JPS58189200A - ９α−ハロ−１６−メチルプレドニソロンのエステル類の製造法 - Google Patents

９α−ハロ−１６−メチルプレドニソロンのエステル類の製造法

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JPS58189200A
JPS58189200A JP58069325A JP6932583A JPS58189200A JP S58189200 A JPS58189200 A JP S58189200A JP 58069325 A JP58069325 A JP 58069325A JP 6932583 A JP6932583 A JP 6932583A JP S58189200 A JPS58189200 A JP S58189200A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイド化合物の局所的適用は今日きわめてｘｔｉ視
さｎてお夕、よタ一層１４所的に効能のめる抗炎症性ス
テロイド化合物を製造するために多くの研究がなされて
いる。
本発明は高い局所的抗炎症効力をもちしかも可倉ｐな限
り低い全身的活性を有する／ｌ−メチル−９ａ−ハロー
ルチコスデロイドエｘチルｏｎ造法に関するものである
１本発明の方法によって製造される化合物のいくつかは
従来知られている局所用抗炎症性ステロイドのいずれよ
りも良好な、すなわちより高−局所的抗炎症効力／全身
的活性の比を有する。さらに本発明によって提供さ扛る
／に一メチルーヂα−ハロコルチコステロイドのエステ
ルのあるものは非経口的に投与する際組着にすぐｎた長
時間活性を有する。
本発明は２α−フルオル又はりα−クロル−／ｌα−又
は／Ａ／−メチルプレドニソロンの／７α−モノエステ
ル及Ｏｙｔα、ａ／−ジエステルを実用土偶等の制限な
しに一足の１ｌｌｉｈ収亭で製造し得る方法を提供する
ものである。特に本発明の方法はエステル基の炭素原子
数が小さい数に限定さｎず、１２）エステル基当り／〜
／ぶ個の！嵩□ 原子をもつものについて満足な収率が達成さｒＬるとい
う特徴を有する。
したがって本発明は、Ｐα−クロル−又は９α−フルオ
ル−／ぶα−又は／ぶβ−メチルプレドニソロンの／／
β−ジクロルー、トリクロル−、シンルオルー又はトリ
フルオル−アセチル保護−／７α−モノエステル化又は
／７α、−／−ジエステル化誘導体を反応不活性媒質中
で活性化シリカゲルの存在下で／／β位において選択的
に加溶媒分解するか又は重炭酸す）　＋７ウム水溶液に
１って選択的に加水分解して対応する／７α−モノエス
テル又は／２α、Ｊ／−ジエステルを生成させることｔ
−特徴とする一般式： ％式％） （式中、Ｘは塩素又はフッ素原子を表わし；絢は炭素数
７〜７６個のエステル化さｎたヒドロキシル基を表わし
ニル雪　はヒドロキシル基又にエステル化されたヒドロ
キシル基￥ｔ！！！わし：／ｌ−メチル基社α−位又は
β−位ＫＴｏる）で表わさする？ａミーハロー／ｌ−メ
チルプレト；ソロンのエステル類の製造法を提供するも
のである。
本発明によって製造されるステロイドエステル類の中で
、エステル基中に５〜７個の炭素原子を１する／７α−
モノエステルは局所適用さする際最高の局所抗炎症効力
を示しかつ特にＸが塩素原子のもの拡最低の全身的活性
を示す、さらに？α−クロル置換ステロイドエステルは
そｎらの適用によって皮膚萎縮を生起しないという利点
もある。
本発明によるステロイドエステル類の製造において％　
／７α位及び／又は２７位のエステル化用の酸は置換基
を有し又は有しない薬学的に許容し侍る飽和又鉱不飽＠
１１　直鎖又は分枝鎖の脂肪族。
脂ｊｌ族、芳香族又は複嵩環式カルゼン酸から選定さｎ
る。８１及びＢ３は同−又は異なる置換基であり得る。
本発明の方法に使用さｎる出発物質は９α−クロル又は
２α−フルオル−／乙α−又は／ぶ／−メチルプレドニ
ソロンのｌ／β−ジクロル−、トリクＯｋ　−、ジフル
オルー又はトリフルオル−アセチル保躾−／７α、λ／
−ジエステル比誘導体（すなわち（／／β、／７α、コ
／−トリエステル）又はそれから誘導される対応する／
７α−モノエステル化Ｗｉ４体（すなわち／／β、／７
α−ジエステル）である、これらは式： （式中ｋＲｓ　はヒドロキシル基又はジクロル−。
トリクロル−、ジフルオルー又はトリフルオル−アセト
キシ基であり、Ｘ及び几１　は前記の意義を有し、／７
−メチル基はα−又はμ−位にある）の化合物から製造
し得る。こｎらの化合物は本出畝人自身の特願昭５０−
３≦ｊコダ号（特開昭、５０−／ｊ７ＪｊＪ号公報）記
載の方法に従って好都合に製造さｎる。
式（Ｉｌｌの化合物はついで式： （式中　２１は沃素原子、ｚ！は水素又は沃素原子であ
る）の化合物に転化される。
ついで式［相］の化合物をアシル化して式：ＯＨＩ　−
Ｒ２ Ｃ式中、Ｒ意はエステル化さｎたヒドロキシル基である
）の化合物を得る。
別法によれば、上記／／β、／７α、Ｊ／−）ジエステ
ルは従来技術、たとえば米国特許第３．３　Ｊ’　、？
、、？　？　４／号明細書記載の方法によっても製造し
得る。
上記式（ＩＤＯＪ／−デスオキシ体の／７α−モノエス
