JPS59191000A - コルチコステロイドのスルホネ−ト含有エステルプロドラツグ - Google Patents
コルチコステロイドのスルホネ−ト含有エステルプロドラツグInfo
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- JPS59191000A JPS59191000A JP59057499A JP5749984A JPS59191000A JP S59191000 A JPS59191000 A JP S59191000A JP 59057499 A JP59057499 A JP 59057499A JP 5749984 A JP5749984 A JP 5749984A JP S59191000 A JPS59191000 A JP S59191000A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
コーチシン、ハイドロコーチシン、プレドニソン、メチ
ルプレドニソロン等のような慣用の抗炎宿性ステロイド
類は一般に水に離溶性であり、このため静脈内枚方に適
さない。ジカルボン酸ヘミエステル、スルホベンゾエー
ト、スルホプロピオネート、サルフェート、ホスフェー
ト及びアミノアルカノイロキシ誘導体類を含めた、この
ようなステロイド類の可溶性Ｃ−２１誘導体類の幾つか
のタイプが特許文献で明らかにされている。このような
種々のプロ部分を使用［７て、可溶化は容易に達成でき
るが、上記誘導体類のほとんどは水溶性プロドラッグと
してそね、らの有用性を限定するようなその他の欠点を
もっている。（用語「プロドラッグ」は投与後に活性薬
剤に転化される活性薬剤の誘導体を指す。本出願で言及
される「プロ部分」とは、エステル結合でステロイドに
結ばれ、生体内におけるエステル加水分解によって除去
される断片である。）普通の多くの誘導体がもつ大問題
は、その溶液中の不安定性という点である。
ルプレドニソロン等のような慣用の抗炎宿性ステロイド
類は一般に水に離溶性であり、このため静脈内枚方に適
さない。ジカルボン酸ヘミエステル、スルホベンゾエー
ト、スルホプロピオネート、サルフェート、ホスフェー
ト及びアミノアルカノイロキシ誘導体類を含めた、この
ようなステロイド類の可溶性Ｃ−２１誘導体類の幾つか
のタイプが特許文献で明らかにされている。このような
種々のプロ部分を使用［７て、可溶化は容易に達成でき
るが、上記誘導体類のほとんどは水溶性プロドラッグと
してそね、らの有用性を限定するようなその他の欠点を
もっている。（用語「プロドラッグ」は投与後に活性薬
剤に転化される活性薬剤の誘導体を指す。本出願で言及
される「プロ部分」とは、エステル結合でステロイドに
結ばれ、生体内におけるエステル加水分解によって除去
される断片である。）普通の多くの誘導体がもつ大問題
は、その溶液中の不安定性という点である。
例えばこはく酸エステルのようなジカルボン酸ヘミエス
テルは、その溶液の不安定性のだめ注射に先立ってもど
されるように凍結乾燥粉末として市販されている。（例
えばイー・アール・キャレット （Ｅ、 Ｒ，Ｇ
ａｒｒｅｔｔ ） 、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、
Ｓｅｔ、 、 ５１ 巻４４５頁（１９６２年）
；ビー拳ディー・アンダーソン（Ｂ、 Ｄ、 Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ ）及びヴイー・タブ／％ウス（Ｖ。
テルは、その溶液の不安定性のだめ注射に先立ってもど
されるように凍結乾燥粉末として市販されている。（例
えばイー・アール・キャレット （Ｅ、 Ｒ，Ｇ
ａｒｒｅｔｔ ） 、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、
Ｓｅｔ、 、 ５１ 巻４４５頁（１９６２年）
；ビー拳ディー・アンダーソン（Ｂ、 Ｄ、 Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ ）及びヴイー・タブ／％ウス（Ｖ。
Ｔａｐｈｏｕｓｅ ）、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ
、 ７０巻（１９８１年）；アール・ヤマモ）（Ｒ，白
木）、ニス・フジサヮ（Ｓ、藤沢）及びエム・カワムラ
、薬学雑誌９１巻導体類が、他の欠点を有している。例
えばハイドロコーチシンの２１−サルフェートエステ／
ｌ／ ｒｒｌ、 ハイドロコーチシンの２１サルフエー
）がＩｉつかねずみに不活性であるという事実に示きれ
るように生体内で活性な親ドラッグに容易に変（Ｑされ
ない。
、 ７０巻（１９８１年）；アール・ヤマモ）（Ｒ，白
木）、ニス・フジサヮ（Ｓ、藤沢）及びエム・カワムラ
、薬学雑誌９１巻導体類が、他の欠点を有している。例
えばハイドロコーチシンの２１−サルフェートエステ／
ｌ／ ｒｒｌ、 ハイドロコーチシンの２１サルフエー
）がＩｉつかねずみに不活性であるという事実に示きれ
るように生体内で活性な親ドラッグに容易に変（Ｑされ
ない。
（エム・カワムラ、アール ヤマモト、及ヒエス・フジ
タ、薬学雑誌、９１．８７１ （１９７１）ｌ。
タ、薬学雑誌、９１．８７１ （１９７１）ｌ。
捷た改良された溶液安定性を有するものとして報告され
てきたメタスルホベンゾエート（エム カワムラ、アー
ル ヤマモト、及びニス フジタ、同上、フランス特許
夕゛−ウエントＮｏ、７６１９９Ｕ）はしばしば非常に
水溶性ではなく、従って注射用プロドラッグとしては有
用性が限られる。ホスフェート エステルはある場合に
は要求される溶解度、溶液安定性及び生物変換率を有す
るが、他の欠点を示す。ホスフェートエステルの幾つか
の望ましくない特徴が次のように明らかである。すなわ
ち、（１）ホスフェートエステルはしばしば精製しにく
く、非常な吸湿性の場合も多い。（２）ホスフェートエ
ステルの安定性はｐ］１７より上で最適となり、この範
囲では薬剤分解のその他の形態が問題と々りうる。ガラ
ス表面もアルカリ条件下で離層しやすく、微粒子問題が
起る。（３）生ずる加水分解の程度が限られるだめに、
遊離コーチコステロイドが沈、殿し、生成物の保存寿命
が限定される。無傷のプロドラッグによるミセル形成の
ため遊離コーチコステロイドが溶解することは望ましい
特徴であるが、ホスフェートエステルは限られた程度に
しかこれを示さない。（４）コルチコステロイドのホス
フェートエステルの濃縮溶液はミセル形成によって促進
された反応速度を示し、濃縮溶液での保存寿命を制限し
ている（ジー エル フリン及びディー ジエー ラム
＋ Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、、 １４３３（１
９７０）。コルチコステロイドのスルホプロピオネート
エステルは容易に水に溶け、改良された溶液安定性を有
するものとして報告されている（ダーウエント アセッ
ションＮｏ、２７７８９Ｃ）。
てきたメタスルホベンゾエート（エム カワムラ、アー
ル ヤマモト、及びニス フジタ、同上、フランス特許
夕゛−ウエントＮｏ、７６１９９Ｕ）はしばしば非常に
水溶性ではなく、従って注射用プロドラッグとしては有
用性が限られる。ホスフェート エステルはある場合に
は要求される溶解度、溶液安定性及び生物変換率を有す
るが、他の欠点を示す。ホスフェートエステルの幾つか
の望ましくない特徴が次のように明らかである。すなわ
ち、（１）ホスフェートエステルはしばしば精製しにく
く、非常な吸湿性の場合も多い。（２）ホスフェートエ
ステルの安定性はｐ］１７より上で最適となり、この範
囲では薬剤分解のその他の形態が問題と々りうる。ガラ
ス表面もアルカリ条件下で離層しやすく、微粒子問題が
起る。（３）生ずる加水分解の程度が限られるだめに、
遊離コーチコステロイドが沈、殿し、生成物の保存寿命
が限定される。無傷のプロドラッグによるミセル形成の
ため遊離コーチコステロイドが溶解することは望ましい
特徴であるが、ホスフェートエステルは限られた程度に
しかこれを示さない。（４）コルチコステロイドのホス
フェートエステルの濃縮溶液はミセル形成によって促進
された反応速度を示し、濃縮溶液での保存寿命を制限し
ている（ジー エル フリン及びディー ジエー ラム
＋ Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、、 １４３３（１
９７０）。コルチコステロイドのスルホプロピオネート
エステルは容易に水に溶け、改良された溶液安定性を有
するものとして報告されている（ダーウエント アセッ
ションＮｏ、２７７８９Ｃ）。
スルホアセテートエステルも知られている（ダーウエン
ト９４５３Ｆｌ。本発明で特許請求されるエステルはス
ルホアセテート又はスルホプロピオネートエステルより
もかなり安定である。更に本発明で請求のエステルはス
ルホプロピオネートエステルよりもよりずつと生物に利
用可能である。
ト９４５３Ｆｌ。本発明で特許請求されるエステルはス
ルホアセテート又はスルホプロピオネートエステルより
もかなり安定である。更に本発明で請求のエステルはス
ルホプロピオネートエステルよりもよりずつと生物に利
用可能である。
本発明はコーチゴステロイド類の新規なスルポネ−１・
含有エステルプロドラッグ及びステロイドプロドラッグ
の処方剤である。
含有エステルプロドラッグ及びステロイドプロドラッグ
の処方剤である。
本発明化合物類はコーチゴステロイド類のスルホネート
含有エステルプロドラッグであり、これらはインビトロ
で溶液安定であるが、生体内で活性親薬剤へ急速に転化
され、従って抗炎症剤として有用である。本発明化合物
類は次の一般式■によって表わされるもの、及び製薬」
二受は入れられる塩基とのそれらの塩である。
含有エステルプロドラッグであり、これらはインビトロ
で溶液安定であるが、生体内で活性親薬剤へ急速に転化
され、従って抗炎症剤として有用である。本発明化合物
類は次の一般式■によって表わされるもの、及び製薬」
二受は入れられる塩基とのそれらの塩である。
１
Ｓｔ−０−Ｃ−Ｙ−（ＣＨ，）ｎ−８Ｏ３Ｈ弐Ｉ式中Ｓ
ｔはコーチコステロイドの２１−ヒドロキシル基を経て
カルボニルへ結合されたコーチコステロイド部分を表わ
し、Ｙは結合又は−０−５そしてｎは整数５−１０であ
る。
ｔはコーチコステロイドの２１−ヒドロキシル基を経て
カルボニルへ結合されたコーチコステロイド部分を表わ
し、Ｙは結合又は−０−５そしてｎは整数５−１０であ
る。
弐■化合物類の薬学的に受は入れられる塩基付加塩項も
、本発明の一部である。
、本発明の一部である。
弐■化合物類へ本明細書で言及する場合は、・薬学的に
受は入れられるその塩類を包含する意図がある。弐■の
化合物の溶液安定処方剤も本発明の一部である。
受は入れられるその塩類を包含する意図がある。弐■の
化合物の溶液安定処方剤も本発明の一部である。
一般式■の化合物類で、Ｓｔは親コーチコステロイドか
