjuk. O.p.: 216-220 °C.
-2181847
ΠΙ. példa
Maleát-só előállítása
0,5 g 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170- 5 -diol-diacetát-160-N-metobromid 10 ml vízmentes metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 0,085 g (1,0 mól) maleinsav 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk és a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel feliszapol- 10 juk, szüljük és szárítjuk. 0,55 g halványsárga színű, szilárd 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 170-diol-diacetát- 160-N-metobromid-maleátot kapunk. O.p.: 139-154 °C.
A 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol- 15 -3a-butirát-170-acetát-160-N-metobromid-maleátot azonos módon állítjuk elő és acetonból kristályosítjuk. Op.: 208-217 c.
IV. példa 20
Citrát-só előállítása
0,5 g 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol-diacetát-160-N-metobromid 10 ml vízmentes meti- 25 léndikloriddal készített oldatához keverés közben 0,16 g (1,0 mól) citromsav 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel feliszapoljuk, szüljük és szárítjuk. 0,59 g fehér színű, szilárd 30
20,160-dipi peri dino-5a-androsztán-3a,170-diol-diacetát-160-N-metobromid-citrátot kapunk. Op.:
130-158 °C.
A 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol-3a-propionát-170-acetát-160-N-metobromid-citrátot 35 azonos módon állítjuk elő. Op.: 138—173 °C.
V. példa
Foszfát-só előállítása 40
0,5 g 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170diol-diacetát-160-N-metobromid 10 ml vízmentes metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 0,075 g (1,0 mól) orto-foszforsav 10 ml 45 vízmentes éterrel készített oldatát adjuk és a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel feliszapoljuk, szüljük és szárítjuk. Ily módon 0,58 g fehér színű, szilárd 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol-diacetát-160- N-metobromid- 50 -foszfátot kapunk. Op.: 206-223 °C.
A 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170- diol-3a-pivalát-170-acetát-160-metobromid-foszfátot, amely egy fehér színű szilárd anyag, azonos módon állítjuk elő. Op.: 198-207 °C. 55
VI. példa
20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol- 60
-3a-pivalát-170-acetát-160-N-metobromid-tartarát előállítása
0,5 g 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol-3a- pivalát-170-acetát-160-N-metobromid 10 ml 65 vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 0,108 g (1,0 mól) borkősav 8 ml acetonnal készített oldatát adjuk, majd a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel feliszapoljuk, szüljük és szárítjuk. Dy módon 0,59 g fehér színű, szilárd 20,160-dipiperidino- 5a-androsztán-3a-170-diol-3a-pivalát-170- acetát-160-N-melobromid-tartarátot kapunk. Op : 163—212 °C.
VII. példa
Vízben való stabilitás vizsgálata
Az „A” vegyület: 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol- diacetát-160-N-metobromid és a
,.B” vegyület: 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3ft,170-diol-diacetát-160- N-metobromid-hidroklorid lOrig/ml-es vizes oldatát készítjük el és az oldatokat szobahőmérsékleten tartjuk.
Az oldatokból különböző időközökben mintákat veszünk (20 pg), vékonyréteg-kromatográfiás lapra cseppentjük és futtatjuk.
Az alkalmazott vékonyréteg-kromatográfiás oldószer rendszerek az alábbiak voltak:
(i) n-butanol: víz (6:1) Macherey-Nagel előkezelt ALOX2 5 lapon és (ii) metanol: IM nátrium-acetát (1:1) Merek szilikagél 60 lapon.
A vizsgálat eredményeit az alábbi táblázatban ismertetjük:
| Nap | „A” jelenléte az oldatban | „B” jelenléte az oldatban |
| 0 | 100 | 100 |
| 1 | 10 | 98-99 |
| 2 | 5-10 | 98-99 |
| 4 | 5-10 | 95-97 |
| 8 | 3-8 | 94-96 |
| 28 | nem mutatható ki | 92-94 |
| 43 | nem mutatható ki | 80-90 |
Előállítottuk továbbá a
20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 170-diol-diasetát-160-N-metobromid-hidroklorid, -hidrobromid, -maleát, -cifrát és -foszfát, valamint a
20.160- dipiperidino-5a-androsztán-3a, 170-diol-3a-prcpionát-170-acetát-160-N-metobromid-hidrokloiid és -citrát, valamint a 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol-3a-butirát-170-acetát-160-metobromid-hidrobromid és -maleát, valamint a
20.160- dipiperidino-5a-androsztán-3a,l 70-diol-3a-pivalát-170-acetát-160-N-metobromid-foszfát és -tartarát rng/ml-es vizes oldatát és 8 napon át vékony réteg-kromatográfiás úton vizsgáltuk (rendszer: metanol -5,
-3181847 : nátrium-acetát IM (1 :1) Merek szilikagél 60 lapon).