テルＸ　ｕ　／　／　／　ａ　”α−ジエステルへの２
７−エステル化ヒドロキシル基の導入はそれ自体既知の
コンーモノ又Ｕコ／、コ／−ショート誘導体を経由する
。２／−ヒドロキシル化法に従って／７α−位又は７）
／−位のエステル基の加水分解を生ずることなしに好都
合に遂行し得ることが認められ喪、コノ−モノ又はコン
ーショート篩導体は、蟲東看に既知のごとく、コンーモ
ノヨード誌導体扛コｌ−デスオキシステロイドの７７α
−モノ又轄ｌ／β、／７α−ジエステルをメタノール中
又は場合によってはテトラヒドロフランと混４ｒし九メ
ｐノール中で、酸化カルシラＡ（Ｄようなアルカリの存
在下かつ水の不存在下で沃素と反応させることＫよって
製造され、またコｌ−ショート誘導体は反応混合物中に
塩化カルシウムを存在させることＫよって同様の方法で
製造される。ついで得られるモノ−又はショート誘導体
をカルぎン酸の又はリン酸もしくは硫酸のアルカリ金属
塩又はアミン塩と反応させると２１位にエステル化され
たヒドロキシル基を有する対応の誘導体が得られる。
沃素化されるべき化合物が１７β−ジクロル−。
トリクロル−、ジフルオルー又はトリフルオル−アセト
キシ基を有する場合には、沃素化及びそれに続くアシル
オキシ化の条件をこの保護基が維持されるようＫあるい
は脱離されるように選定することができる。
これら反応工程の反応混合物を核反応混合物の容積の約
１０倍の容積をもつ氷水中にきわめてゆつ〈シ添加する
ことによって沈澱を生じさせる場合には、／／β位ＫＭ
め得る加水分解は生じないであろう。
一方沈澱用の水を反応混合物に７−参時間を餐してゆつ
くり添加する場合には、／ｌ／保躾基Ｆｉ、／７（ｆ−
及びλｌ−エステル基の加水分解を生ずることなしに、
完全に加水分解されるであろう。
したかつてこのλｌ−アシルオ午クシ化りα−クロル−
又は？ａミーフルオル−１４α又ｉｊ　／　４Ｉ−メチ
ルプレドニソロンの／７ａ、−／−ジエステルを為い一
定の収率で提供するものてめり。
この場合、すべてのエステル基は互いに異なるものであ
り得る。さらにこの４７−アシルオキシ化は上述した特
定の条件下で行なうことによって／／β−ジクロルー、
トリクロル−、ジフルオルー又紘トリフルオルーアセチ
ル−／７α、コｌ−トリエステルを提供するものである
。
これらの／／β−ジクロルー、トリクロル−。
ジフルオル−又はトリフルオル−アセチル−／７α、コ
／−トリエステル杖メタノール中で過塩素酸水溶液Ｃ４
０〜７０％）を使用することＶＣよって１７位において
選択的に加水分解し得ることが認めら肛た。この２１位
の加水分解法はそれ自体は既知の方法であるが％ζｎま
で／／β、／７α。
コン−トリエステルに適用さｎたことはなくかつＴｏＪ
じ＜／／／、／７α−ジエステルについても文部未載で
ある。さらにもつとも驚くべき予想外の事実は過塩素酸
水溶液を用いる加水分解条件が／／／ｌ−ハロアセチル
基−こｎはたとえはｕ１性化シリカゲルによる処理によ
ってきわめて容易に除去さｎるものである−の除去を全
く惹起さないという点である。
さらに上述のごとく製造さｎたゾレドニソロンの／／／
ｌ、　／７α−ジエステル及び／／７１．／７α、コ／
−トリエステルの／／／ｌ−’）クロル−、トリクロル
−、ジンルオルー又はトリフルオル−アセテート保護基
がＳ％重炭酸ナトリウム水浩液による加水分解又は活性
化シリカゲルにＬる処理によって容易にかつ選択的に除
去さ扛得ることが見出された。
本発明に従うこの弱アルカリ性加水分Ｎは分子中の他の
エステル官能基を除去しないものでめり。
このことは塩基性条件がか＼る鹸化を生起させるという
既知事実からみてきわめて驚くべきことである。さらに
一層驚くべき事実に出発物質が／ｌβ、／７α−ジエス
テルであやかり所要の生成物が／７Ｇ−モノエステルで
ある場合に２７−興性比が全く又は無視し得る程度以上
に生起しないという点である。塩基性条件がエステル交
換を生起して２／−エステルの生成をもたらすことはよ
く知られている。
この弱塩基性加水分解反応は通常メタノール中で行なわ
１１．実質的に純粋な生成物【化学量論的収率に近ｉ高
収率で生成する。勿論、他の反応不活性溶剤又は溶剤混
合物、特にメタノールを含有する溶剤混合物も使用し得
る。
選択的加水分解はメタノール中の／／７１．／７α−ジ
エステル又は／／β、／７α、＋２／　−トリエステル
にその１モル当、り　Ｏ，ａ　Ｓ〜／、００モルの重炭
酸す）　ＩＪウムの補水溶液を添加することによって行
なうことができる。加水分解反応は通常室温で約３０分
内で完了する。０．３　Ｎ酢酸で酸性比し、ついで水中
に沈澱させた後、生成物は足量的収率に近い高収率で得
らｎる。
さらに、コン−ヒドロキシ系の／／β、／７α−ジエス
テル及び／／β、／７α、−／−トリエステルから出発
してその／／ｌ／−ジクロル−、トリクロル−、シンル
オルー又ハトリフルオルーアセチル基を、存在する他の
エステル官能基の分解を生起することなしに１選択的に
加溶媒分解し得ることが社めらｎた。この加溶媒分解は
適当な有機溶剤、たとえばジー、トリー又はテトラ−ク
ロルメｐ７．テトクヒドロフ２ン、ジオキサン、ベンゼ
ン、酢酸エチル、又はそｎらの混合物中で。
活性化さ扛た珪酸、すなわちシリカゲルの触媒作用によ
って行なわｎる。しかしながら、良好な収率を確保する
ためには、若干の条件に留意する必要がある。たとえば
使用さｎるシリカゲルは好ましくは１１０℃で活性化さ
ｎるべきである。この活性化のための好ましい一方法は
っぎのごと〈行なわ扛る。
水を飽和したシリカゲルを１１０℃で７％コ時間加熱す
ることによって乾燥する。加溶媒分解の収率はシリカゲ
ルの由来および眸級とその活性化法に応じて３％から１
００％まで大幅に変動し得る。たとえば、スイス国ムッ
テルンの１カマグ（Ｏａｍａｇ　）　＠の”ＴＬＯ用シ
クシリカゲル水含量コＯ％の勢級のもの）ｔ−１１０℃
で７時間活性化後に使用した場合に良好、な収率が得ら
ｎる。シリカゲルＦ１ａ−なり過剰量で存在させて、こ
れを加溶媒分解すべき化合物の溶液と７〜７２時間接触
させる。加溶媒分解は上記有機溶液をゆりぐシクロマト
グラフイーカ２＾に通ずることｆＣよって、または上記
有機溶液を単にシリカとともに攪拌し。
ついで−過することＫＬって行ない得る。加溶媒分解の
最適時間はシリカゲルの品質、活性化度。
および加溶媒分解すべき化合−に応じてかなり変動する
ので、それは反応の実施中に薄層クロマトグラフィーに
よって決定すべきでめる１１＃適時間を越える長時間の
反応は好ましくなく、収率が減少することに留意すべき
である。ステロイド化合物を完全に吸収したシリカゲル
はついでＪ　Ｊ　−４’ｊ℃の低温で乾燥し、りＩ：Ｉ
ｃＩホルムとメタノールの／幻／混合物のような適轟な
溶剤混合物で溶出する。しかし５分子中に存在する置換
基に応じて。
他の溶剤混合物も有用であり得る。この溶出液を減圧で
蒸発しそして再結晶する。収率は９０％以上である。
活性化シリカゲルを使用するトリチルエーテルの加溶媒
分解についてＦｉＪ、　Ｉ、ｅｈｒｆｅｌｄによって。
Ｊ、　Ｕｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　、　＠　７１巻、第２　
に　４＜　弘〜Ｊ負（／り４７）に報告さ几ている。
従来技術においてはか＼る／／／−ハロアセチル保護基
の除去は２．３〜７．２のｐＫａ値をもつ酸のアルカリ
金属塩又はアルカリ土類金属塩によって行ない得るもの
でおり、この方法は英国特許第１．０９７．／　Ａダ号
明細書に記載さｎている。それによれば、この方法はプ
レグナン系列の／／β。
／７α、コ／−トリエステルにのみ適用さ扛ており、収
率については開示がないが１本発明者の追試の結果によ
ｎばこの反応は完全には進行しないことが判明した。こ
のことは所要のヰ成物を純粋な形で得るために精製技術
の開発が必要であること及び精製によって収率がさらに
低下することを明らかに示唆している。
上述したモノ−、ジー及びトリエステルはすべて水には
とんど溶解しないので、こｎらは反応混合つに水を添加
することによって沈澱させて単離することができる。得
らｎる粗エステルはついで当該技術において既知の方法
によって精製さｎる。
本発明の方法の反応経路を総括的に次表に示す。
本発明の方法によれば、７α−フルオル−又は？α−ク
ロルー／６α−又は／ｌβ−メチルプレドニソロンの既
知の／７α−モノエステル及び１７α、、２／−ジエス
テル又はよシ高級のエステル基を有するこｎらのエステ
ルｌ１ｌｌを簡単な方法でかつ高収率で製造することが
できる。こ扛らの化合物の製造について唸英国特許第９
９４，０１０号、同第１．Ｏｅ　７．ｊ　／　１号及び
同第１，０ダ７．ｊ／り号及び米５％許第３．３＝９，
０４０号明細書に記載さｎている。こｎらの特許明細書
に記載の方法はいずれも／７α、　、２　／　−（／’
−アルコキシ）−／’−置換メチレンジオキシステロイ
ド（／７α、コ／一環式オルトエステル）′ｆｔ経由す
るエステル比及び七ｆＬＫ続く酸性条件下の加水分解法
によって対応する１７α−アシレートを製造する奄ので
ある。
英国特許第７，０ダ７．ｊ　／　７号明細１にはλ／−
ヒドロキシー／７α−モノエステルをそれ自体既知の方
法でアルカリ性条件下でアシル比することによって／７
α１．２／−ジエステルを製造する方法が記載さｎてい
る。この英国特許明細誉にはざらニ／／β、／７α、コ
／−トリヒドロキシステロイド化合物のλ／−エステル
の／７α−ヒドロ中シル基を直接エステル化する方法も
記載されているが、この方法の唯一の例である実ｌ／ｉ
Ａ例コｊＦｉこＯ方法１ｄ／／ｌ／、／７α、Ｊ／−ト
リアセテート、／／β、ノ／−ジアセテート及び／７ａ
、λ／−ジアセテートの混合物を形成するために実用的
な興味のないものであること全例証している。すなわち
この実施例にＬｎば、所望の／７ａ、λ／−ジアセテー
トは分散クロマドグ２フィーによるカラ五分離後におい
てさえも純粋な形では＊ａできず。
その存在は単に薄層クロマドグ２フイーによって１１１
ａ！Ｌ得九に過ぎない点に留意すべきである。
したがって、従来既知の実用し得る方法はすべて、ｉｉ
業的に入手し得ないものでメク、その製造は面倒な手間
のか＼るもので６タ、しかもそのアルキル鎖は２個１で
の炭素原子のものに限定される対応のオルトエステルを
出発物質としてまず環式オルトエステルを製造するもの
であり、か＼る従来技術の水準からみて本発明に従う簡
単かつ効率的な製造法の利点は明らかである。
本発明の方法によって製造さｎる化合物は既知のごとく
栗学的に有用な化合物であり、適尚な担体を使用してロ
ーション、軟膏、クリーム、その他吸入用スプレーを包
含する局所適用製剤及び関節内及び筋肉的投与を包合す
る非経口製剤を調製することができる。
以下本発明の方法を実に的によってさらに１明する。
実Ｊｔｈｉ例／ ／ｌα−及び／４β−メチルータα−クロルー／／β、
／７α−ジヒドロキシー／、ダールグナジｘ：ｙ−，７
，Ｊ□−ジオ７Ｃ／ｌａ−及びｉｔ／／−メチルータα
−クロロ−λ／−テスオキシプレドニンロン）の合成。
米国特許第３，７７コ、Ｏダ４号明細書記賊の実施例ノ
ｒ（工って得た／ぶＩ−メチル−９（／／）−エポキシ
−／７α−ヒドロキシー／　、ｕ−ｆレグナシエン−３
，コ０−ジオン、２ｓｔｔ−室温で約３〜乙分かかつて
濃＃ｌＡ酸ＳＯＯ―に溶解した。ついで水ｓｏｏｗｓｔ
ｔ添加し１反応混合物を攪拌した後、所望の生成物が晶
出した。亭時間攪拌後、水／２ＪＯｄを添加し、４５％
アンモニアで中和して俸融の化合物の／ｌβ−異性体を
晶出させた。
収を一弘、ｙｔｍｆｋ１点λＯ♂〜コ／１℃。アセトン
から再結晶して純粋な生成物を得た。融点−コｊ／Ｘ 〜コ３コＣ，Ｅ　　　３タコ（λ、？ｆｍμ、メタン／
１ｉｎ −ル中）、鉱油フル中の赤外吸収の主ピークはノ、２μ
、ｊ、♂コμ、ｔ、ｏμ、　４．／　４μ、ぶ、コ／μ
。
？、！５μ、／八−ｇμ、〔へ〕υ−１７ｚ：ｔｈ−、
！；（ｃ＝／、ジオ中サン中）。
対応スる／ぶα−メチルータα−クロルーコ／−デスオ
キシプレドニンロンは英国特許第９３亭。
７０／号明細書の実施的／の工程（１０）に記載さする
対応するｙ　（／／）エポキシドから出発して１紀と同
一の方法で製造した。収量コＳ、コｆ、ＩＩＨ点コｊ５
〜コｔコ℃（分解→。
実施例コ ／ぶα−及び／ｌβ−メチルーＶα−クロルーＪ／−デ
スオキシプレドニソロンの／７α−モノエステルの合成 工程（、） 夾ｂＭｌで得た／ｌβ−メチル異性体λｏｒをピリジン
ＳＯ−に溶解し、この溶液を一７０℃においてトリンル
オル酊酸無水物／コＳ／を含ひピリジン５０−に攪拌し
つつ添加した。攪拌を０℃で９５分間続けた仮１反応混
合物を氷水ダ！に性別した。／ぶＩ−メチル−？α−り
°ロルー／／Ｉ。
／７α−ジヒドロキシー／、ダーグレ／ｆ−）１７−３
．ＪＯ−ジオン　／／β−トリフルオルアセデートが収
量コダ、／１で得らｎた。鉱油ツル中の赤外吸収の主ピ
ーク絋−０９μ、５．４μ、ｊ、？３μ。
ｊ、タタμ、　Ｊ、／　／μ、２．／♂、／／、、、２
コμ、／コ、ノ？μでありだ。
工程（ｂ） 工程（ａ）で得喪粗ｔｊＥ、成物コＯｖをｎ−吉草酸コ
００−とトリフルオルα１酸無水ｖ！！ＪざＯ−との混
合物に娘加した。こｒ′Ｌ會ＺＯＣでコ時間３０分加熱
した。
ついで反応混合物を熱水コダＱＯＩＩ＋／に性別し、過
剰の＃無水物が分解するまでｉｏｏ℃に加熱した。
この稀釈さｎた反応混合−をジクロルメタン＝５０１で
３回抽出し、集め九有機相を水で一回、１％ピリジン含
有水で１回そして再び水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、Ｆ液を減
圧で蒸発乾固した。ついで固形物を必賛最少址のピリジ
ンに溶解し、氷水で再沈殿させ、ピリジンを稀塩酸で中
和して７６β−メチル−２α−クロルー／／β、／７α
−ジヒドロ中シー／、グープレグナジェン−３ｊコ０−
ジオン　／／β−トリフルオルアセテート　／７α−パ
Ｗ−トｉｔ、／Ｖを得た。鉱油ツル中の赤外吸収の主ピ
ークは　。
、！；、３１μ、！、７７μ（幅広）、ｓ、ｙ　ｔμ、
ｔ、／μ。
１、／コμ、／／、ココμ、／Ｊ、、？−μ（幅広）で
あった、コ、ｊ〜３μの領域にピークは存在しなかった
。
同様にして対応する／ｌα−メチル異性体ｔ−得た。
工程ｔｃ） メタノール１０−中の工程（ｂ）で得らｎｐｉｔｐ−メ
チル異性体ｉｏｙを１重炭酸ナトリウムｓＸ水溶液（５
〜１０％過剰）の添加によってわずかにアルカリ性にし
た。室温で３０分放置後、そｎをＪＮ酢酸で酸性化し、
氷水５ＯＯ−を加えて沈殿させた。こｎを濾過し、水洗
し、乾燥して／ｌ／Ｊ−メチル−２α−クロル−コン−
デスオキシプレドニソロン　／７（Ｋ−バレレート７、
”？ｆｔ″得り。
融点コタ、？〜４℃、鉱油マル中の赤外の主ピークは３
．０　／ｊ　、　ｊ、７　Ｊ’　／！４　、　ｔ、０　
／Ｊ　、　ｊ、／　ｊ　＃　、　Ｊ、、Ｚ　／μ、／／
、コｑμ、　／　Ｊ＋Ｊ　Ｊ〜／　Ｊ、ダＯμでめった
。
別法として、工程ｔｂ＞で得た生成物／９にクロロホル
ム−２コＯ−に溶解し、７１０℃て７時間活性化したシ
リカゲル（コＯ％の水を含むジ−ツカゲル”カマグ）と
混合して攪拌した。試料を毎時採峨し、そｎを濾過し、
少量のクロロホルムで洗浄し、クロロホルムとメタノー
ルの／　対／ａｅ物／ｄ″′Ｃ浴出した。溶出液は薄層
クロマトグラフィーによって制御した。１０時曲後、薄
層クロマトグラフ板（複機はシリカゲル１メルクコｊダ
；移動相ハシクロルエタン２Ｊ部、メタノールｊ部及び
水Ｏ２λ部、スポットはＳＯＸオルト１７ン酸を噴霧し
そして／Ｊ’ＯＣにＳ分間加熱することにより発現され
る。）上にはもはヤシエステルのスポットは認めらｎな
かった。ついで反応混合物を濾過し、クロロホルムで洗
浄した。このシリカケｋｆｒクロロホルムとメタノール
のＩｎ７ｍ合物ｉａ。
ｒｎｌ、６０ｄ及び≦Ｏ−で抽出した。集めた溶出液を
纒縮乾固し、アセトン１０−に溶解し、水と氷コ００−
を７Ｊｕえて沈殿させ、濾過し、洗浄しそして乾燥した
。生成物をアセトンとへ午サンから再結晶して所望の７
℃μｍメチルー７ａ−クロルーｘｉ−デスオキシプレド
ニソロン　／７α−バレレートを得た。こｎは加水分解
により上記で得た生成切と一致した。
同様の方法でつぎの／７α−モノエステル【そＣぞｎ対
応する／／Ｉ／−トリフルオルアセテート体から加水分
解又は７Ｊｌ］溶媒分ｗＩによって製造した。
／ｌα−又は／Ａｌ１−メチルータα−クロル−コン−
デスオキシプレドニソロンの＝ ／７α−アセテート（／Ｇ／体＠　ｍ＊　ｐ　ａコンＱ
−２℃）／７α−ブチレート（／ｌｌ／体：　ｍ−ｐ、
　ｗ２．３ｒ−Ｓ−４１０℃）／７α−インブチレート ／７α−トリメチルアセテート ／７α−へブタノエート ／７α−ベンゾエート ／７α−インニコチネート 実施例Ｊ ／ぶα−＆Ｕ／　、ｇβ−メチルータα−フルオル−λ
ｉ　−テスオキシゾレドニソａンの／７（１−モノエス
テルの合成 工程＜８） 米国特許１１１．７Ｆコ、０９４号の＊ｍ飼Ｊに従って
得た／≦β−メチルー９α−フルオルー／／ｐ。
／７α−ジヒドロキシー／　、ｘｉ−ｆしｆ　ｆ　シＺ
　７−３．−〇−ジオンー０ｆｔ−１実施１ｊｌコの工
程（λｊによって処理して対応するトリフルオルアセチ
−トコ３．りＶを得た。アセトンとへキサンから再結晶
後、生成物の融点は」Ｏ８−２０２℃でめった。
１％ ｇ　　　、？／ｊ（２３を鵬μ、メタノール中）。
／伽 〔α）　”Ｄ”　　＋　／　ＯＯ（ｃ　＝／、ジオキサ
ン中）、鉱μ　、　　Ｊ、Ｉ　　／　μ　、５．７７　
μ　、４．７　　コ　声　、４．λ　μ　。
ざ、／Ｉ　μ　、／　　０．０　μ　、　　／　　／、
０　１　　μ　、　　／　　／、／　　’Ｉ　　μ（肩
）、／Ｊｌμでめった。
工程（ｂ） 工＠（ａ）で得た生成ＩＩＩ！Ｊ−０１を実施例コの工
程（ｂ）Ｋ記載のＬうに反応させて、／乙β−メチルー
？α−ンルオルー／／β、／７α−ジヒドロキシー／。
ｔ−ブレブナジエン−３，λＯ−ジオン　／／／−トリ
フルオルアセテート　／７ａ−バレレート（Ｉ−得た。
鉱油マル中の赤外吸収の生ピークは！；ＪＪｒμ、ｓ、
７ｓμ（巾広）、ｓ、ｙ♂μ、１．／μ、ぶ、−μ、１
．／コμ、／／、λμであった。コ、Ｓ〜３μの領域に
扛ビークは存在しなかった。
工程（Ｃ） 工程価）で得た生成−／ｆｔ−実施飼一の工程（Ｃ）の
方法で加水分解して／Ａｌ１−メチル−ヂα−フルオル
ーコ／−テスオキシプレドニソロン　７フーーパレレー
）　０．２１　ｆｔ得た。鉱油マル中の赤外吸収の主ピ
ークＩＩ′ｉコ、９μ、、！；、７．ｔ〜！！／μ（二
ｌ？！Ｍ）、、ｔ、ｖｒμ、≦Ｊ／μ、ぶ、２μ、／へ
７３μ。
／　／、！　７１であった。１Ｍ点＋２０Ｊ　〜２１０
℃、コノ化合物はマツケンジーの血管収縮試験において
ベタメタシン　／７α−バレレートの効力のす［−倍の
効力を示した。
別法に従って、りｃｌＯホルム中のシリカゲルによる１
ｘＪｆＩＩｔｓ分解を行なり九、２時間倉要したこの加
溶媒分解の終りに、薄暑りａマドグラフ板上の／／β−
トリフルオルアセテート　／７α−／ＺＬ／レートのス
ポット（ｈｔｏ淳ダ）は実際上消失した。
仕上げ処理後、加水分解で得た化合物と四−の／７α−
バレレートを得た。
上記と一様の方法を用いて％対応する／／Ｉ−トリフル
オルアセテート体の加水分解Ｘ１−ｔ７ＪＪｌ！媒分解
を行ない、つぎの／７α−モノエステルを製造した。
／６α−又ｕ　／　ｔ、　ｌｌ−メチループα−フルオ
ル−コン−デスオキシプレドニソロ／の：／７α−イン
メレレート ／７α−ｆロピオネート（／６α体：　ｍＨ＋）　＋ノ
／＆〜ｔ’ｃ）／７α−トリメチルアセテート ／７ａ−へクタノエート ／７α−ジエチル！ロビオネート ／７α−カブリレート ／７α−パルミデート ／７α−ブチレート ／７α−インニコチネート ５Ａ施し１４？ ／≦α−及び／６β−メチルーｙα−クロルゾレドニソ
ロ／の／７α、Ｊ／−ジエステルの合成工程（、） 実ｔｅｌ＝の工程（ｂ）で得た／　／、＆−）　’Ｊン
ルオルアセテート　／７α−バレンートコ八、？ｒｔ−
，＃水メタノールＳｔ−と塩化カルシウムの１０Ｘメタ
ノール溶液／ダーとの混合物に添加した。５分間攪拌し
先後、酸化カルシウム粉末７ｒｋ加え。
室温でさらにｌＳ分間祉押金続けた。ついで無水塩化カ
ルシウムの／Ｑ％メタノール溶液亭ノーと無水メタノー
ル、２ｇｄ中の再昇華ヨウ３１Ｃ／／、♂Ｖの＃液を上
記ステロイドの反応混合物に室累雰囲気下に直射光を排
除して、温度コｊ−コ♂℃で。
絶えず変色を維持するように添加した。この添加には約
弘Ｏ−にＯ分子ｃ要した。さらにＪＯ分ｔ＃ｒＪ攪り、
抜１反応混合物を−ｉｓ℃に冷却しそして氷３００９と
酢酸λｊｍを含む水＝０００ｔｄ甲に性別した。こｒｔ
を３０分間攪拌し＆濾過し、水洗しそして３０〜３．５
℃で乾燥した。かぐ得らｎたコン、コ／−ショート誘導
体は次の反応工程に使用するのに十分純粋であった。
工程（ｂ） 工程（、）で得たコン、λｌ−ショート誘導体ノアＪＶ
をジメチルホルムアはドに溶解し、このＳ液を無水ｅｎ
＃カリウムコ／ｆｆ含むアセトンコ１０ｗ１と酢酸コ／
ｓｒとの混合物に添加し丸、こｎを暗所で窒素雰囲気下
に７時間３０分攪拌した。ついで＋１０℃まで冷却し、
氷３００？と酢酸ノＯｄとを含む水１ｓｏＯｄＶＣ添加
した。これを濾過しかつ乾燥して所望のｉｔ／−メチル
−？α−クロルー／／ｌ／、／７α、ノ／−トリヒドロ
キシ−／、ダーソレクナシエンー３．コ０−）オン　／
／ｌ／−トリフルオロアセテート　／７α−パレレート
ノ／−アセチートコ０．／？を得た。鉱油ツル中の赤外
吸収の主ピークはｓ、ｓｙμ、、３；、／？〜Ｓ、コ参
μ（二重線）１．！；、９デμ、≦Ｊμ、ｉ／　ｌμ。
ざ、７μ、ざ、Ｓμ、１．７μ、／／、コ♂μであった
。
λ、ｊ〜３．０μの領域にはピークは存在しなかった。
工程（ｃ） 工程ｔｂ）で得た生成Ｉｄｌｌｒをメタノール１０ｔｄ
に鹸解し、東炭酸ナトＩ）ラム５％水＃液／　ｄ　ｉ室
温で添７ＪＯした。７時間攪拌した後、０．、ｔＮｆ９
絃でｐＨｊまで酸性化し、水、２００１１Ｉ／で沈殿さ
せて／ぶＩ−メチル−９α−クロル−／　／／／、／　
７α、、２／−トリヒドロキシ−／、弘−！しｆす）工
／−３゜λ０−ジオン　／７α−バレレート　コン−ア
セテートを得た。ＭｔＩ１点７２２〜コ０／℃、ｌＩＪ
、ｌ一方法ケ、たボし／ぶβ−メチループα−クロル−
プレドニソロン　／／ｌｌ−トリフルオロアセテート／
７α、コンージグロビオネート／ｆとｊＸ菖炭酸ナトリ
ウム水醪液コ、ｊｓｇ／と全使用して反復して２１、−
％の収率で／ｌβ−メチルータα−クロルーゾレドニソ
ロン　／７α、コ／−ジグロピオネートを得た。融点λ
Ｏり〜／／℃。
同様の方法でつぎの／７α、、２ｉ−）エステルをそｎ
　−ｔ’　ｎ対応する／／β−トリフルオルアセテート
体を紅白して製造した。
／ｌα又ハ／ぶＩ−メチル−２α−クロル−プレドニソ
ロンの： ／７α、コ／−ジアセテート ／７α、コ／−ジツロｅオネート ／７α、＋２７−ジプチレート ／゛７α、７α、コｌ−ジバ レレート体：ｍ、ｐ、コ１５〜４℃） ／７α−グロピオネート　コン−アセテート／７α−バ
レレート　コン−アセテート（／４β４μ　ｍ、ｐ、／
？”ｉ−コＯ／℃）／７α−へ！タノエート　コンーグ
ロピオネートノ　／７α−へ！タノエート　λ／−サル
フェート実施例Ｓ ／ぶα−及び／Ａｌ１−メチルータα−クロルプレドニ
ソロンの／７α、コｌ−ジエステルの合成実施例ダの工
程（ｂ）をくり返すが、ただし沈殿を迎の順序でつぎの
ごと〈行なった。すなわち１１１ｆＩＬが終つ九ら、反
応混合物をＳＯ℃まで冷却し、水ｒｃ）ｄｋｌＸｋｔ、
：；混合物に加えて無機塩ｔ−溶解させえ。
ついで水／３ｏｏｄｔ″攪拌下に約９時間かかつて渦加
した。ついで沈殿ｔ濾過し、乾燥して７４β−メチル−
？α−クロルー／ｌβ、／７α、コ／−トリヒドロキシ
−／、ｅ−プレグナジエ／／７α−バレレート−／−ア
セテート／７．１Ｉｆｔ−得た。
こうして得たコン−アセテートをアセトンから結／％ 晶化した。融点コ０Ｏ−ＪＯＪ℃、Ｅ　　　コ１ｒｔｒ
／３ （＝３亭ｍμ、メタノール中）、〔α〕υ＋７５（ｃ＝
／、ジオキサン中）。この化合物はメタノール及ヒクロ
ロホルムに可溶、アセトンにかな９川溶、水に不溶であ
った。鉱油ツル中の赤外吸収の主ピークはＪ、ｆ　に１
ｇ　、　ｊ、７　／Ｊ　、　Ｊ、ｌｒ　／ｊ　、　ｔ、
ＯＪμ　、ｔ、Ｊｆｉ、４．コ　弘　μ　、１．０　　
μ　、１．／　コ　μ　。
／／、３２μ、／八りμであった。
実１ｂ ／≦α−及ヒ／ぶβ−メチル−９α−フルオルプレドニ
ソロンの／７ａ、λノージエステルの合成 工１８１（ａ） 実ｍ例３の工程（ｂ）で得た／／β−トリフルオルアセ
テート　／７α−ノ々レレートλ／ｒｔ、実施ガダの工
程ｔａｔに述べた方法でショート化しかつ工ａ（ｂ）に
述べた方法でアセトキシルｆヒして／ぶ／−メチルータ
α−フルオル−／／ｌｌ、／７α、コ／−トリヒドロキ
７−／、４ｔ−プレグナジェン−３゜コ０−ジオ７　　
／／β−トリフルオルアセテート／７α−バレレート　
コン−アセチ−トコｏ、ｔｔ５６ を得た。＃点範囲／３ｊ〜／　３ｒ’ｃ、ｈ、−Ｊλ３
（，２，？７ｍμ、メタノール中）。鉱油ツル中の赤外
吸収の主ピークは５．５？μ、　ｊ＋≦２〜５．７ｊμ
（二重線）、ｊ、ヂ♂μ、に、／μ、乙、／Ｊμ、ざ、
／μ、１０．λｊμ、／１０μ、／／、コアμであった
。
工＠　（ｂ） 工＆’（ａ）で得喪生成物／？を、実施Ｎコの工程（Ｃ
１と同様にしてシリカゲルで加溶媒分解して／１／−メ
チル−２α−フルオル−／　／　／、／７α、４／−ト
リヒドロ中シー／、４１−プレグナジェン−３゜−〇−
ジオン　１７α−バレレート　コン−アセテート０．７
７　ｆを得九、融点／？−〜二０λ℃。
７％ Ｅ　　３０２（Ｊ３Ｙｍμ、メタノール中）、鉱一 油マル中の赤外吸収の主ピークはコ、タコ声、ｊ、４２
〜５．７１ｒμ（二重線）％　１．０μ、ぶ、／ｊ〜≦
、コ／μ、１．７μ、９＋、ダμ、　／　／、０４μ、
／へ−μであった。
上記と同様の方法でつさ゛の／７α、コ／−ジエステル
倉対応する／　／／−トリフルオルアセテート体から製
造した。
／ｌα−又９１／ｌ／−メチルー２α−フルオルプレド
ニソロンの：、、 ／７α、コ／−ジアセテート ／７α、コ／−ジグロピオネート ／７ａ、Ｊ／−ジパレレート ／７α、λ／−ジヘプタノエート ／７α、ノ／−シカズリレート ／７α、コ／−ジノぞルζテート １７α−プロピオネート　コン−アセテート／７α−バ
レレート　コｌ−アセテート／７α−グロピオネート　
コンー計すメチルアセテート ／７α−グロピオネート　λ／−ホスフェート実ＭｉＮ
７ 対応する／／／−トリフルオルアセテートの方口溶媒分
解による／ｌα−及び／６β−メチループα−クロル又
ハタα−フルオルプレドニソロンの／７（１−モノエス
テルの合成 工程（ａ） メタノールａｓｏｏ−中の実ｍ例ぶの工程（１）で得た
／ｌβ−メチルー７２α−フルオル−／／β。
／７α、コアートリヒドロキシー／、ｑ−ｆレグナシエ
ン−３，コＯ−ジオン　／／／−）１ノフルオルアセ７
−−）　　／？α−ノ々レレート　＝／−１＊ｆ−）Ｊ
ＯｆＶＣ，’ｙｏ％過塩素酸／ｌｌ０ｄｋ加えた。室温
に一夜放置後、水／弘！を加えて沈殿させ、粗製のベタ
メタシン　／／／−トリフルオルアセテート　／７α−
バレレート／ダ、／　ｆを得ｍμ、メタノール中）、鉱
油ツル中の赤外吸収の主ピークはコ、２μ、　ｓ、ｓ　
ｔμ、　ｊ、？　７μ、ｊ、９１μ、乙、／〜乙、λμ
、　１．Ｊ　Ｊ　＃　、　／　／、０μ、／／、λ亭μ
であった。
工程（ｂｌ 工程（ａ）で侍た生成物７ｆｔ−、実施ガコの工程（ｃ
）に従ってシリカゲルで加浴媒分解してペタメタシン　
／７α−バレレートヲ得た。アセトンとヘキサン〃・ら
再結晶後、生成物の分析値は文献に記軟の通りであった
。収率９３％。
以下に本発明によって製造される化合物の代表［＋ＩＩ
ｔ（ついてその局所適用における抗炎症効力及び筋肉内
注射における長時間持続効力を例証する試験例を示す。
試験（／ＩＩ　／ 局所適用における抗炎症効果の有効な判定試験として一
般に広く使用さｎてりるマツクンジーの血管収縮試験（
Ａ、Ｗ、Ｍｃｋｅｎｚｉｅ及びＲ，Ｍ、Ａｔｋｉｎｓｕ
ｎ。
Δｒｃｈ、　ｏｆ　Ｄｅｒｍａ、　、　ａＩＪ’　０　
＠、第７弘／〜７＠７真、／９ｔダ牛）に従って、健康
な被検者に各ｆヒ合物について０．０　／λｊ、ｏ、ｏ
、ｚｓ、ｏ、ｏｓ及び０、／　ＩＩＶ　の用ｔから予備
試験結果に基づいて退廷した。？種類の用量、すなわち
０．０／λ５〜Ｏ，ＯＳμｆ又はｏ、ｑコ５〜０．７μ
ｆの用Ｉ、で少なくとも４口の施用（すなわち各化合物
について少なくとも／ざ回の施用）を行なった。一方標
準試料としてペタメタシン　／７−バレレートを用い、
上記グー類の用量で３１回の施用を行なった。
マツケンジー試験の結果の比較を容易にするために、ベ
タメタシフ／７−／々レレートについて得られた活性度
を、３１０Ｃすなわちこの活性Ｆ！ＬＦｉフルオシノロ
ン　アセトニドの活性Ｐｔ’ｔ１００として表わしたも
のでるる）として各化合物の活性度を相対的効力として
表示した。結果を次表にボす。
すべての肉眼で明らかに認めらｎる白色の光軸又は斑点
（パッチ）は陽性と判定さｆ′した。／ｊ時間披、ふさ
いであるポリエチレンチューブをと９除きそしてｌｊ仕
分後／時間後、λ時間後、３時間後、ｑ時間後及び５時
間後に観察した。すべての場合に陽性反応の顕著性は７
５分と３時間との間が最＾でめった。
試験例一 本発明の化合物の筋肉内投与における長時間持続活性を
例紅するために、ラットについて足部水Ｍｌ　（ｆｏｏ
ｔ　ｏｅｄｅｍａ　）試験（Ｊ、山１１ｂｒｅｃｈｔ　
、ＡｒｚｎｅｉｍＦｏｒｓｃｈ、　、第ｑ巻、第ｔｏｙ
Ｔｉ（／りｓｏ）及びり、０ｈｅｖｉｌｌａｒｄ　、　
）Ｌ、（Ｈｏｎｏ　、　”　Ｒｈｕｒｏａｔｉｓｍｅ　
”’−パリ、／デｊコ牛／２月ｌＪ日参照）を行なった
。
各供試化合物をプロピレングリコール中の注射薬の形で
−＃Ｆｔ匹のラットにコｓＩＰ／ｋｆの川ｔで筋肉内注
射し、そしてざ、／り、λ／及びλ♂日日後後足の容積
′ｔ″側建し、ついでカオリンの懸濁液Ｑ、０Ｊｔｄを
足裏部分に注射しそして／乞時間及び３時間後に足部の
膨張度を測定した。このｔ四−酵の供試２ツトの膨張度
を供試化合物を注射せずにカオリン懸謂液のみを足裏に
注射した対照試験ラットの膨張度と比較した。膨張度が
対照群の膨張度と比較して平均で、ｙｏＸ又はそｎ以上
減少した試験について効果ありと判足した。その結果。
持続活性はつぎのとお９判足された。
つぎに本発明の方法で製造さｔ′Ｌ九化金化合物薬用組
成物の形に調製する場合の処方例を示す（パーセントは
すべて重ｔ／重量である）。
Ａ）錠剤 各錠剤はつぎの成分を含有する。
／ｌβ−メチルータα−フルオルグレドニソロン／７α
−ヘプタノエート　　　　　　　　　　　　　／岬２ク
トース　　　　　　　　　　　　　７０哩デンゾン　　
　　　　　　　　　　　　λｌｌスステアリン酸マグネ
シウム１００メツシユ）　　　／ｑ計１００岬 Ｂ）筋肉内注射液 ／アングル！！＆シつぎの成分を含む。
／≦β−メチループα−フルオルプレドニンロン　／７
ｆｆ−カ！リレートＣ殺ａ’）　　　　　　　　　１０
ｑシーザ７　（Ｓｅａｍａｎ）油（殺ｔｌｉ）　　　　
　　／Ｉｆ筋肉内投与は約を日間ステロイドの有効維持
水準を持続した。
Ｃ）軟膏 ７６μｍメチル−２α−フルオルグレドニソロン　／７
α−バレレート　　　　　　　　０．０コＳ〜０．／％
流動ノセラフイン　　　　　　　　　　　　７０％ホワ
イトソフトノぐラフイ：／　　　　　　１００％となる
残部 当該ステロイド化合ｖＩＪを少量の流動パラフィントド
もに２−ルミル処理した。このペーストを残りの流動ノ
ぞ２フイ／で稀釈しかつミルをすすぎ洗埴しそして約ｊ
Ｑ℃で溶融したソフトノ七２フィンと混合し友、こｆ′
Ｌを均質となるまでかきまぜて容器に充填しｆｃ＠ Ｖ）　　水に混和性のクリーム ｌぶ！−メチルー２α−クロルグレドニンロ／／７α−
バレレー）　　　　　　　　　　　　０．０２５〜０．
／％密ロウ　　　　　　　　　　　　　　　／Ｓ％ホリ
エチレングリコール１ｏｏｏ　　モノセチルエーテル　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３％セト
ステアリルアルコール　　　　　　　７％流動パラフィ
ン（１＆粘度）ｑ９６ プロピレングリコール　　　　　　　　　１５１６ｐ−
ヒドロキシメチルベンゾエート　　　　　　　　０．０
７％ｐ−ヒドロキシグロビルペンゾエート　　　　　　
　０９３％蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　１０
０％となる残部 上記のように１６β−メチル−９α−クロルプＬ／Ｆ”
ニアｏン　／７α−バレレートを少ｔのｚｅラフインと
ともにゼールばル処理した。別に蟲骸ヒドロキシベンゾ
エートｔ″１０Ｏ℃で水中に攪拌溶解しそして４５℃に
冷却した。別に、密ロウ、セトステアリルアルコール及
びポリエチレングリコール１ｏｏｏ　　モノセチルエー
テル倉−緒に溶融し、この混合物をぶ５℃に保持した。
残部のｆＩｔ勤・ξランインとツロピレ／グリコールを
ゆすぎ用に使って４ｊ℃に加熱した上記ステロイド−濁
物倉第２の融解１に加えた。最後に、この混合物を１０
℃で迅速攪拌下に４５℃の上記ヒドロキシベンゾエート
の水溶液じ加え、ゼリー化させ（ト）９０℃）、ゆつ〈
シかきまぜながらこのエマルジョンを完全に冷却した。
このクリームは皮膚科用のものである。同一方法で痔疾
治療用の直腸用クリームを調製したが、この場合はステ
ロイド績度はＯ，コＳ％とした。感染帯域の処置用には
、ネオマイシン硫酸塩０．ｔ％又ハヨードクロルヒドロ
キシキンｏ、ｉ％を上記軟貴またはクリームにさらに一
ピ１合した。
７日３〜亭回の長期にわたる処理は血漿中の自然コルチ
ゾール鹸度を減少させない、したがって長時間適用して
も副腎の正常機能を抑制しない。
Ｅ）ローション ／Ａｌ１−メチル−ターーフルオルゾレドニソロン　／
７α−ノ々レレート　、２ノーアセテート　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０１Ｓ〜０．／％流動ノ
ξシフイン　　　　　　　　　　　１０Ｘアルコール　
　　　　　　　　　　　　　　２％グリセリン　　　　
　　　　　　　ｔ−ｓ％ゾロピレングリコール　　　　
　　　　−、ＪＸポリエチレングリコール１０００　モ
ノセチルエーテル　　　　　　　　　　　　　　　　ｉ
、ｓ　Ｘ非イオン乳化剤　　　　　　　　　　Ｏ，Ｓ％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
／　ｏｏＸとなる残部

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ｒａｔｈ−クロル−又は２α−フルオル−／４α−又ｉ
    ｊ　ｔ　ｔβ−メチルプレドニソロンのｌ／β−ジクロ
    ル−、トリクロル−、シフルオルー又ｔｉトＱフルオル
    ーアセチル保護−／ｌα−モノエステル化又社／７α、
    コｌ−ジエステル化誘導体を反応不活性媒質中て活性化
    シリカゲルの存在下で／／／釘において選択的に加溶媒
    分解するか又は重炭酸ナトリウム水ｊｌ［Ｋよって選択
    的に加水分解して対応する／７α−モノエステル又Ｆｉ
    ／７α、コノ−ジエステルを生成させることｔ４Ｉ黴と
    する一般式： （式中、Ｘは塩素又はフッ素原子を表わし：ＲＩは置素
    数／〜／を個のエステル化さｆしたヒドロキシル基【表
    わし：勧はヒドロキシル基又はエステル化さｒしたヒド
    ロキシル基を表わし；／ぶ−メチル基はα−位又はＩ−
    位にある）で表わされる２α−八ロー／ｌ−メチルプレ
    ドニソロンのエステル類の製造法。
JP58069325A 1974-03-27 1983-04-21 ９α−ハロ−１６−メチルプレドニソロンのエステル類の製造法 Granted JPS58189200A (ja)

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