らその２１−ヒドロキシル基が欠けているものを表わし
てオリ、この基が本発明の新規エステル類を形成するの
に必要である。親コーチコステロイドは５ｔＯＨで表わ
せる。ここでＯＨはコーチコステロイドの２１−位置に
あり、次のよ’５に示−１辷る。
らその２１−ヒドロキシル基が欠けているものを表わし
てオリ、この基が本発明の新規エステル類を形成するの
に必要である。親コーチコステロイドは５ｔＯＨで表わ
せる。ここでＯＨはコーチコステロイドの２１−位置に
あり、次のよ’５に示−１辷る。
” ＣＨ２０Ｈ
当然Ｃ−１７とＣ−２１位置の炭素原子は、下の記述か
ら明らかなように置換されてよい。
ら明らかなように置換されてよい。
本明細書で使用される用語「コーチコステロイド」は、
副腎皮質でつくられるステロイドたけでなく、合成によ
る同等物、すなわち天然のコーチコステロイドに特徴的
な生理的性状をもった天然のものでないステロイド類を
も意味している。
副腎皮質でつくられるステロイドたけでなく、合成によ
る同等物、すなわち天然のコーチコステロイドに特徴的
な生理的性状をもった天然のものでないステロイド類を
も意味している。
Ｄｒｉｌｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ （マグロ−ヒル書籍会社、ニューヨ
ーク、１９６５年）、第７６童、副腎皮質及び副腎皮質
ホルモン類を参照のこと。特に１１８５〜１１８７頁に
は、本発明に使用される典型的なコーチゴステロイド類
が記述されている。まだ、５ｔＯＨで表わされる典型的
なコーチゴステロイド類は、アップルズウェイグ（Ａｐ
ｐｌｅｚｗｅｉｇ ） ｒステロイド薬剤−１（マグ
ロ−ヒル書籍会社、ニューヨーク、１９６２年）４３５
〜７３１頁に記載のもの、及び特に次の挿入番号に関連
する化合物類を包含する。
ｅｄｉｃｉｎｅ （マグロ−ヒル書籍会社、ニューヨ
ーク、１９６５年）、第７６童、副腎皮質及び副腎皮質
ホルモン類を参照のこと。特に１１８５〜１１８７頁に
は、本発明に使用される典型的なコーチゴステロイド類
が記述されている。まだ、５ｔＯＨで表わされる典型的
なコーチゴステロイド類は、アップルズウェイグ（Ａｐ
ｐｌｅｚｗｅｉｇ ） ｒステロイド薬剤−１（マグ
ロ−ヒル書籍会社、ニューヨーク、１９６２年）４３５
〜７３１頁に記載のもの、及び特に次の挿入番号に関連
する化合物類を包含する。
／）７５； ６８４； ６８５； ７３４； １０３［
１； １ｎ３３； １０３４；１０３５；１０５６；
１ｎ′５ｓ； １ｏ３９； １０４８； １ｏ５ｉ；
１０５２； １０５９；１０６１； １０６３； １０
６４； １ｎ６６； １０６７： １０６８； １０７
０；１０７１； １０７２； １０７３； １［１７８
； １０８０； １０８２； １０８３；１０８４；
１０８６； １０８７； １０８８； １０９２； １
［１９３； １０９４；１０９５； １０９９； １１
００； １１０１； １１０５； １１０７； １１０
８；１１Ｄ９； １１１０； １１１１； １１１２；
１１１６； １１１６−Ａ； １１１７；１１１９；
１１２０； １１２１； １１２５； １１２８；
１１３５； １１４０；１１４１； １１４２； １１
４３； １１４９； １１５’１； １１５５； １１
６８；１１６９； １１７０； １１７２； １
１７５； １１７４； １１７５； １１７６；
１１７８； １１８１； １１８２； １１８２
−Ａ； １１Ｂ３； １１８４； １１８（Ｓ；
１１８７； １１８９； １１９３； １１９４
； １１９７； １１９８； １２Ｃ１１６；１
２０７； １２１４； １２１５； １２１６；
１２１７； １２１８； １２２０；１２２１
； １２２６； １２２７； １２３ｏ； １
２３１； １２４２； １２４３；１２４４；
１２．ｌｉ６； １２４８； １２５１； １２
７０； １２７２； １２７３；１２７４； １
２７５； １２７９； １２８０； １２８１；
１２８２； １２８３；１２８５； １２８６
； １２８７； １２９４； １２９５； １
２９６； １３１１６；１３０７； １３０８；
１３１９； １３２０； １３２２； １３２
３； １３２４；１３２５； １３２７； １３
２８； １３２９； １３３０； １３３１；
１３′５ろ；１３３４； １３３６； １３３７
； １３３８； １３３９； １３４０； １
３５０；１′５５１； １３５２； １ｓ６ｓ；
１３６８； １３７０； １３８５゜また、５ｔ
ＯＨで表わされる典型的なコーチゴステロイド類は、ア
ップルズウエイグ「ステロイド薬剤」（ホールデン・デ
ィ社、サンフランシスコ、１９６４年）１０９〜４３８
貞に記載のもの、及び特に次の１カタログ」番号に関連
する化合物類を包含する。
１； １ｎ３３； １０３４；１０３５；１０５６；
１ｎ′５ｓ； １ｏ３９； １０４８； １ｏ５ｉ；
１０５２； １０５９；１０６１； １０６３； １０
６４； １ｎ６６； １０６７： １０６８； １０７
０；１０７１； １０７２； １０７３； １［１７８
； １０８０； １０８２； １０８３；１０８４；
１０８６； １０８７； １０８８； １０９２； １
［１９３； １０９４；１０９５； １０９９； １１
００； １１０１； １１０５； １１０７； １１０
８；１１Ｄ９； １１１０； １１１１； １１１２；
１１１６； １１１６−Ａ； １１１７；１１１９；
１１２０； １１２１； １１２５； １１２８；
１１３５； １１４０；１１４１； １１４２； １１
４３； １１４９； １１５’１； １１５５； １１
６８；１１６９； １１７０； １１７２； １
１７５； １１７４； １１７５； １１７６；
１１７８； １１８１； １１８２； １１８２
−Ａ； １１Ｂ３； １１８４； １１８（Ｓ；
１１８７； １１８９； １１９３； １１９４
； １１９７； １１９８； １２Ｃ１１６；１
２０７； １２１４； １２１５； １２１６；
１２１７； １２１８； １２２０；１２２１
； １２２６； １２２７； １２３ｏ； １
２３１； １２４２； １２４３；１２４４；
１２．ｌｉ６； １２４８； １２５１； １２
７０； １２７２； １２７３；１２７４； １
２７５； １２７９； １２８０； １２８１；
１２８２； １２８３；１２８５； １２８６
； １２８７； １２９４； １２９５； １
２９６； １３１１６；１３０７； １３０８；
１３１９； １３２０； １３２２； １３２
３； １３２４；１３２５； １３２７； １３
２８； １３２９； １３３０； １３３１；
１３′５ろ；１３３４； １３３６； １３３７
； １３３８； １３３９； １３４０； １
３５０；１′５５１； １３５２； １ｓ６ｓ；
１３６８； １３７０； １３８５゜また、５ｔ
ＯＨで表わされる典型的なコーチゴステロイド類は、ア
ップルズウエイグ「ステロイド薬剤」（ホールデン・デ
ィ社、サンフランシスコ、１９６４年）１０９〜４３８
貞に記載のもの、及び特に次の１カタログ」番号に関連
する化合物類を包含する。
２６８０； ２６８１； ２７０９； ２７１３； ２
７１４；２７１６；２７１７；２７１９； ２７２０
； ２７２２； ２７２３； ２７２４； ２
７２５； ２７２６：２７２７； ２７２８；
２７２９； ２７３０； ２７３１； ２７３２
； ２７ろ３；２７ろ４； ２７３５； ２７３
＜Ｓ； ２７３７； ２７３８； ２７３９；
２７４０；２７４１； ２７ｄ２： ２７４３；
２７４４； ２７４５； ２７，１！６；
２８１４；２Ｂ２６； ２Ｂ２７； ３０＋６−Ａ
； ろ０３６−Ｂ； ３０３６−Ｃ； ろ０３６
−Ｄ；３０３６−Ｅ； ３０３６−Ｆ； ３［１６
６−Ｇ； ろ０３６−Ｈ； ５０３６−Ｉ；３０３６
−に ３０３６−に； ′５０３６−Ｌ； ３０
３６−Ｍ； ３０３６−Ｎ；３ｏｓ６−ｏ； ３ｏ
３６−ｐ； ５ｏｓ６−ｑ； ５ｏ３６−Ｒ；
３ｏｓ６−ｓ；６０ろ６−Ｔ； ３０３６−Ｕ；
３０３６−Ｖ； ３０５２； ３０５４； ３０
５７；３０７１； ３０７３； ５０７４： ３
０７５； ３０７８； ３０８１； ろ０８２；
！１０８７； ３０Ｂ８； ５０９０； ５１０
８； ３１０９； ３１０９−Ａ； ３１１１；
３１１２； ３１１２−Ａ； ５１１４； ３１
１７； ５１１８； ３１１９； ３１１９−Ａ；
３１２０； ３１２１； ３１２２； ３１２２
−Ａ； ３１２３； ′５１２．！ｌ； ３１５
０；３１ろ１； ３１３２； ３１５３； ３１
３９； ３１４０；３１４１； ３１４２；３１４
３ ； ろ１４３−Ａ； ３１４５； ３１４７
； ３１４８； ３１５１； ３１５２；！＋１
５４ ； ろ１６８； ５１６９； ５１７ｏ；
３１７１； ５１７１−Ａ； ３１７４；５１
７５； ３１７５−Ａ； ３１７８； ３１８０
； ３１８１； ３１８２： ３１８３；３１８
４； ３１８４−Ａ； ３１８９； ３１９１；
３１９２； ３１９３； ３１９ろ−Ａ；３１
９６； ６１ｑｓ； ３１９９； ３２ｏｎ；
３２０１； ３２０２； ろ２０３；３２０４；
３２０５； ３２０．！Ｓ； ３２１５；
ろ２１６； ３２１７； ３２１８；５２２０；
３２２２； ３２２６； ３２２７； ３２３
１ ；’ ５２５２： ３２３２−Ａ ；３２３４；
３２３５； ろ２３５−Ａ； ３２！＋７；
３２３８； ３２３９； ３２４０；３２４１；
５２４２； ３２４２−Ａ； ３２４８；
３２４９； ３２５０； ３２５１；５２５ｊ−Ａ
： ３２５５： ３２５４： ５２５５： ３
２５６： ろ２５７； ３２５８；３２５９；
３２６０； ”＋２６５： ３２６６； ３２６
７； ３２６８； ３２６９；３２７３； ３２
８７； ３２８８； ３２８９； ３２８９−Ａ
； ろ２９１； ３２９２；３２９３； ３２９
３−Ａ； ３２９６； ろ２９７； ３２９８；
３２９９； ３３１）［１；３３０１； ３３
０２； ３３０５； ３ろ０３−Ａ； ３３１６
； ３３１７； ろ３１８；３６１９； ６′５１
９−Ａ； ３６６２； ６３６６； ３３６４； ６６
６５； ６６６７；３３３８； ３３３９； ３３
４０； ３３４１； ３３４２； ３３４３；
３ろ４４；３３４５； ５ろ４６； ３３４７；
５３４９； ３３５０； ３３５１； ３３
７２；！＋３７３； ３３７３−Ｂ； ３３７４；
３３７５； ３ろ７６； ろ３７７； ３３７
９゜コーチコステロイドの分野、すなわち薬理学的に活
性な薬剤としての化合物類とその使用は十分に文献化さ
れており、上に５ｔＯＨで示すようなコーチコステロイ
ドの合成と使用を記述したその他多く゛の文献がある。
７１４；２７１６；２７１７；２７１９； ２７２０
； ２７２２； ２７２３； ２７２４； ２
７２５； ２７２６：２７２７； ２７２８；
２７２９； ２７３０； ２７３１； ２７３２
； ２７ろ３；２７ろ４； ２７３５； ２７３
＜Ｓ； ２７３７； ２７３８； ２７３９；
２７４０；２７４１； ２７ｄ２： ２７４３；
２７４４； ２７４５； ２７，１！６；
２８１４；２Ｂ２６； ２Ｂ２７； ３０＋６−Ａ