A két hidroklorid-só közel 5%-os, a többi só 5%-nál kisebb bomlást mutatott. Azonos időtartam alatt az „A” vegyület 10 mg/ml es vizes oldata körülbelül 92—97%-os bomlást muti /t.
VIII. példa
H Plazmában való stabilitás vizsgálata
Az „A” vegyület és a „B” vegyület 0,2g/ml-es plazmaoldatát kész tjük el és az ódátokat szeli· hőmérsékleten tartjuk. Különböző idí tartamokbar j (1,5, 4 és 24 óra múlva) mintákat veszünk és az alábbiak szerint kezeljük:
A plazma 1 ml-t 1 ml foszfát-puf 'írrel (pH 6,5) és ΙΟΟμΙ pikrinsawai (0,05 M, pH 6,5 látrium-hidr- >, oxiddal beállítva) elegyítjük. Az vagy „B’’ vegyületet és azok lehetséges hidro. j is-termékeit mint ion-párokat óvatos rázással metilén-klorid-fázisba (2 ml) extraháljuk. A metilén-klorid-fázist nitrogénatmoszférában 40 °C-on szárazra pároljuk. A 2 maradékot 50 μΐ 1 :1 térfogatarányú metanol-acetonitril-elegyben oldjuk. Egy aliquot részt nagynyomású folyadék-kromatográfiás rendszerbe fecskendezünk, 45 °C-on vízköpennyel termosztált Lichrosorb Si 60 oszlopot alkalmazva. (Hosszúság: 25 cm; belső 3 átmérő: 4 mm; dp: ΙΟμιη). Az oldószer metanolt, 0,05 M ammóniumkloridot és 1% ammóniumhidroxidot tartalmaz, amelyeket alkalmazás előtt 30 percig ultrahanggal rázatunk. Az áramlási sebesség 1 ml/perc és a vegyületeket 215 nm-nél UV vizsgá- 3 lattal azonosítjuk.
| Eredmények: | ||
| Idő (ó) | „A” vegyület százaléka a plazmában | „B” vegyület százaléka a plazmában |
| 0 | 100 | 100 |
| 1,5 | 72 | 100 |
| 4 | 51 | 100 |
| 24 | 7 | 100 |
IX. példa
a) 7,1 g citromsavat, 6,5 g dinátrium-foszfátot és
24,5 g mannitot 1 liter injekciós célokra szánt vízben oldunk. A vizes puffer-oldatba 5,2 g 2/3,16/3-di
-p iperidino-5a-androsztán-3a-l 7ő-diol-diacetát-160-Nmetobromid-citrátot oldunk. Az oldat pH-ját ellenőrizzük, szükség esetén n nátriumhidroxid- vagy foszforsav-oldattal 4,0 értékre állítjuk. Az oldatot 0,2pm-es membrán szűrő segítségével sterilezzük, majd aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük; (1,0 ml ampullánként). Az ampullákat leforrasztjuk, majd száraz hővel autoklávban 30 percig 121 6 C-on sterilezzük.
b) A IXa) példa szerint járunk el, azonban a
7.1 g helyett 8,3 g citromsavat alkalmazunk, 4,0 g
23.1 όβ-di- piperidino-5a-androsztán-3a,17/?-diol-diacetát-163-N-metobromidot viszünk az oldatba, amikor is in situ átlátszó citrátsó-oldat képződik. így a IXa) példa szerinti készítményhez jutunk.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek vízben nem bomló, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, amely képletbenR jelentése hidrogénatom vagy -OR2 általános képletü csoport,Rj és R2 jelentése azonos vagy eltérő, 1—6 szénatomos alifás karbonsavból levezethető acil-csoport,Alk jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport, ésA® jelentése gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen anion — azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet — amely képletben R, R1; R2, Alk és A® jelentése a tárgyi körben megadott — steril körülmények között gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk.