； ろ０３６−Ｂ； ３０３６−Ｃ； ろ０３６
−Ｄ；３０３６−Ｅ； ３０３６−Ｆ； ３［１６
６−Ｇ； ろ０３６−Ｈ； ５０３６−Ｉ；３０３６
−に ３０３６−に； ′５０３６−Ｌ； ３０
３６−Ｍ； ３０３６−Ｎ；３ｏｓ６−ｏ； ３ｏ
３６−ｐ； ５ｏｓ６−ｑ； ５ｏ３６−Ｒ；
３ｏｓ６−ｓ；６０ろ６−Ｔ； ３０３６−Ｕ；
３０３６−Ｖ； ３０５２； ３０５４； ３０
５７；３０７１； ３０７３； ５０７４： ３
０７５； ３０７８； ３０８１； ろ０８２；
！１０８７； ３０Ｂ８； ５０９０； ５１０
８； ３１０９； ３１０９−Ａ； ３１１１；
３１１２； ３１１２−Ａ； ５１１４； ３１
１７； ５１１８； ３１１９； ３１１９−Ａ；
３１２０； ３１２１； ３１２２； ３１２２
−Ａ； ３１２３； ′５１２．！ｌ； ３１５
０；３１ろ１； ３１３２； ３１５３； ３１
３９； ３１４０；３１４１； ３１４２；３１４
３ ； ろ１４３−Ａ； ３１４５； ３１４７
； ３１４８； ３１５１； ３１５２；！＋１
５４ ； ろ１６８； ５１６９； ５１７ｏ；
３１７１； ５１７１−Ａ； ３１７４；５１
７５； ３１７５−Ａ； ３１７８； ３１８０
； ３１８１； ３１８２： ３１８３；３１８
４； ３１８４−Ａ； ３１８９； ３１９１；
３１９２； ３１９３； ３１９ろ−Ａ；３１
９６； ６１ｑｓ； ３１９９； ３２ｏｎ；
３２０１； ３２０２； ろ２０３；３２０４；
３２０５； ３２０．！Ｓ； ３２１５；
ろ２１６； ３２１７； ３２１８；５２２０；
３２２２； ３２２６； ３２２７； ３２３
１ ；’ ５２５２： ３２３２−Ａ ；３２３４；
３２３５； ろ２３５−Ａ； ３２！＋７；
３２３８； ３２３９； ３２４０；３２４１；
５２４２； ３２４２−Ａ； ３２４８；
３２４９； ３２５０； ３２５１；５２５ｊ−Ａ
： ３２５５： ３２５４： ５２５５： ３
２５６： ろ２５７； ３２５８；３２５９；
３２６０； ”＋２６５： ３２６６； ３２６
７； ３２６８； ３２６９；３２７３； ３２
８７； ３２８８； ３２８９； ３２８９−Ａ
； ろ２９１； ３２９２；３２９３； ３２９
３−Ａ； ３２９６； ろ２９７； ３２９８；
３２９９； ３３１）［１；３３０１； ３３
０２； ３３０５； ３ろ０３−Ａ； ３３１６
； ３３１７； ろ３１８；３６１９； ６′５１
９−Ａ； ３６６２； ６３６６； ３３６４； ６６
６５； ６６６７；３３３８； ３３３９； ３３
４０； ３３４１； ３３４２； ３３４３；
３ろ４４；３３４５； ５ろ４６； ３３４７；
５３４９； ３３５０； ３３５１； ３３
７２；！＋３７３； ３３７３−Ｂ； ３３７４；
３３７５； ３ろ７６； ろ３７７； ３３７
９゜コーチコステロイドの分野、すなわち薬理学的に活
性な薬剤としての化合物類とその使用は十分に文献化さ
れており、上に５ｔＯＨで示すようなコーチコステロイ
ドの合成と使用を記述したその他多く゛の文献がある。
分子のＣ−２１位置にヒドロキシル−Ｓ ヲもつ実質的
に任意のコーチコスデロイドが、本発明の新規エステル
類な形成するのに族ステロイドとして有用である。弐Ａ
及びＢ（末尾の式浴照）の化合物類は式■化合物類のＳ
ｔ部分を提供するのに用いられる好ましいコーチニステ
ロイド類である。式■エステル類の形成に有用な特に好
ましいコーチニステロイド類は、以下のものである。ハ
イドロコーチシン、コーチシン、コーチコステロン、フ
レドニソン、プレドニソロン、６α−メチルプレドニフ
ロン、トリアムシノロン、デクサメタゾン、ベータメタ
シン、フルメタシン、１１−７’オキシコーチコステロ
ン、フルプレドニソロン、９α−フルオロハイドロコー
チシン、フルアンドｌ／フロン、パラメタシン、クロル
プレドニソン、及ヒテヒドロコーチコステロン。マタＹ
か結合である場合の式■の化合物類がより好ましい。
に任意のコーチコスデロイドが、本発明の新規エステル
類な形成するのに族ステロイドとして有用である。弐Ａ
及びＢ（末尾の式浴照）の化合物類は式■化合物類のＳ
ｔ部分を提供するのに用いられる好ましいコーチニステ
ロイド類である。式■エステル類の形成に有用な特に好
ましいコーチニステロイド類は、以下のものである。ハ
イドロコーチシン、コーチシン、コーチコステロン、フ
レドニソン、プレドニソロン、６α−メチルプレドニフ
ロン、トリアムシノロン、デクサメタゾン、ベータメタ
シン、フルメタシン、１１−７’オキシコーチコステロ
ン、フルプレドニソロン、９α−フルオロハイドロコー
チシン、フルアンドｌ／フロン、パラメタシン、クロル
プレドニソン、及ヒテヒドロコーチコステロン。マタＹ
か結合である場合の式■の化合物類がより好ましい。
式Ｉの化合物の製薬上受は入れられる塩基付加塩は以下
に述べるように適当な塩基で処理することにより生成さ
れるアルカリ金属塩又は有機第６級アミン塩である。
に述べるように適当な塩基で処理することにより生成さ
れるアルカリ金属塩又は有機第６級アミン塩である。
式■の化合物類はこれらの式においてＳｔ部分で表わさ
れるコーチニステロイド類のプロドラッグであり、１呪
仰の又は親コーチコステロイドと同′じ有用性をもって
いる、このため式■化合物類は狸々の病状に対して温血
動物、例えば犬、猫、猿、馬及び特に人間を処置するの
に有用である。例えば式Ｉ化合物類は、親コーチコステ
ロイドに固有の抗炎症性、抗 産性又は血管収縮性作用
を引き出したい状況において有用である。本発明化合物
類及び本発明の新規処方剤に利用される化合物類は、急
性副腎不全（アジノン病）；喘息、接触皮膚炎、血清病
、血管神経症性浮腫、薬剤過敏反応及びアナフィラキシ
一様反応のようなアレルギー症状；リュウマチ様動脈炎
、皮膚筋炎、紅斑性狼塗、リュウマチ熱のようなコラー
ゲン及び筋骨格病；天＠埼及び重症の多形性紅斑のよう
な皮膚病；潰瘍性大腸炎、及び多発性硬化症の急増進等
の処置に特に有用である。まだ、式■化合物類のＳｔ部
分に貢献する親コーチコステロイドがミネラロコーチコ
イド性状をもつ時には、式■化合物類は急性の副腎不全
に陥った患者で生理学的電解質水準を維持するのに特に
有用である。
れるコーチニステロイド類のプロドラッグであり、１呪
仰の又は親コーチコステロイドと同′じ有用性をもって
いる、このため式■化合物類は狸々の病状に対して温血
動物、例えば犬、猫、猿、馬及び特に人間を処置するの
に有用である。例えば式Ｉ化合物類は、親コーチコステ
ロイドに固有の抗炎症性、抗 産性又は血管収縮性作用
を引き出したい状況において有用である。本発明化合物
類及び本発明の新規処方剤に利用される化合物類は、急
性副腎不全（アジノン病）；喘息、接触皮膚炎、血清病
、血管神経症性浮腫、薬剤過敏反応及びアナフィラキシ
一様反応のようなアレルギー症状；リュウマチ様動脈炎
、皮膚筋炎、紅斑性狼塗、リュウマチ熱のようなコラー
ゲン及び筋骨格病；天＠埼及び重症の多形性紅斑のよう
な皮膚病；潰瘍性大腸炎、及び多発性硬化症の急増進等
の処置に特に有用である。まだ、式■化合物類のＳｔ部
分に貢献する親コーチコステロイドがミネラロコーチコ
イド性状をもつ時には、式■化合物類は急性の副腎不全
に陥った患者で生理学的電解質水準を維持するのに特に
有用である。
式Ｉ化合物類とその塩類は経口投与できるが、これらの
化合物は経口治療ができない場合のために考えられたも
のであり、主な用途もそこにある。
化合物は経口治療ができない場合のために考えられたも
のであり、主な用途もそこにある。
式■化合物類及び溶液安定な式ＩＩ化合物処方剤類は、
静脈内注射、静脈内注入又は筋肉内又は皮下本発明の新
規化合物類は、既知コルチコステロイド類又はその誘導
体類に比べ著しい利点を提供している。すなわち、これ
らの新規化合物類は水に嶋溶であり、これらの化合物の
有利か物理化学的性状を十分に発揮するような方法で処
方される時には、水溶液中で、新規化合物溶液の長期貯
蔵を可能とするほどの安定性をもっている。
静脈内注射、静脈内注入又は筋肉内又は皮下本発明の新
規化合物類は、既知コルチコステロイド類又はその誘導
体類に比べ著しい利点を提供している。すなわち、これ
らの新規化合物類は水に嶋溶であり、これらの化合物の
有利か物理化学的性状を十分に発揮するような方法で処
方される時には、水溶液中で、新規化合物溶液の長期貯
蔵を可能とするほどの安定性をもっている。
これらの化合物類の溶液安定性は次の幾つかの特徴によ
る。１）誘導体類は６〜６のｐＨ範囲で非常に易溶であ
り、これは水溶液でのエステシカ１１水分解が最小限度
に抑えられる−（範囲である。２）スルホネート基はエ
ステル結合から十分に離れているため、エステル力ロ水
分解に対するどんな触媒効果又は望ましくない置換基効
果も最少限度になっている。ろ）化合物類が濃い溶液中
で自己会合して分子凝集物を形成し、これがａ）高濃度
でヒドロキシトイオンで触媒されるエステル加水分解を
遅らせること、及びｂ）本発明化合物の溶液中に存在し
、その加水分解から生ずる親コーチコステロイドをすべ
て溶解化することにより、処方剤の保存寿命を高める。
る。１）誘導体類は６〜６のｐＨ範囲で非常に易溶であ
り、これは水溶液でのエステシカ１１水分解が最小限度
に抑えられる−（範囲である。２）スルホネート基はエ
ステル結合から十分に離れているため、エステル力ロ水
分解に対するどんな触媒効果又は望ましくない置換基効
果も最少限度になっている。ろ）化合物類が濃い溶液中
で自己会合して分子凝集物を形成し、これがａ）高濃度
でヒドロキシトイオンで触媒されるエステル加水分解を
遅らせること、及びｂ）本発明化合物の溶液中に存在し
、その加水分解から生ずる親コーチコステロイドをすべ
て溶解化することにより、処方剤の保存寿命を高める。
式■の化合物の溶液安定性はＹが一〇−か又は結合かに
より、またｎの値によっである程度変わる。
より、またｎの値によっである程度変わる。
種々のｐｉ（で２５０℃で本発明の化合物の希釈水溶液
につき決定した加水分解反応速ＩＷ定数から、１９０％
（１０％加水分解の時間）の評価が計算される。最適安
定性で計算嘔れるその様な１直が、実施例１及び２の化
合物について表■に挙げられている。また表■には、先
行技術で開示された化合物メチルプレドニソロンのスル
ホプロピオネートエステルにつき同じ方法で測定した最
適ｔ９０％も含める。これらの値から、本発明の化合物
が前に知られていた化合物よりも希釈水溶液中でかなり
より安定であることが明白である。
につき決定した加水分解反応速ＩＷ定数から、１９０％
（１０％加水分解の時間）の評価が計算される。最適安
定性で計算嘔れるその様な１直が、実施例１及び２の化
合物について表■に挙げられている。また表■には、先
行技術で開示された化合物メチルプレドニソロンのスル
ホプロピオネートエステルにつき同じ方法で測定した最
適ｔ９０％も含める。これらの値から、本発明の化合物
が前に知られていた化合物よりも希釈水溶液中でかなり
より安定であることが明白である。
表 ■
化合物 Ｐ）（ｔ９０チ（年）実施
例１． ４，７５ ２．７実施例
２． ４．７５ ３．０上記化合物
の実際の保存寿命は２つの理由から上の評価と異なるこ
とが予測される。
例１． ４，７５ ２．７実施例
２． ４．７５ ３．０上記化合物
の実際の保存寿命は２つの理由から上の評価と異なるこ
とが予測される。
１）加水分解によって形成される親コルチコステロイド
の溶解度がエステルの１０チ分解に先だって過ぎてしま
うこと。無傷の式Ｉプロドラッグによるミセル形成が遊
離コルチコステロイドの可溶化を生じ、それＫよって保
存寿命を長くする。
の溶解度がエステルの１０チ分解に先だって過ぎてしま
うこと。無傷の式Ｉプロドラッグによるミセル形成が遊
離コルチコステロイドの可溶化を生じ、それＫよって保
存寿命を長くする。
可溶化の程度はエステル濃度、プロ部分の性質、及びコ
ルチコステロイドの構造により変わる。
ルチコステロイドの構造により変わる。
２）濃縮液中での無傷のプロドラッグによるミセル形成
が、塩基触媒加水分解に対するエステル結合の安定化を
生じること。例えば実施例１の化合物の０．２６７ Ｍ
溶液中の塩基触媒加水分解速度は５ＸＩＤ’Ｍ溶液中の
速度の１’／７以下である。
が、塩基触媒加水分解に対するエステル結合の安定化を
生じること。例えば実施例１の化合物の０．２６７ Ｍ
溶液中の塩基触媒加水分解速度は５ＸＩＤ’Ｍ溶液中の
速度の１’／７以下である。
処方剤濃度効果のほか、−と保存温度は処方剤の安定性
に非常に影響を及ぼす。しかし、濃度に関わりなく、−
一加水分解速度最少値又はその近辺のｐＨ（３〜６）で
緩衝され２５℃で保存された処方剤中で、本発明化合物
類は数ケ月間溶液中で安定している。本発明化合物類の
溶液安定性又は保存寿命は、貯蔵温度を例えば４°ない
し２４℃に下げることによって伸ばすことができる。
に非常に影響を及ぼす。しかし、濃度に関わりなく、−
一加水分解速度最少値又はその近辺のｐＨ（３〜６）で
緩衝され２５℃で保存された処方剤中で、本発明化合物
類は数ケ月間溶液中で安定している。本発明化合物類の
溶液安定性又は保存寿命は、貯蔵温度を例えば４°ない
し２４℃に下げることによって伸ばすことができる。
すでに示したように、式■化合物類は、溶液−が適切に
調節される時にのみ、水中での安定性を示す。理想的に
は、エステル加水分解が最少限になる水準にｐＨが維持
されよう。この最少値は、ある程度、プロ部分の化学構
造、処方剤濃度、及び貯蔵温度によるが、概して本発明
化合物類にとっては約３〜６の…にあるだろう。処方剤
の保存寿命期間にわたって望んでいる水準又はその近辺
に陣を保持するように緩衝液を使うのが最も有利である
。適当な緩衝液は生理学的に受は入れることができ、３
〜６の一範囲で十分な緩衝能力を示すもの、例えば酢酸
塩、くえん酸塩、こはく酸塩、アジピン酸塩、又はフタ
ル酸緩衝液等である。緩衝液使用量はこの技術で知られ
た手段によって決定され、望んでいるｐＨ１溶液譲度及
び緩衝液の緩衝能力によるであろう。
調節される時にのみ、水中での安定性を示す。理想的に
は、エステル加水分解が最少限になる水準にｐＨが維持
されよう。この最少値は、ある程度、プロ部分の化学構
造、処方剤濃度、及び貯蔵温度によるが、概して本発明
化合物類にとっては約３〜６の…にあるだろう。処方剤
の保存寿命期間にわたって望んでいる水準又はその近辺
に陣を保持するように緩衝液を使うのが最も有利である
。適当な緩衝液は生理学的に受は入れることができ、３
〜６の一範囲で十分な緩衝能力を示すもの、例えば酢酸
塩、くえん酸塩、こはく酸塩、アジピン酸塩、又はフタ
ル酸緩衝液等である。緩衝液使用量はこの技術で知られ
た手段によって決定され、望んでいるｐＨ１溶液譲度及
び緩衝液の緩衝能力によるであろう。
式■化合物類の溶液安定な処方剤両度は、望んでいる親
コーチコステロイドの活性水準及び最終的投与量に依存
している。概して、処方剤安定性は新規エステル濃度が
増加するにつれて増加する。
コーチコステロイドの活性水準及び最終的投与量に依存
している。概して、処方剤安定性は新規エステル濃度が
増加するにつれて増加する。
溶液安定な処方剤は本質的に、粘度性状が許容するだけ
、又は新規エステルの溶解度を越える時点壕で濃縮して
よい。本発明化合物類は生体内で親コーチコステロイド
に転化されるのであるから、理想的には新規エステル濃
度と溶液投与容量は、親コーチコステロイドの有効であ
ることがわかっている量を提供するように選ばれる。例
えば下に記述された実施例３で０．２６７ Ｍ化合物溶
液は６α−メチルプレドニソロン１００〜／ゴに等しい
。
、又は新規エステルの溶解度を越える時点壕で濃縮して
よい。本発明化合物類は生体内で親コーチコステロイド
に転化されるのであるから、理想的には新規エステル濃
度と溶液投与容量は、親コーチコステロイドの有効であ
ることがわかっている量を提供するように選ばれる。例
えば下に記述された実施例３で０．２６７ Ｍ化合物溶
液は６α−メチルプレドニソロン１００〜／ゴに等しい
。
式■化合物類の無菌水溶液は、典型的には防腐剤、酸化
防止剤、キレート化剤又は他の安定化剤のようなその他
の成分を含有するであろう。適当な防腐剤はヘンシルア
ルコール、／々シラベン類塩化ベンズアルコニウム又は
安息香酸を包含する。
防止剤、キレート化剤又は他の安定化剤のようなその他
の成分を含有するであろう。適当な防腐剤はヘンシルア
ルコール、／々シラベン類塩化ベンズアルコニウム又は
安息香酸を包含する。
また、重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、６゜４．
５−）リヒドロキシ安息香酸プロピル等のような酸化防
止剤を使用できる。キレート化剤例えばクエン酸塩、酒
石酸塩、又はエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）
などを使用できる。コーチコステロイドプロドラッグの
安定剤として有用なその池の添加剤（例えばクレアチニ
ン、ポリソルベート８０等）を使用してよい。
５−）リヒドロキシ安息香酸プロピル等のような酸化防
止剤を使用できる。キレート化剤例えばクエン酸塩、酒
石酸塩、又はエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）
などを使用できる。コーチコステロイドプロドラッグの
安定剤として有用なその池の添加剤（例えばクレアチニ
ン、ポリソルベート８０等）を使用してよい。
本発明の実施に有用な典型的な処方剤を下に述べる。
式■の化合物は親コルチコステロイドのプロドラッグで
あるから、それらの効力は生体内で遊離のコルチコイド
を放出する生物変換に依存する。
あるから、それらの効力は生体内で遊離のコルチコイド
を放出する生物変換に依存する。
式■の化合物の生物変換はラット中で非常に速いことが
実証された。
実証された。
６匹のスプラーグドウレイのラットを大腿静脈及び大腿
動脈中にカニユーレを４殖することによって外科的に準
備した。これらの動物に６０■Ａ９のメチルプレドニソ
ロンに等しい実施１例１の化合物の量を静脈内投与し、
２００μｔの血液試料を１゜２．５．１５及び４５分に
引き抜いた。試料を３−５ ｍｌの１チ酢酸を含有する
１ ８ ％ ＭｅＯＨ／ Ｈ２Ｏ３〜５Ｈ中ですぐに冷
却し、ドライアイス上で貯蔵；７た。試料を次にＨＰ
Ｌ Ｃでメチルプレドニソロンにつき分析した。メチル
プレドニソロンの血液水準は１６．８±２．０μｇ／ｒ
ｎｔの濃度で２〜５分内にピークに達し、遊離コルチコ
ステロイドへのすばやい生物変換を示しだ。
動脈中にカニユーレを４殖することによって外科的に準
備した。これらの動物に６０■Ａ９のメチルプレドニソ
ロンに等しい実施１例１の化合物の量を静脈内投与し、
２００μｔの血液試料を１゜２．５．１５及び４５分に
引き抜いた。試料を３−５ ｍｌの１チ酢酸を含有する
１ ８ ％ ＭｅＯＨ／ Ｈ２Ｏ３〜５Ｈ中ですぐに冷
却し、ドライアイス上で貯蔵；７た。試料を次にＨＰ
Ｌ Ｃでメチルプレドニソロンにつき分析した。メチル
プレドニソロンの血液水準は１６．８±２．０μｇ／ｒ
ｎｔの濃度で２〜５分内にピークに達し、遊離コルチコ
ステロイドへのすばやい生物変換を示しだ。
これに対し、メチルプレドニソロンのスルホプロピオネ
ートエステルが６０■Ａｇの投与量で２匹のラットに注
射される同様の研究は注射約１５分後に起こる２、８士
０４μｇ ／ｒｎｌのピーク血液水準を示Ｉ−だ。メチ
ルプレドニソロン濃度対時間曲線（ＡＵＣ）、即ち全生
物変換量の目安の下の面積を比較して、実施例１の化合
物の平均ＡＵＧはスルホプロピオネートエステルの平均
ＡＵＣよりも６６倍より大きかった。従って、生物変換
率及び２１− 全生物利用可能性に関して、弐■の化合物はスルホプロ
ピオネートよりもより優れていることが実証された。
ートエステルが６０■Ａｇの投与量で２匹のラットに注
射される同様の研究は注射約１５分後に起こる２、８士
０４μｇ ／ｒｎｌのピーク血液水準を示Ｉ−だ。メチ
ルプレドニソロン濃度対時間曲線（ＡＵＣ）、即ち全生
物変換量の目安の下の面積を比較して、実施例１の化合
物の平均ＡＵＧはスルホプロピオネートエステルの平均
ＡＵＣよりも６６倍より大きかった。従って、生物変換
率及び２１− 全生物利用可能性に関して、弐■の化合物はスルホプロ
ピオネートよりもより優れていることが実証された。
式■の化合物は適当なスルホネート化合物をステロイド
又はステロイドの２１−置換誘導体と反応させることに
よってステロイドの２１位置にエヅ ステル部分が導入される種の手段によって製造出来る。
又はステロイドの２１−置換誘導体と反応させることに
よってステロイドの２１位置にエヅ ステル部分が導入される種の手段によって製造出来る。
Ｙが結合である式■の化合物を製造するにあたり、等モ
ル量の式 ＨＯＣ（ＣＨ２） ｎ −Ｓｏ、Ｈ式■の中間体（式中
ｎは整数５〜１０）を Ｓｔ−ヨード 式■■５ｔ−
Ｏ−メシル 式１■（式中Ｓ
ｔは式■で定義した意味を有し、メシルは−８（０２１
−ＣＨ，を意味する）によって表わされる親ステロイド
の２１−ヨード又は２１−０−メシル誘導体と反応させ
る。反応は極性の中性溶媒例えばジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦｊ中で２当量の立体障害を受
けたアミン、例えばジイソゴロビルアミン又は二環式ア
ミジン、例えば１．８−ジアゾビシクロ（５，４，０，
１ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で実施される
。２１−ヨードステロイド誘導体が使用されるときは反
応は室温で進行するが、２ｌ−Ｏ−メシルステロイド誘
導体が使用されるときは反応は約６０〜８０℃に加熱さ
れる。反応が完了しだら、生成物は水希釈し、ｐＨを〜
５に調整し、有機溶媒、適当には酢酸エチルで洗って単
離し、更に分配、結晶化、及び／又はクロマトグラフィ
ーで精製する。