- 2. Eljárás injekciós célokra alkalmas vizes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletü vegyület- amely képletben R, R1; R2, Alk és A® jelentése az 1. igénypontban megadott — 0,2—2 súly%-os vizes oldatát steril körülmények között gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savval egyesítjük, amikor is a savaddíciós só in situ képződik, majd adott esetben pufferolunk, végül ampullázunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az injekciós célokra szolgáló oldatot pH 3—4,5 értéken pufferoljuk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletü, vegyületként 20,163-dipiperidino-3a,l 7/3-dihidroxi-- 5 a -a ndrosztán-3a,l 70-diacetát-16/3- metobromidot alkalmazunk.1 lap képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7835667 | 1978-09-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181847B true HU181847B (en) | 1983-11-28 |
Family
ID=10499453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79AO484A HU181847B (en) | 1978-09-05 | 1979-09-04 | Process for producing acid additional salts of 16-beta-mono-quaterner-ammonium derivatives of 2-beta,16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237126A (hu) |
| EP (1) | EP0008824B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5535098A (hu) |
| AR (1) | AR228728A1 (hu) |
| AT (1) | ATE921T1 (hu) |
| AU (1) | AU526270B2 (hu) |
| CA (1) | CA1134813A (hu) |
| DE (1) | DE2962627D1 (hu) |
| DK (1) | DK159119C (hu) |
| ES (1) | ES483894A1 (hu) |
| FI (1) | FI66881C (hu) |
| GR (1) | GR72520B (hu) |
| HU (1) | HU181847B (hu) |
| IE (1) | IE50376B1 (hu) |
| IL (1) | IL58080A (hu) |
| NO (1) | NO151367C (hu) |
| NZ (1) | NZ191462A (hu) |
| PH (1) | PH16041A (hu) |
| PT (1) | PT70126A (hu) |
| ZA (1) | ZA794371B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE50675B1 (en) * | 1979-12-12 | 1986-06-11 | Akzo Nv | Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations |
| IE53463B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-11-23 | Akzo Nv | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| GB8709565D0 (en) * | 1987-04-23 | 1987-05-28 | Akzo Nv | 2beta,16beta-diaminoandrostanes |
| US5238957A (en) * | 1988-07-07 | 1993-08-24 | Presidenza Del Consiglio Dei Ministri-Uffico Del Ministro Per Il Coordinamento Delle Iniziative Per La Ricerca Scientifica E Tecnologica | Esters of 2,2-dimethyl-cyclopropane-carboxylic acid |
| US5418226A (en) * | 1992-04-22 | 1995-05-23 | Akzo N.V. | Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives |
| HU210076B (en) * | 1992-11-02 | 1995-01-30 | Tuba | Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them |
| GB9302455D0 (en) * | 1993-02-08 | 1993-03-24 | Lab Inpharm N V | Process for preparing a pharmaceutical preparation having neuromuscular blocking activity |
| US5767112A (en) * | 1994-10-21 | 1998-06-16 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Muscle relaxant pharmaceutical compositions |
| US5553456A (en) * | 1995-05-17 | 1996-09-10 | Ramco, Inc. | Clathrate freeze desalination apparatus and method |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| HU0402017D0 (en) * | 2004-10-07 | 2004-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroids |
| WO2006038047A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroιds |
| JP2008536864A (ja) * | 2005-04-15 | 2008-09-11 | リオトロピック セラピュティックス アイエヌシー． | 第四級アンモニウム神経筋遮断剤 |
| DE102005030423A1 (de) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Inresa Arzneimittel Gmbh | Neue Formulierung für Vecuroniumbromid |
| AU2007328210B2 (en) | 2006-12-06 | 2012-11-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| WO2011022491A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| WO2022078483A1 (zh) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 甾体季铵化合物及其制备方法、制剂和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
| HU171166B (hu) * | 1975-07-15 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov |
| US4177190A (en) * | 1975-08-01 | 1979-12-04 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds |
| HU172522B (hu) * | 1975-08-01 | 1978-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 2beta, 16beta-diamino-androstana i ikh chetvertichnykh solej |
-
1979
- 1979-08-15 EP EP79200452A patent/EP0008824B1/en not_active Expired
- 1979-08-15 AT AT79200452T patent/ATE921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-15 DE DE7979200452T patent/DE2962627D1/de not_active Expired