ル量の式 ＨＯＣ（ＣＨ２） ｎ −Ｓｏ、Ｈ式■の中間体（式中
ｎは整数５〜１０）を Ｓｔ−ヨード 式■■５ｔ−
Ｏ−メシル 式１■（式中Ｓ
ｔは式■で定義した意味を有し、メシルは−８（０２１
−ＣＨ，を意味する）によって表わされる親ステロイド
の２１−ヨード又は２１−０−メシル誘導体と反応させ
る。反応は極性の中性溶媒例えばジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦｊ中で２当量の立体障害を受
けたアミン、例えばジイソゴロビルアミン又は二環式ア
ミジン、例えば１．８−ジアゾビシクロ（５，４，０，
１ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で実施される
。２１−ヨードステロイド誘導体が使用されるときは反
応は室温で進行するが、２ｌ−Ｏ−メシルステロイド誘
導体が使用されるときは反応は約６０〜８０℃に加熱さ
れる。反応が完了しだら、生成物は水希釈し、ｐＨを〜
５に調整し、有機溶媒、適当には酢酸エチルで洗って単
離し、更に分配、結晶化、及び／又はクロマトグラフィ
ーで精製する。
Ｙがオキシ即ち一〇−である式■の化合物は等モル業の
式 ％式％ （式中（Ｃ６Ｈ４）は１，４−フ二二しンであり、ｎは
５〜１０の整数である）の中間体と式５ｔＯＨ（Ｓｔは
式Ｉに定義の意味を有する）の親ステロイドを反応させ
ることによって製造出来る。反応は乾燥した極性中性溶
媒例えばＤＭＦ又はＤＭＳ Ｏ中でアシル化触媒例えば
ジメチルアミノピリジン（Ｉ）ＭＡＰ）又はＮ−メチル
イミダゾールの存在下で実施される。反応は室温で実施
出来るが、反応混合物を約５０〜６０℃に攪拌し々から
弐■のすべての中間体が消費されるまで温めるのが都合
よい。
式 ％式％ （式中（Ｃ６Ｈ４）は１，４−フ二二しンであり、ｎは
５〜１０の整数である）の中間体と式５ｔＯＨ（Ｓｔは
式Ｉに定義の意味を有する）の親ステロイドを反応させ
ることによって製造出来る。反応は乾燥した極性中性溶
媒例えばＤＭＦ又はＤＭＳ Ｏ中でアシル化触媒例えば
ジメチルアミノピリジン（Ｉ）ＭＡＰ）又はＮ−メチル
イミダゾールの存在下で実施される。反応は室温で実施
出来るが、反応混合物を約５０〜６０℃に攪拌し々から
弐■のすべての中間体が消費されるまで温めるのが都合
よい。
生成物は反応混合を水中に注ぎ、…を約４に保ち、有機
溶媒例えばエーテル又は酢酸エチルで洗うことにより単
離される。これを次に分配、結晶化、及び／又はクロマ
トグラフィーによって更に精↓する。
溶媒例えばエーテル又は酢酸エチルで洗うことにより単
離される。これを次に分配、結晶化、及び／又はクロマ
トグラフィーによって更に精↓する。
式Ｉの化合物の塩基付加塩を生成するだめに、上記化合
物を標準の手順により適当な製薬学的に受は入れられる
無機又は有機塩基で処理する。適当な無機塩基は例えば
ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属水酸化物の
ものである。適当な有機塩基は第３級アミン官能基例え
ばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含有す
る生理学的に受は入れられる化合物である。
物を標準の手順により適当な製薬学的に受は入れられる
無機又は有機塩基で処理する。適当な無機塩基は例えば
ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属水酸化物の
ものである。適当な有機塩基は第３級アミン官能基例え
ばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含有す
る生理学的に受は入れられる化合物である。
弐■の化合物は式
Ｂｒ−（ＣＨ，）ｎ−Ｃｏｏ−式ｖ１
（式中ｎは式■で定義した通り）のブロモアルカノエー
トを１流している水中のモル過剰のサルファイド塩又は
水及び水と混和するアルコールの混合物中で反応させる
ことによって調製される。生成物は結晶化又は標準の抽
出方法によって単離出来る。別法として式■の化合物を
壕ず式ＣＨ２＝ ＣＨ−（ＣＨｚ）ｎ−２−ＣＯＯＨ式
Ｖｌ＋（式中ｎは式Ｉで定義した意味を有する）の末端
オレフィンをチオール酢酸と紫外線照射又は過酸化物触
媒例えばジベンゾイルパーオキシドの存在下で不活性雰
囲気（例えばＮ２ ）下で反応させ、式ＣＨ，Ｃ−８−
（ＣＨ，）ｎ−ＣＯＯＨ式ｖｌｌｌ（式中ｎは式■で定
義した意味を有する）の末端チオールアセテートを形成
する２段階で得ることが出来る。
トを１流している水中のモル過剰のサルファイド塩又は
水及び水と混和するアルコールの混合物中で反応させる
ことによって調製される。生成物は結晶化又は標準の抽
出方法によって単離出来る。別法として式■の化合物を
壕ず式ＣＨ２＝ ＣＨ−（ＣＨｚ）ｎ−２−ＣＯＯＨ式
Ｖｌ＋（式中ｎは式Ｉで定義した意味を有する）の末端
オレフィンをチオール酢酸と紫外線照射又は過酸化物触
媒例えばジベンゾイルパーオキシドの存在下で不活性雰
囲気（例えばＮ２ ）下で反応させ、式ＣＨ，Ｃ−８−
（ＣＨ，）ｎ−ＣＯＯＨ式ｖｌｌｌ（式中ｎは式■で定
義した意味を有する）の末端チオールアセテートを形成
する２段階で得ることが出来る。
チオールアセテートは標準の方法で単離され、次に酢酸
中の過酸化水素処理で酸化される。酸化生成物は式■の
スルホアルカン酸であり、これは標準の方法、で単離出
来る。
中の過酸化水素処理で酸化される。酸化生成物は式■の
スルホアルカン酸であり、これは標準の方法、で単離出
来る。
式Ｖの化合物は式
ＨＯ−（ＣＨ２） ｎ −３ＯｓＨ式■（式中ｎは式■
で定義された意味を有する）のスルホアルカノールをｐ
−ニトロフェニルクロロホルメートと乾燥極性溶媒、例
えばＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの中でトリエチルアミンの
様な第３級アミンの存在下で反応させることによってつ
くられる。反応生成物は標準の手順によって単離され、
式■の化合物を与えるか、式■の化合物をつくるために
単離なしで使用する。
で定義された意味を有する）のスルホアルカノールをｐ
−ニトロフェニルクロロホルメートと乾燥極性溶媒、例
えばＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの中でトリエチルアミンの
様な第３級アミンの存在下で反応させることによってつ
くられる。反応生成物は標準の手順によって単離され、
式■の化合物を与えるか、式■の化合物をつくるために
単離なしで使用する。
式■の化合物は式
ｆ（Ｏ−（ＣＨ，）ｎ−Ｘ 式Ｘ（
式中ｎは式■で定義の意味を有し、Ｘ、はＣｔ 。
式中ｎは式■で定義の意味を有し、Ｘ、はＣｔ 。
Ｂｒ、 Ｉ、 Ｏ３（０２） ＣＨｓ又はＯ８（０２）
（Ｃ６Ｈ４） −ＣＨｓである）のアルコールをナ
トリウムサルファイドなどのサルファイド塩と、水及び
水と混和するアルコール例工ばエタノール又はプロパツ
ールの混合物中で反応させることによって製造される。
（Ｃ６Ｈ４） −ＣＨｓである）のアルコールをナ
トリウムサルファイドなどのサルファイド塩と、水及び
水と混和するアルコール例工ばエタノール又はプロパツ
ールの混合物中で反応させることによって製造される。
反応混合物は還流に加熱され、所望の生成物形成が行な
われたときに生成物は標準の抽出方法及び／又は結晶化
で単離出来る。
われたときに生成物は標準の抽出方法及び／又は結晶化
で単離出来る。
別法として式■の化合物はチオール酢酸を式ＨＯ（ＣＨ
ｚ）ｎ−２−ＣＨ＝ＣＨ２弐Ｍ（式中ｎは式■で定義の
意味を有する）の化合物へ遊離基付加させ、生じるチオ
ールアセテートを過酸化水素で酢酸中に於て酸化して式
■の化合物を生成することを含む２段階で合成出来る。
ｚ）ｎ−２−ＣＨ＝ＣＨ２弐Ｍ（式中ｎは式■で定義の
意味を有する）の化合物へ遊離基付加させ、生じるチオ
ールアセテートを過酸化水素で酢酸中に於て酸化して式
■の化合物を生成することを含む２段階で合成出来る。
付加反応は紫外照射又はジベンゾイルパーオキシドなど
の過酸化物触媒の存在下で行なわれる。酸化は９０％過
酸化水素を加えである酢酸中で行なわれ、６５〜７０℃
に加熱される。生成物は標準の方法で単離される。
の過酸化物触媒の存在下で行なわれる。酸化は９０％過
酸化水素を加えである酢酸中で行なわれ、６５〜７０℃
に加熱される。生成物は標準の方法で単離される。
実施例１
６α−メチルプレドニソロン、２ｌ−（６−スルホヘキ
サノエート）、ナトリウム塩 １２．６ｒ（１００ｍモル）のＮａ２ＳＯ３を１．９２
ｙ（４８ｍモルの水酸化ナトリウムを含有する７５ｄ
の水中の９７５Ｆ（５０ｍモル）の６−ブロモヘキサン
酸と一緒にした。溶液を沸とうするまで加熱し、２４時
間還流させた。冷却後、反応混合物を硫酸でｐ＋１＜
１に調整し、溶液を減圧で臭いスラリーに濃縮した。ス
ラリーを熱いエタノール中にｇ濁し、ろ過した。フィル
ターケーキを新しい熱いエタノール中に懸濁し、もう一
度ろ過した。
サノエート）、ナトリウム塩 １２．６ｒ（１００ｍモル）のＮａ２ＳＯ３を１．９２
ｙ（４８ｍモルの水酸化ナトリウムを含有する７５ｄ
の水中の９７５Ｆ（５０ｍモル）の６−ブロモヘキサン
酸と一緒にした。溶液を沸とうするまで加熱し、２４時
間還流させた。冷却後、反応混合物を硫酸でｐ＋１＜
１に調整し、溶液を減圧で臭いスラリーに濃縮した。ス
ラリーを熱いエタノール中にｇ濁し、ろ過した。フィル
ターケーキを新しい熱いエタノール中に懸濁し、もう一
度ろ過した。
−緒にしたアルコール濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水
に取り上げ、ダウエックス イオン交換カラム（Ｈ＋型
）に注いで通しだ。６−スルホヘキサン酸生成物を含有
するカラムフラクションを１とめて減圧下で濃縮乾固し
た。
に取り上げ、ダウエックス イオン交換カラム（Ｈ＋型
）に注いで通しだ。６−スルホヘキサン酸生成物を含有
するカラムフラクションを１とめて減圧下で濃縮乾固し
た。
メチルプレドニソロンの２１位でエステル結合を形成す
るために、上の生成物３．３ ｆ （１７ミＩＪモル）
を５．６２ｔ（Ｂミリモル）のメチルプレドニソロンの
２１メシレ一ト誘導体と、３５ｍ１のＤＭＦ中で５．９
ｄ （３４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン
の存在下で一緒にした。溶液ヲ８０〜９０℃で２日間加
熱した。反応混合物を冷却し、１５０ゴの０． Ｉ Ｎ
ＨＣｌで希釈し、１５０ｒｎ１．の酢酸エチルで抽出
しだ（水相のｐｔｔは４）。酢酸エチル相は２回の１０
０ｄの水で抽出し、−緒にした水相を１５０ｎｔｔの酢
酸エチルで洗った。水相を次にｐ１４２に硫酸で調整し
、ＩＤＤｄのイソブタノール部分で６回抽出した。ため
ておいたイソブタノール抽出物を減圧下で濃縮し、残留
物を分離用逆相液体クロマトグラフィで精製した。クロ
マトグラフィー系はＲＰ−８結合相シリカゲルからなり
、移動相は３０チアセトニトリル、ワ［）％の水、及び
０．１チの亜硫酸ナトリウム緩衝液からなっていた。
るために、上の生成物３．３ ｆ （１７ミＩＪモル）
を５．６２ｔ（Ｂミリモル）のメチルプレドニソロンの
２１メシレ一ト誘導体と、３５ｍ１のＤＭＦ中で５．９
ｄ （３４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン
の存在下で一緒にした。溶液ヲ８０〜９０℃で２日間加
熱した。反応混合物を冷却し、１５０ゴの０． Ｉ Ｎ
ＨＣｌで希釈し、１５０ｒｎ１．の酢酸エチルで抽出
しだ（水相のｐｔｔは４）。酢酸エチル相は２回の１０
０ｄの水で抽出し、−緒にした水相を１５０ｎｔｔの酢
酸エチルで洗った。水相を次にｐ１４２に硫酸で調整し
、ＩＤＤｄのイソブタノール部分で６回抽出した。ため
ておいたイソブタノール抽出物を減圧下で濃縮し、残留
物を分離用逆相液体クロマトグラフィで精製した。クロ
マトグラフィー系はＲＰ−８結合相シリカゲルからなり
、移動相は３０チアセトニトリル、ワ［）％の水、及び
０．１チの亜硫酸ナトリウム緩衝液からなっていた。
所望の化合物を含有するカラムフラクションをためてお
き、減圧下で部分的に濃縮してアセトニトリルを除く。
き、減圧下で部分的に濃縮してアセトニトリルを除く。
残りの水溶液をイソブタノールの２回の等容量で抽出し
た。イソブタノール抽出物を濃縮し、残留物を８０チ水
性ＴＨＦに取り上け、生じる溶液を終点約４付近まで１
ＮＮａＯＨで滴定した。この溶液を次に油に濃縮し、２
０ゴのメタノールに取り上げて２００Ｐｎｔのアセトン
に加えた。
た。イソブタノール抽出物を濃縮し、残留物を８０チ水
性ＴＨＦに取り上け、生じる溶液を終点約４付近まで１
ＮＮａＯＨで滴定した。この溶液を次に油に濃縮し、２
０ゴのメタノールに取り上げて２００Ｐｎｔのアセトン
に加えた。
約２０分の遅れの後、固体が形成し始めた。生じる懸濁
液を１６時間攪拌して次にろ過し、真空乾燥後１．８１
の白色固体を生成した。
液を１６時間攪拌して次にろ過し、真空乾燥後１．８１
の白色固体を生成した。
元素分析、 Ｃ，ｇＨ３ｇｓＯｇＮａに対する計算値Ｃ
５８，５２； Ｈ６，８４； Ｓ ５．５８；
Ｎａ ４．００実測値（水に対して補正） Ｃ５８，６４； Ｈ６，８３； Ｓ ５．３２； Ｎ
ａ ３．９２；ＫＦ（水）＝２．２４チ、融点２００〜
２１０℃ＵＶスにクトル（メタノール中）：λｍａｘ＝
２４５゜ε２４３（水に対して補正）＝１．４５Ｘ１０
４）実施例２ ６α−メチルプレドニソロン、 ２ｌ−（１１−スルホ
ヘキサノエート）、ナトリウム塩３８−のＩ Ｎ Ｎａ
ＯＨ，３０ｍｌの水、及び１０ゴのｎ−プロパツール中
の’１６１（６’Ｏｍモル）の亜硫酸ナトリウムの溶液
に、１０．６Ｆ（４０ミリモル）の１１−ブロモヘンデ
カン酸を加えた。反応混合物を還流で８時間加熱した。
５８，５２； Ｈ６，８４； Ｓ ５．５８；
Ｎａ ４．００実測値（水に対して補正） Ｃ５８，６４； Ｈ６，８３； Ｓ ５．３２； Ｎ
ａ ３．９２；ＫＦ（水）＝２．２４チ、融点２００〜
２１０℃ＵＶスにクトル（メタノール中）：λｍａｘ＝
２４５゜ε２４３（水に対して補正）＝１．４５Ｘ１０
４）実施例２ ６α−メチルプレドニソロン、 ２ｌ−（１１−スルホ
ヘキサノエート）、ナトリウム塩３８−のＩ Ｎ Ｎａ
ＯＨ，３０ｍｌの水、及び１０ゴのｎ−プロパツール中
の’１６１（６’Ｏｍモル）の亜硫酸ナトリウムの溶液
に、１０．６Ｆ（４０ミリモル）の１１−ブロモヘンデ
カン酸を加えた。反応混合物を還流で８時間加熱した。
室温に冷却すると少量の固体が沈殿し、これをろ過して
除き捨てた。溶液を次にｐＨ１より下まで酸性にして白
色結晶固体の大量の生成を生じた。固体をろ過によって
集め、少量の水で洗い、真空下で乾燥して１１−スルホ
ヘンデカン酸のモノナトリウム塩９．２ｆを生成した。
除き捨てた。溶液を次にｐＨ１より下まで酸性にして白
色結晶固体の大量の生成を生じた。固体をろ過によって
集め、少量の水で洗い、真空下で乾燥して１１−スルホ
ヘンデカン酸のモノナトリウム塩９．２ｆを生成した。
この塩の一部の熱いＴＨＦ／水中に溶解されたものをダ
ウエックス樹脂（Ｈ＋形）でのバッチ処理でジ酸に変換
した。
ウエックス樹脂（Ｈ＋形）でのバッチ処理でジ酸に変換
した。
３．２（１２ミＩＪモル）の１１−スルホヘンデカン酸
（ジ酸形）をメチルプレドニソロンの２１＝メシレ一ト
誘導体５．４３Ｆ（１２ミリモル）と、８０ゴのＤＭＦ
中の４．２ ｍｌ （２４ｍモル）のジイソプロピルエ
チルアミンの存在下で反応させた。
（ジ酸形）をメチルプレドニソロンの２１＝メシレ一ト
誘導体５．４３Ｆ（１２ミリモル）と、８０ゴのＤＭＦ
中の４．２ ｍｌ （２４ｍモル）のジイソプロピルエ
チルアミンの存在下で反応させた。
反応混合物を短時間１００℃より上に加熱し、次に７５
℃で約６時間保った。ＤＭＦ溶液を冷却し、２５０ ｍ
ｌの酢酸エチルで希釈し、６００−の水と振とうし、次
にｐＨ６に調節した。相を分離し、有機相を別の２５０
ｒｎｔの水で抽出Ｌ、−緒にした水相を２００ＷＬｔの
酢酸エチルで洗った。水相を次にｐＩ−１２，３に調整
し、等容量のインブタノールで抽出した。イソブタノー
ル層を次に数回の等容量部の田約６の０．４Ｍ燐酸ナト
リウム緩衝液で洗った。
℃で約６時間保った。ＤＭＦ溶液を冷却し、２５０ ｍ
ｌの酢酸エチルで希釈し、６００−の水と振とうし、次
にｐＨ６に調節した。相を分離し、有機相を別の２５０
ｒｎｔの水で抽出Ｌ、−緒にした水相を２００ＷＬｔの
酢酸エチルで洗った。水相を次にｐＩ−１２，３に調整
し、等容量のインブタノールで抽出した。イソブタノー
ル層を次に数回の等容量部の田約６の０．４Ｍ燐酸ナト
リウム緩衝液で洗った。
燐酸ナトリウム緩衝液での最後の洗液はｐＨ４に調節し
た。単離したイソブタノール相は次に減圧で横線して残
留物を約８０ｒｒｄ！、のアセトン中で数時間すり砕い
た。アセトンのほとんどをろ過によって懸濁液から除き
、残りのスラリーを１００ｍ／のエチルエーテル中に再
懸濁した。数時間攪拌後懸濁液を再度ろ過して固体残渣
を真空下で乾燥した。
た。単離したイソブタノール相は次に減圧で横線して残
留物を約８０ｒｒｄ！、のアセトン中で数時間すり砕い
た。アセトンのほとんどをろ過によって懸濁液から除き
、残りのスラリーを１００ｍ／のエチルエーテル中に再
懸濁した。数時間攪拌後懸濁液を再度ろ過して固体残渣
を真空下で乾燥した。
２、今７の灰白色の固体を得た。
元素分析、 Ｃｓ５Ｈ＋ｏＳＯｇ Ｎａに対する計算値
Ｃ６１，４７； Ｈ７，６６： Ｓ ４．９７； Ｎ
ａ ３．５７実測値（水につき補正） Ｃ６１，４９； Ｈ７，３９； Ｓ ４．７８； Ｎａ
３．４９ＵＶスＲクトル（メタノール中）；λｍａｘ
＝２４３゜ε２４３（水に対して補正）＝１．４６Ｘｊ
０４ （メチルプレドニソロン ε２４３＝１．４６
Ｘ１０’。ＫＦ（水）＝１．８２係実施例３゜ デキサメタシン、２ｌ−Ｃ（６−スルホヘキシル）カー
ボネート〕ナトリウム塩 ３０ｍ１のエタノール中の６．７ ＷＬｌ（５０ミリモ
ル）の１−クロロ−６−ヒドロキシヘキサンの溶液に３
０ｍ１の水中の９．５ ？ （７５ｍモル）の亜硫酸ナ
トリウムの溶液を加えた。生じる溶液を加熱し、２日間
還流させた。反応混合物を次に減圧で濃縮し、残留物を
水に溶解し、Ｈ＋型のダウエックス樹脂を含有するカラ
ムに通した。望む１−スルホ−６−ヒドロキシヘキサン
を含有する流出物フラクションを次に集め、濃縮乾固し
た。
Ｃ６１，４７； Ｈ７，６６： Ｓ ４．９７； Ｎ
ａ ３．５７実測値（水につき補正） Ｃ６１，４９； Ｈ７，３９； Ｓ ４．７８； Ｎａ
３．４９ＵＶスＲクトル（メタノール中）；λｍａｘ
＝２４３゜ε２４３（水に対して補正）＝１．４６Ｘｊ
０４ （メチルプレドニソロン ε２４３＝１．４６
Ｘ１０’。ＫＦ（水）＝１．８２係実施例３゜ デキサメタシン、２ｌ−Ｃ（６−スルホヘキシル）カー
ボネート〕ナトリウム塩 ３０ｍ１のエタノール中の６．７ ＷＬｌ（５０ミリモ
ル）の１−クロロ−６−ヒドロキシヘキサンの溶液に３
０ｍ１の水中の９．５ ？ （７５ｍモル）の亜硫酸ナ
トリウムの溶液を加えた。生じる溶液を加熱し、２日間
還流させた。反応混合物を次に減圧で濃縮し、残留物を
水に溶解し、Ｈ＋型のダウエックス樹脂を含有するカラ
ムに通した。望む１−スルホ−６−ヒドロキシヘキサン
を含有する流出物フラクションを次に集め、濃縮乾固し
た。
スルホアルコールの５．５ ｆ （５０ミＩＪモル）ノ
試料を次に６．０５ｆ（３０ミリモル）のｐ−ニトロフ
ェニルクロロカーボネートと８．３４ ｄのトリエチル
アミンの存在下で１００ｄの乾燥ＴＨＦ中で反応させた
。すぐにトリエチルアミン塩酸塩の沈殿が形成される。
試料を次に６．０５ｆ（３０ミリモル）のｐ−ニトロフ
ェニルクロロカーボネートと８．３４ ｄのトリエチル
アミンの存在下で１００ｄの乾燥ＴＨＦ中で反応させた
。すぐにトリエチルアミン塩酸塩の沈殿が形成される。
この沈殿を溶液からろ去してフィルターケーキを乾燥Ｔ
ＨＦで洗う。ろ液と洗液をためておき、９．８９ （２
５ミＩＪモル）のデキサメタシンを２．０−のピリジン
及び１ｆのジメチルアミノピリジンとともに加える。反
応混合物を約５０℃に１日保って次に減圧で濃縮する。
ＨＦで洗う。ろ液と洗液をためておき、９．８９ （２
５ミＩＪモル）のデキサメタシンを２．０−のピリジン
及び１ｆのジメチルアミノピリジンとともに加える。反
応混合物を約５０℃に１日保って次に減圧で濃縮する。
残留物を１ｎｎ−のｐＨ７に調節した希燐酸緩衝液中に
取り入れ等容のエーテルで洗う。１００■のイミダゾー
ルを加を過剰のｐ−ニトロフェニルエステルの迅速かつ
選択的な加水分解を生じ、これはクロマトグラフィーで
モニターする。ｐ−ニトロフェニルエステルが消費され
たときｐｔ−ｔは４近くに下がり、溶液を再びエチルエ
ーテルで洗う。水溶液のナトリウム濃度は次に硫酸ナト
リウム添加で０．５Ｍ近くに増加し、溶液をイソブタノ
ールで抽出する。アルコール層を分離し、減圧で濃縮す
る。
取り入れ等容のエーテルで洗う。１００■のイミダゾー
ルを加を過剰のｐ−ニトロフェニルエステルの迅速かつ
選択的な加水分解を生じ、これはクロマトグラフィーで
モニターする。ｐ−ニトロフェニルエステルが消費され
たときｐｔ−ｔは４近くに下がり、溶液を再びエチルエ
ーテルで洗う。水溶液のナトリウム濃度は次に硫酸ナト
リウム添加で０．５Ｍ近くに増加し、溶液をイソブタノ
ールで抽出する。アルコール層を分離し、減圧で濃縮す
る。
残留物を更に結晶化で及び／又はクロマトグラフィーで
精製し、表題化合物を得る。
精製し、表題化合物を得る。
実施例４゜
実施例１の手順でメチルプレドニソロンの２１メシレー
トに替えて適当量のトリアムシノロン、デキサメタシン
、フルメタシン、クロルプレドニソン、ベータメタシン
、フルランドレノン、プレドニソン、フルプレドニソロ
ン、コーチソン、コルチコステロン、１１−７’オキシ
コルチコステロると、それぞれ次の生成物がす） ＩＪ
ウム塩として得られる。
トに替えて適当量のトリアムシノロン、デキサメタシン
、フルメタシン、クロルプレドニソン、ベータメタシン
、フルランドレノン、プレドニソン、フルプレドニソロ
ン、コーチソン、コルチコステロン、１１−７’オキシ
コルチコステロると、それぞれ次の生成物がす） ＩＪ
ウム塩として得られる。
トリアムシノロン ’２ｌ−（６−スルホカプロエート
）、デキサメタシン ２ｌ−（６−スルホカプロエート
）、フルメタシン ２１− （６−スルホカプロエート
）、クロルプレドニソン ２ｌ−（６−スルホカプロエ
ート）、ベータメタシン ２１− （６−スルホカプロ
エート）、フルランドレノン ２ｌ−（６−スルホカプ
ロエート）、テレドニソン ２１− （６−スルホカプ
ロエート）、フルプレドニソロン ２１−１６−スルホ
カプロエート）、コーチシン ２１− （６−スルホカ
プロエート）、コルチコステロン ２ｌ−（６−スルホ
カプロエート）、デヒドロコルチコステロン ２１−
（６−スルホカプロエート）、及びノ々ラメタゾン ２
１− （６−スルホカプロエート）。
）、デキサメタシン ２ｌ−（６−スルホカプロエート
）、フルメタシン ２１− （６−スルホカプロエート
）、クロルプレドニソン ２ｌ−（６−スルホカプロエ
ート）、ベータメタシン ２１− （６−スルホカプロ
エート）、フルランドレノン ２ｌ−（６−スルホカプ
ロエート）、テレドニソン ２１− （６−スルホカプ
ロエート）、フルプレドニソロン ２１−１６−スルホ
カプロエート）、コーチシン ２１− （６−スルホカ
プロエート）、コルチコステロン ２ｌ−（６−スルホ
カプロエート）、デヒドロコルチコステロン ２１−
（６−スルホカプロエート）、及びノ々ラメタゾン ２
１− （６−スルホカプロエート）。
実施例５゜
実施例１及び２の手順に於て、ハイドロコーチシン ２
１−アイオダイドをメチルプレドニソロンの２１−メシ
レートのかわりに用いると次の化合物が得られる。
１−アイオダイドをメチルプレドニソロンの２１−メシ
レートのかわりに用いると次の化合物が得られる。
次の実施例は本発明の代表的化合物の典型的処方の例示
である。
である。
実施例６
ＰＨ５，３に調整するための希ＮａＯＨ１ゴにする注射
用滅菌水 実施例Ｚ アジピン酸
Ｚ３叩メチルパラベン
１．５ＴＮＪプロビルノξラベン
０，２■ｐｉ−１
５，４に調整するＮａ０Ｈ（希釈）１ｒｎｌにする滅菌
注射用水 実施例８゜ クレアチン
８０ｍ９酢酸
４．６■酢酸ナトリウム
２．０■推賦酸ナトリウム
１，０〜ジナトリウムエ
デテート０．５■ ベンジルアルコール
８．８ｗ１ＨＣ１Ａ希）又はＮａ０Ｉ（（希）、ｐＨ５
，０にする量１−にする注射川水 式 ％式％ （式Ａ中Ｗけ ＯＯＨＣ１ １１１ −ｃ−、−ｃＨ−、−ＣＨ−； Ｒ８゜はＨ２Ｃ−ＯＨ； Ｒ１１はＨ２Ｃ−ＣＨ，、β−ＣＨ３，α−Ｆ、β−Ｆ
、α−ＯＨ又は＝ＣＨ２；Ｒ＋ｔはＨ，Ｆ、 ＣＩ、
Ｂｒ； Ｒ１３はＨ２Ｃ−Ｆ、α−Ｃ）Ｉ、、β−ＣＨ３，α−
ＣＩ、β−Ｃ１，β−〇Ｈ；ＲＩ４けＨ，ＣＨ，、） ＣＨ２−ＯＨ □ （弐Ｂ中Ｗ′は 出願人 ジ アップジョン ヵンノ々ニー代理人 （弁
理士） 佐 々 井 弥 太 部（ほか１名） 手続補正帯 昭和５９年４月ｌｏ 日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 昭和、！５９年特許願第５７４９’ｒ
号２、発明の名称 コルチコステロイドのスルホネ
ート含有エステルプロドラッグ ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 アメリカ合衆国 ミシガン州 力ラマズーヘ
ンリエソタ ス１−ＩＪ−ト ３０１名 称 ジ ア
ップジョン カンパニー４、代理 人〒１６０ 住 所 東京都新宿区２丁目８番】号電話３５４−１
２８５ （代）〜６ ’ −”−’”５、補正命令の
日付 自発補正６、補正により増力Ｈす
る発明の数 増加せず明細書筒３８頁３行目ｒＲ，５
はＨ２Ｃ−ＯＨ。
用滅菌水 実施例Ｚ アジピン酸
Ｚ３叩メチルパラベン
１．５ＴＮＪプロビルノξラベン
０，２■ｐｉ−１
５，４に調整するＮａ０Ｈ（希釈）１ｒｎｌにする滅菌
注射用水 実施例８゜ クレアチン
８０ｍ９酢酸
４．６■酢酸ナトリウム
２．０■推賦酸ナトリウム
１，０〜ジナトリウムエ
デテート０．５■ ベンジルアルコール
８．８ｗ１ＨＣ１Ａ希）又はＮａ０Ｉ（（希）、ｐＨ５
，０にする量１−にする注射川水 式 ％式％ （式Ａ中Ｗけ ＯＯＨＣ１ １１１ −ｃ−、−ｃＨ−、−ＣＨ−； Ｒ８゜はＨ２Ｃ−ＯＨ； Ｒ１１はＨ２Ｃ−ＣＨ，、β−ＣＨ３，α−Ｆ、β−Ｆ
、α−ＯＨ又は＝ＣＨ２；Ｒ＋ｔはＨ，Ｆ、 ＣＩ、
Ｂｒ； Ｒ１３はＨ２Ｃ−Ｆ、α−Ｃ）Ｉ、、β−ＣＨ３，α−
ＣＩ、β−Ｃ１，β−〇Ｈ；ＲＩ４けＨ，ＣＨ，、） ＣＨ２−ＯＨ □ （弐Ｂ中Ｗ′は 出願人 ジ アップジョン ヵンノ々ニー代理人 （弁
理士） 佐 々 井 弥 太 部（ほか１名） 手続補正帯 昭和５９年４月ｌｏ 日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 昭和、！５９年特許願第５７４９’ｒ
号２、発明の名称 コルチコステロイドのスルホネ
ート含有エステルプロドラッグ ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 アメリカ合衆国 ミシガン州 力ラマズーヘ
ンリエソタ ス１−ＩＪ−ト ３０１名 称 ジ ア
ップジョン カンパニー４、代理 人〒１６０ 住 所 東京都新宿区２丁目８番】号電話３５４−１
２８５ （代）〜６ ’ −”−’”５、補正命令の
日付 自発補正６、補正により増力Ｈす
る発明の数 増加せず明細書筒３８頁３行目ｒＲ，５
はＨ２Ｃ−ＯＨ。
α−ＣＨ３；）Ｊを
［ｉ’ Ｒ，５は水素ｙ （Ｅ −Ｈｙ （Ｅ −ＣＨ
３＋Ｒ，６は水素、α−０Ｈ２α−ＣＨ５ｔＲ１７は水
素、α−ＯＨ。
３＋Ｒ，６は水素、α−０Ｈ２α−ＣＨ５ｔＲ１７は水
素、α−ＯＨ。
Ｒｌｅは水素、ａ−Ｆ、β−Ｆ、 ｃｚ−Ｂｒ、 ａ−
Ｃ１゜α−ＯＨ。
Ｃ１゜α−ＯＨ。
Ｒｌｇは水素、β−０１（＋ α−ＣＨ３１β−ＣＨ３
゜α−Ｆ、α−Ｃ１゜ Ｒ２Ｏは水素ｙ ｃｔ−Ｆ、 Ｃ１，ａ−鉗３ ＋ ＝
ＣＨ２ｔＲ２１は水素、α−ＯＨであるが、但しＲ２Ｏ
とＲ２１の１個は水素である。好ましくはＲ１７，Ｒ２
，及びＲ２Ｉは水素である。）」に訂正する。
゜α−Ｆ、α−Ｃ１゜ Ｒ２Ｏは水素ｙ ｃｔ−Ｆ、 Ｃ１，ａ−鉗３ ＋ ＝
ＣＨ２ｔＲ２１は水素、α−ＯＨであるが、但しＲ２Ｏ
とＲ２１の１個は水素である。好ましくはＲ１７，Ｒ２
，及びＲ２Ｉは水素である。）」に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ％式％ （式中ＳｔはコルチコステロイドのＣ−２１がヒドロキ
シが存在しないコルチコステロイドであり、Ｙは結合又
はオクソであり、ｎは５〜１０の整数である。）２、
Ｙが結合である第１項の化合物。 ５、 ８を部分を結成するコルチコステロイドが６α−
メチルプレドニソロン、ヒドロコーチシン、コルチコス
テロン、プレドニソン、プレドニソロン、トリアムシノ
ロン、デキサメタシン、ベータメタシン、フルメタシン
、１１−デオキシコルチコステロン、フルプレドニソロ
ン、９α−フルオロヒドロコーチシン、パラメタシン、
クロロプレドニ７７又Ｆｄ、デヒドロコルチコステロン
である第゛１項の化合物。 ４．２ｌ−（６−スルホヘキサノエート）−６α−メチ
ルプレドニソロン ナトリウム塩である第６項の化合物
。 ５．２ｌ−（１１−スルホヘキサノエート）−６α−メ
チルプレドニソロン ナトリウム塩である第６項の化合
物。 ６．２ｌ−（（６−スルホヘキシル）カーボネート〕デ
キサメタシン ナトリウム塩である第３項の化合物。 Ｚ 滅菌水溶液として、有効量の 式 Ｏ １ Ｓｖ−０−Ｃ−Ｙ （ＣＩ（２）ｎ−３０３）（（式
中ＳｔはコルチコステロイドのＣ−２１ヒドロキシが存
在しないコルチコステロイドであり、Ｙは結合又１はオ
クソであり、ｎは５〜１０の整数である）の化合物を含
む薬剤組成物。 ８、単位投与形の第８項の組成物。 ９ 化合物が２１− （６−スルホヘギサノエート）−
６α−メチルプレドニソロン ナトリウム塩、 ２１− （１１−スルホヘンデカノエート）−６α−メ
チルプレドニソロン ナトリウム塩、又は２１−ＣＦ６
−スルホヘキシル）カーボネート〕デキザメタゾン ナ
トリウム塩である第９項の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/480,603 US4469689A (en) | 1983-03-30 | 1983-03-30 | Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US480603 | 1983-03-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59191000A true JPS59191000A (ja) | 1984-10-29 |
| JPH041760B2 JPH041760B2 (ja) | 1992-01-14 |
Family
ID=23908597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59057499A Granted JPS59191000A (ja) | 1983-03-30 | 1984-03-27 | コルチコステロイドのスルホネ−ト含有エステルプロドラツグ |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4469689A (ja) |
| EP (1) | EP0124233B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59191000A (ja) |
| CA (1) | CA1202616A (ja) |
| DE (1) | DE3479891D1 (ja) |
| ZA (1) | ZA841455B (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63501292A (ja) * | 1985-10-23 | 1988-05-19 | アルコン・ラボラトーリーズ，インコーポレイテッド | テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド |
| JP2016034946A (ja) * | 2009-02-05 | 2016-03-17 | トーカイ ファーマシューティカルズ，インク． | ステロイド性ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン剤の新しいプロドラッグ |
| US9808472B2 (en) | 2013-08-12 | 2017-11-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
| US9884067B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-06 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
| US10098896B2 (en) | 2005-03-02 | 2018-10-16 | University Of Maryland Baltimore | C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens, in vitro biological activities, pharmacokinetics and antitumor activity |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1310009C (en) * | 1984-03-28 | 1992-11-10 | John Mark Braughler | Ester prodrugs of steroids |
| US5250711A (en) * | 1987-07-16 | 1993-10-05 | The Upjohn Company | Amine salts of alkane-1,n-dicarboxylic acid mono-(2-sulfato-ethyl) amides |
| AU2138988A (en) * | 1987-07-16 | 1989-02-13 | Upjohn Company, The | Amine salts of alkane-1,n-dicarboxylic acid mono- (2-sulfato-ethyl)amides |
| SK87295A3 (en) * | 1993-01-08 | 1996-04-03 | Astra Ab | Novel colon or ileum-specific steroid derivatives |
| IT1293510B1 (it) * | 1997-07-30 | 1999-03-01 | Gentili Ist Spa | Anticorpi monoclonali catalitici per la trasformazione in vivo di profarmaci di corticosteroidi |
| AU2173101A (en) * | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Use of carboxy compounds such as 2(4-acetoxyphenyl)-2-chloro-N-methyl-ethylammonium chloride as anti-inflammatory agents |
| KR100472303B1 (ko) * | 2002-05-21 | 2005-03-08 | 김영미 | 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 |
| EP1562627A4 (en) * | 2002-08-23 | 2006-11-02 | Mclean Hospital Corp | CORTICOSTEROID CONJUGATES AND ITS USES |
| BRPI0908229A8 (pt) | 2008-02-25 | 2017-10-10 | Eyegate Pharma S A S | Uso de um corticosteróide, derivado de corticosteróide, pró-fármaco ou sal deste, kit e dispositivo para dispensar iontoforeticamente um corticosteróide, derivado de corticosteróide, pró-fármaco ou sal deste no olho de um paciente para tratar um distúrbio ocular mediado por inflamação no referido paciente, e, formulação apropriada para dispensação iontoforética ocular de um corticosteróide, derivado de corticosteróide, pró-fármaco ou sal deste no olho de um paciente |
| US9562015B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-02-07 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body | Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations |
| US9526760B2 (en) | 2012-05-21 | 2016-12-27 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | LEDGF peptides and formulations thereof for treatment of degenerative disorders |
| WO2019068726A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Scientist Of Fortune S.A. | CELL TRANSPORT SYSTEM FOR TRANSFERRING CARGO SULFONIC ACID CONSTRUCTION IN CYTOPLASM OF CELL |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3089881A (en) * | 1957-10-29 | 1963-05-14 | Schering Corp | Sulfocarboxylic acid esters of hydroxylated steroids |
| US2986559A (en) * | 1959-01-07 | 1961-05-30 | Schering Corp | Novel therapeutic salts and processes for their manufacture |
| FR2408622A1 (fr) * | 1977-05-06 | 1979-06-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du pregn 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| DK404879A (da) * | 1978-10-04 | 1980-04-05 | Schering Ag | Kortikoid-21-sulfopropionater og deres salte fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
-
1983
- 1983-03-30 US US06/480,603 patent/US4469689A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-15 CA CA000447557A patent/CA1202616A/en not_active Expired
- 1984-02-27 ZA ZA841455A patent/ZA841455B/xx unknown
- 1984-03-20 DE DE8484301873T patent/DE3479891D1/de not_active Expired
- 1984-03-20 EP EP84301873A patent/EP0124233B1/en not_active Expired
- 1984-03-27 JP JP59057499A patent/JPS59191000A/ja active Granted
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63501292A (ja) * | 1985-10-23 | 1988-05-19 | アルコン・ラボラトーリーズ，インコーポレイテッド | テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド |
| US10098896B2 (en) | 2005-03-02 | 2018-10-16 | University Of Maryland Baltimore | C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens, in vitro biological activities, pharmacokinetics and antitumor activity |
| JP2016034946A (ja) * | 2009-02-05 | 2016-03-17 | トーカイ ファーマシューティカルズ，インク． | ステロイド性ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン剤の新しいプロドラッグ |
| US9884067B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-06 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
| US9808472B2 (en) | 2013-08-12 | 2017-11-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0124233B1 (en) | 1989-09-27 |
| JPH041760B2 (ja) | 1992-01-14 |
| US4469689A (en) | 1984-09-04 |
| EP0124233A2 (en) | 1984-11-07 |
| EP0124233A3 (en) | 1985-01-16 |
| DE3479891D1 (en) | 1989-11-02 |
| ZA841455B (en) | 1984-10-31 |
| CA1202616A (en) | 1986-04-01 |
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