- 1979-08-20 IL IL58080A patent/IL58080A/xx unknown
- 1979-08-20 US US06/067,878 patent/US4237126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-20 ZA ZA00794371A patent/ZA794371B/xx unknown
- 1979-08-20 IE IE1593/79A patent/IE50376B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-28 PT PT70126A patent/PT70126A/pt unknown
- 1979-08-28 AU AU50348/79A patent/AU526270B2/en not_active Expired
- 1979-08-29 DK DK361779A patent/DK159119C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-29 NO NO792810A patent/NO151367C/no unknown
- 1979-09-03 PH PH22990A patent/PH16041A/en unknown
- 1979-09-03 NZ NZ191462A patent/NZ191462A/xx unknown
- 1979-09-03 GR GR59954A patent/GR72520B/el unknown
- 1979-09-04 ES ES483894A patent/ES483894A1/es not_active Expired
- 1979-09-04 HU HU79AO484A patent/HU181847B/hu unknown
- 1979-09-04 FI FI792745A patent/FI66881C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-04 JP JP11347079A patent/JPS5535098A/ja active Granted
- 1979-09-04 AR AR277956A patent/AR228728A1/es active
- 1979-09-05 CA CA000335227A patent/CA1134813A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-10-07 US US06/194,942 patent/US4297351A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0008824B1 (en) | 1982-04-28 |
| CA1134813A (en) | 1982-11-02 |
| JPS6245879B2 (hu) | 1987-09-29 |
| NO792810L (no) | 1980-03-06 |
| IL58080A0 (en) | 1979-12-30 |
| AR228728A1 (es) | 1983-04-15 |
| IE50376B1 (en) | 1986-04-16 |
| GR72520B (hu) | 1983-11-16 |
| FI792745A (fi) | 1980-03-06 |
| NZ191462A (en) | 1982-03-16 |
| DK361779A (da) | 1980-03-06 |
| DK159119B (da) | 1990-09-03 |
| EP0008824A1 (en) | 1980-03-19 |
| PH16041A (en) | 1983-06-02 |
| NO151367B (no) | 1984-12-17 |
| DE2962627D1 (en) | 1982-06-09 |
| US4297351A (en) | 1981-10-27 |
| NO151367C (no) | 1985-03-27 |
| FI66881C (fi) | 1984-12-10 |
| IE791593L (en) | 1980-03-05 |
| JPS5535098A (en) | 1980-03-11 |
| PT70126A (en) | 1979-09-01 |
| AU5034879A (en) | 1980-03-13 |
| DK159119C (da) | 1991-03-11 |
| IL58080A (en) | 1982-12-31 |
| AU526270B2 (en) | 1982-12-23 |
| ZA794371B (en) | 1980-08-27 |
| FI66881B (fi) | 1984-08-31 |
| US4237126A (en) | 1980-12-02 |
| ATE921T1 (de) | 1982-05-15 |
| ES483894A1 (es) | 1980-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU181847B (en) | Process for producing acid additional salts of 16-beta-mono-quaterner-ammonium derivatives of 2-beta,16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US6414028B1 (en) | Topical compositions containing prostaglandin E1 | |
| WO2020156359A1 (zh) | 一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 | |
| JPH01230516A (ja) | ３−アミノプロポキシアリール誘導体を含有する薬剤 | |
| CZ78896A3 (en) | Crystalline anhydrous micophenolate (of mofetil) and intravenous preparation containing thereof | |
| US20060222668A1 (en) | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture | |
| US4069322A (en) | Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids | |
| US5183882A (en) | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions | |
| Phillipps et al. | Water-soluble steroidal anaesthetics | |
| US6602899B1 (en) | β-D-5 thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| KR100281296B1 (ko) | 단일 4차 2,16-비스피페리디닐안드로스탄 유도체 | |
| US3789121A (en) | 17{60 ,21-orthobutyrates of 6{60 , 9{60 -difluoro-hydrocortisone and 6{60 , 9{60 -difluoroprednisolone, compositions containing same and the use thereof as anti-inflammatory agents | |
| HU198084B (en) | Process for producing new 2beta, 16beta-diaminoandrostane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0309624B1 (en) | Composition for enhancing percutaneous administration of medicine | |
| JP2022500350A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| US2519112A (en) | Penicillin salts of aminoacid esters of sterols and preparation thereof | |
| US5059628A (en) | Medical composition for percutaneous administration | |
| CN116120198B (zh) | 具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 | |
| US2794763A (en) | Pressor amines | |
| PL185709B1 (pl) | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny | |
| JPS6354687B2 (hu) | ||
| JPH0461849B2 (hu) | ||
| WO2008056657A1 (fr) | Préparation lyophilisée comportant un dérivé de la phénanthridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |