JPS63501292A - テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド 脈管形成は、典型的には生活可能な組織を持続することができる血管床に導く血 管の発達である。脈管形成は胚組織の確立および生活可能な胚の発達における必 要な過程である。同様に、脈管形成は腫瘍組織の確立および発達ならびにある種 の炎症疾患における必要な過程である。脈管形成の抑制は、明らかに、胚形成。

炎症疾患、および腫瘍成長、ならびに後でさらに詳しく記載する多くの他の疾患 の制御において有用であり得る。

１９８５年２月１４日出願の同時係属出願７０１６０１号には脈管形成の抑奉り において有用である新規な種類の溶液で安定な非糖質コルチコイドステロイドが 記載されている。

１９８５年９月２７日出願の７８１１００号および１９８５年８月２３日出願の ７９０５６４号の同時係属出願には脈管形成の抑制における非糖質コルチコイド ステロイドの使用が記載されている。また、１９８５年９月１２日出願の同時係 属出願７７５２０４号には抗脈管形成剤として有用である新規な種類の２０−お よび２１−アミノステロイドが記載されている。

１９８４年８月１日に公開されたヨーロッパ特許出願８３８７０１３２．４号（ 公開番号０１１４５８９）には脈管形成の抑制においてヘパリンと組み合せたコ ーチシン、ヒドロコーチシンおよび１１α−ヒドロコーチシンの使用が記載され ている。

さらに、ジエイ・フォークマンら（Ｊ、　Ｆｏｌｋｍａｎ　ｅｔａｌ、）、サイ エンス（５ｃｉｅｎｃｅ）、　２２１，７１９〜７２５（１９８３）はコーチシ ンと組み合せたヘパリンおよびヘパリンフラグメントの脈管形成抑制効果を記載 している。フォークマン（Ｆｏｌｋｍａｎ　）は、さらに、ザ・プロシーデイン グズ・オブ・エイ・エイ・シイ・アール（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ＡＡ ＣＲ）、２６．３８４〜３８５　（１９８５年３月）においてヒドロコーチシン と組み合せたヘパリンまたはヘパリンフラグメントの使用について詳細に記載し ている。アール・クラムラ（Ｒ。

Ｃｒｕｍ　ｅｔ　ａｌ、　）、サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　、　２３０　 。

１３７５〜１３７８　（１９８５）も参照。

発明の分野 本発明は、医薬上有用な特性を有する新規な４．５−ジヒドロおよびテトラヒド ロステロイドおよびその処方である。

発明の要約 本発明の化合物は、一般に一般式１（式チャート参照）： 〔式中、各置換基は以下の意味を有する：ここにＲ工はβ−ＣＨ３またはβ−Ｃ Ｈ２Ｈ５；ここにＲ２はＨｌおよびＲ３は＝Ｏ、−ＯＨ，−０−アルキル（Ｃ１ −Ｃｌ２）、−ＱＣ（＝Ｏ）アルキル（ＣＩ−０１２）、−ＱＣ（＝Ｏ）　アリ ール、−ＱＣ（＝　Ｏ）　Ｎ（Ｒ）２　、またはα−ＱＣ（＝Ｏ）　ＯＲ７，こ こにアリールは各複素環基が所望により１個または２個の（Ｃ□−０４）アルキ ル基で置換されでいてよいフリル、チェニル、ピロリル、マタはピリジルである かあるいはアリールはｆがＯ〜２であってフェニル環が所望により塩素、フッ素 、臭素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、チオアルコキシ （ＣＩ　−Ｃ３）　、　Ｃ１３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ ３から選択される１〜３個の基で置換されていてよい−（ＣＨ２）ｆ−フェニル 、およびここニＲＥｉ　水素、アルキル（Ｃ１，−Ｃ４）　、まＴ；はフェニル であって各Ｒは同一または異なるものであってよい：およびここにＲ７はここで 定義したアリールまたはアルキル（Ｃ１−Ｃｌ２）　：　またはここにＲ２はα −Ｃ／およびＲ３はβ−Ｃｌ；　または ここにＲ２およびＲ３は一緒になってＣ−９およびＣ−１１位を架橋する酸素（ −０−）：　またはここにＲ２およびＲ３は−緒になってＣ−９およびＣ−１１ 位間に二重結合を形成する； またはＲ２はα−ＦおよびＲ３はβ−ＯＨ；ここにＲ４はＨ，ＣＨ３，Ｃ／また はＦ：ここにＲ５はＨ、ＯＨ，Ｆ％Ｃ１、Ｂｒ　、　ＣＨ３、フェニル。

ビニルまたはアリル： ここにＲ６はＨまたはＣＨ３： ここにＲ９はＨ，ＯＨ，ＣＨ３、Ｆまたは詭ＣＨ２；ここにＲｌｏはＨ，ＯＨ， ＣＨ３あるいはＲＩＯはＣ−１６およびＣ−１７位間に第２の結合を形成する； ここにＲ□２は−ＨであるかあるいはＲ１４と共に二重結合を形成する： ここにＲ□３　はＨ％−ＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ−，−０−Ｐ（ＯＸＯＨ）２、また はｔが２〜６の整数である一〇−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ： ここにＲ１４はＨであるかあるいはＲ１２と共に二重結合を形成する： ここにＲ１５は＝０または−ＯＨ； ここに式■により示される如＜Ｒ２３はＲｌｏ　と共に環状ホスフェートを形成 する： ここにＲ９およびＲ１５は前記で定義した意味を有する二またはここにＲ２３は −ＯＨ，０−Ｃ（＝０）−Ｒ１１。

−０−Ｐ（０）（ＯＨ）２　、またはｔが２〜６の整数である−０−Ｃ（＝０） 、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ０ＯＨ：　およびＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（Ｃ Ｈ２）ｍ−Ｓ０３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）、−Ｘ’−（ＣＨ２）、−ＮＲ１６Ｒ １７または−Ｚ（ＣＨ２）　ｒＱ　、　ココニＹは結合手または−ｏ−：ｙ’　 は結合手、　−０−、または−８−；ＸおよびＸ′の各々は結合手、　−ＣＯＮ （Ｒ１８）−。

−Ｎ　ＣＲ−１８）　Ｃｏ−１−〇−、−３−、−３（０）　−、または−５（ ０２）−：　Ｒ１８は水素またはアルキル（ＣＩ　−Ｃ４）　；Ｒ１６およびＲ １７の各々は所望により１個のヒドロキシルで置換されていてよい炭素原子数１ 〜４の低級アルキル基、あるいはＲ１６およびＲ１７は各々が結合する窒素原子 と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ。

モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはアリールが１〜４個の炭素原子 を有するＮ（低級）アルキルピペラジノより選択される単環複素環を形成する： ｎは４〜９の整数；ｍは１〜５の整数：ｐは２〜９の整数；ｑは１〜５の整数； ２は結合手または一〇−：　ｒは２〜９の整数；およびＱは （１）Ｒ，９が−Ｓ−、−３（０）−−−３（０）２−　、−５Ｏ２Ｎ（Ｒ２０ ）−。

または−Ｎ（Ｒ２Ｏ）ＳＯ２−であってＲ２Ｏが水素または低級７　／Ｌ／キル （ｃ、−ｃ４）　テアルーＲ１９−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ；　７’、：だし、Ｒ２Ｏお よび（ＣＨ２）ｒにおける合計炭素原子数は１０より大ではない： （２１−Ｃｏ−ＣＯＯＨ：または （３１Ｒ２１ｔ’ｓ　ＨテアツＴ：　Ｒ２２カＨ、ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯＯＨ。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ ３゜またはＰｈ−ＯＨがｐ−ヒドロキシフェニルである一ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであ る：ま°たはＲ２１がＣＨ３であってＲ２２，がＨである；またはＲ２□および Ｒ２２が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である；または−Ｎ（Ｒ２□）Ｃ Ｈ（Ｒ２２）ＣＯＯＨが−緒になって−ＮＨＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ０ＯＨであ る一〇〇Ｎ（Ｒ）ＣＨ（Ｒ２゜）ＣＯＯＨ）で示される新規なステロイドおよび その医薬上許容される塩である。ただし、各Ｒ工がβ−ＣＨ３であり、Ｒ２およ びＲ３が一緒になって９および１１位間に二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ６の 各々が水素であり、Ｒ１２およびＲ□４　が−緒になって４および５位間に二重 結合を形成し、Ｒ５がα−Ｆであり、Ｒ９がβ−ＯＨ３であり−Ｒ１０がα−Ｏ Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１５の各々が＝Ｏであ”’）ｒＲ２３が一〇Ｐ（０） −（ＯＨ）２である化合物を除いて、Ｒ２３がＲＩＯと共に前記の環状ホスフェ ートを形成する場合のみＲ１３が＝Ｏである。式１の化合物から化合物３α、１ １β、１７α、２１−テトラヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オンを除く 。

特に断りのない限り１式１のシクロペンタフェナントレン基に結合したすべての 置換基はアルファまたはベータのいずれかの位置であってよい。

式１の化合物の医薬上有用な処方も本発明の一部である。

抗脈管形成剤としての式１の化合物の使用も本発明の一部である。さらに、抗脈 管形成組合せ治療としてのヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組合せた式Ｉ の化合物の使用は本発明の一部である。

成剤としてのヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組合せたこれらの化合物の 使用である。本発明の他の好ましい具体例は、Ｒ５がＣＨ３，Ｆ　、　ＣＩ、　 Ｂｒ　、　ＨまたはＯＨ１さらに好ましくはＲがα位であってＣＨ３。

ＨまたはＦである；またはＲｌｏがα−Ｈまたはα−ＯＨである；またはＲ２が 水素でありＲ３がα−位であってＯＨ，−０−アルキル（Ｃ１−Ｃ５）、−ＱＣ （＝Ｏ）アルキル（Ｃ□−Ｃ６）、−ＱＣ（＝Ｏ）アリール、−０−Ｃ（＝Ｏ） Ｎ（Ｒ）２または一〇−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２である：またはＲ□５が＝０である化合 物である。さらに、Ｒ２およびＲ３が一緒になって二重結合を形成するかまたは 一緒になってＣ−９およびＣ−１１位間にオキサ基を示す化合物が好ましい。特 に好ましいものは、化合物２１−ホスフェート−６ａ−フルオロ−１７−ヒドロ キシ−１６β−メチル（プレグ＋−４，９（Ｉｌｌ−ジエン）−３，２ｏ−ジオ ンならびにそのモノおよびビス塩、特にその二ナトリウム塩である。単独でまた は好ましくはヘパリンもしくはそのフラグメントと組み合せた抗脈管形成剤とし てのすべての好ましい化合物の使用も本発明の好ましい具体例である。

式１の化合物の薬理学上許容される塩はＲ１１がＹ’　−（ＣＨ２）、−Ｘ’− （ＣＨ２）、−ＮＲ１６Ｒ１７である場合の酸付加塩および第４級アンモニウム 塩を包含する。かかる酸付加塩の例には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩。

またはリン酸塩の如き無機酸塩、あるいは酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩また はスルホン酸塩の如き有機酸塩がある。末端アミン基を含有する式１の化合物の 第４級アンモニウム塩は、Ｒ１１が　ｙ／　、　ｐ、　ｘ／　、　ｑ２Ｒおよび Ｒ１３が式Ｉで定義した意味を有し、アルキルが１〜４個の炭素原子を有し、か つＲ８がアニオンを示す、例えばＲ８がＩ　、Ｂｒ　、　ＣＩ　、　ＣＨ３ＳＯ ３まタハＣＨ３Ｃ０ｏテあるーＹ’−（ＣＩ（２）、−Ｘ’　−（ＣＨ２）。

−Ｎ（アルキル）　−（Ｒ１５）　（Ｒ□７）Ｒ８（−）のように示されるもの であってよい。

末端アミン機能を有する式１の化合物の酸付加塩を形成するには、該化合物を常 法により適当な医薬上許容される無機もしくは有機酸で処理する。適当な無機酸 は１例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸 は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸 、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、 マレイン酸、オキシマレイン酸、安臭香酸、オキシ安息香酸、フェニル酢酸。

グルタミン酸、グルタル酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸の如 きカルボン酸またはメタンスルホン酸、スルホニル酸、トルエンスルホン酸、ま たは２−ヒドロキシェタンスルホン酸の如きスルホン酸を包含する。第４級アン モニウム塩は該化合物を硫酸ジメチル、硫酸ジエチルの如き適当なアルキル化剤 。

または塩化メチルもしくは塩化エチルまたは臭化メチルもしくは臭化エチルまた はヨウ化メチルもしくはヨウ化エチルの如き適当なハロゲン化アルキルと接触さ せることによって形成される。

式１の酸を常法により医薬上許容される無機もしくは有機塩基で処理することに よって得られるＲ２３が−０−Ｐ（０）　（ＯＨ）２またハ、−０−Ｃ（＝Ｏ） −（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨテあるか、またはＲ１１が−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈマｆ、＝　Ｅｉ　−Ｚ（ＣＨ２）　、Ｑ　テするか、または Ｒ２３およびＲ１゜が環状ホスフェートを形成する式１の化合物の塩基付加塩も 本発明の範囲内に包含される。適当な無機塩基は２例えばカリウム、ナトリウム 、マグネシウム、およびアルミニウムの如きアルカリ金属の水酸化物の塩基であ る。適当な塩基は、コリン（ＯＨ”−）、）リス（ヒドロキシメチル）メチルア ミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、トリプロピルエチレンジアミ ン、エチレンジアミン、ピペラジン、ジエチルアミン。

リジン、モルホリン、およびアンモニアあるいはトリエチルアミンの如きトリア ルキルアミンの如き生理学上許容されるアミンである。モノおよびビス塩は本発 明の範囲内のものである。Ｒ２３が一〇−Ｐ（０）　（ＯＨ）２である場合、ま たはＲ２３およびＲｌｏ　が−緒になって環状ホスフェートを形成する場合、こ れらの化合物のモノまたはビス酸付加塩を形成することができ、それらは本発明 の医薬上許容される塩の範囲内のものである。

化合物２１−ホスフェート−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチ ル（プレグナ−４，９０υ−ジエン）−３，２０−ジオンの特に好ましい塩は。

ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびリチウムで形成したモ ノおよびビス塩ならびにトリス−ヒドロキシ−６−ブチルアミン、エタノールア ミン、トリエタノールアミン、トリプロピルエチレンジアミン、エチレンジアミ ン、ピペラジン、ジエチルアミン、リジン、モルホリンおよびアンモニアの如き アミンの塩である。

Ｒ３基−０ＣＯアリールにおけるアリール基は該アリール基の利用可能な環炭素 原子のいずれかを通じてカルボニルオキシ基に結合している。

式１の化合物に対する本明細書中でのいずれの例示物もその薬理学上許容される 塩を包含する。

本発明の化合物は以下の疾患および負傷を治療するのに有用である二頭部外価、 を髄外傷、敗血性もしくは外傷性ショック、卒中、および出血性ショック。加え て、癌ならびに胚着床（抗受胎能）、関節炎、およびアテローム硬化症の如き脈 管形成に依存する他の障害または生理学的現象には所望により経口ヘパリンまた は全身ヘパリンフラグメントと共に共投与されてよいこれらの化合物が投薬され る（ジエイ・フォークマンら（、Ｊ、　Ｆｏｌｋｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　、 サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）。

３２．７１９〜７２５　（１９８３）参照）。本発明の化合物は典型的な糖質コ ルチコイド効果を実質的に有さない。

式１のステロイドは経口、筋肉内Ｊ静脈内および座薬により投与でき、有効投与 量範囲は１０〜１５００ｍ９／即／日である。本発明の化合物は低用量の糖質コ ルチコイドと共に共投与してよい。頭部腫瘍を包含する癌および脈管形成に依存 する他の疾患の治療については、式１の化合物の好ましい投与量範囲は３０日間 の休止の後さらに３０日間くり返す３０日間の、あるいは腫瘍の後退または転移 の不在が観察されるまでの毎他日治療の如き慢性間欠的ベースに基づ＜５０〜５ ００ｍｙ　／　Ｋｙ　７日である。好ましい投与経路は経口、座薬によるまたは 筋肉内の経路である。関節炎の治療については、式１の化合物の好ましい投与量 範囲は１０〜２５０η／へ７日あるいは関連する徴候の不在またはかなりの減少 が観察されるまでの毎′他日投与である。アテローム硬化症の治療については１ 式１の化合物の好ましい投与量範囲は１０〜２５０η／〜／日あるいは慢性的に 毎他日投与である。および、胚着床の破壊および防止については１式１の化合物 の好ましい投与量範囲は妊娠可能な女性に対する慢性的１０〜２ｓｏｍｙ／に９ ／日である。本発明を実施するにおいて式■の化合物をヘパリンまたはヘパリン フラグメントと共に共投与する場合、用いるべきヘパリンまたはヘパリンフラグ メントの量は１０００〜５００００　単位／に７／日の範囲で変化し、ヘパリン は経口投与され、ヘパリンフラグメントは皮下、経口、筋肉内または静脈内投与 される。

化合物２１−ホスフェート−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチ ル（プレグナ−４，９０９−ジエン）−３，２０−ジオンおよびその塩に関して は、好ましい投与法は以下のとおりである：該化合物およびその塩は経口、筋肉 内、静脈内および座薬により投与でき、有効投与量範囲は１０〜ｘｓｏｏｍｙ／ に９／日である。加えて、約３ｏｍｙ／Ｋｙの基本投与量、要すればひき続いて の約ｘｓＩｎ９／Ｋｐの反復的維持投与量を用いる投与法が望ましい。該化合物 およびその塩は低用量の糖質コルチコイドと共に共投与してよい。頭部腫瘍を包 含する癌および脈管形成に依存する他の疾患の治療については、好ましい投与量 範囲は３０日間の休止後さらに３０日間くり返す３０日間の、あるいは腫瘍の後 退または転移の不在が観察されるまでの毎他日治療の如き慢性間欠的ベースに基 づく５０〜１５００ｍｙ／Ｋｑ／日である。好ましい投与経路は経口、座薬によ るものまたは筋肉内径路である。関節炎の治療については、好ましい投与量範囲 は１０〜２５０■／に７／日あるいは付随する徴候における不在またはかなりの 減少が観察されるまでの毎他日投与である。アテローム硬化症の治療については 、好ましい投与量範囲は１０〜２５０η／Ｋｇ１日あるいは慢性的毎他日投与で ある０および、胚着床の破壊または防止については、好ましい投与量範囲は妊娠 可能な女性に対する慢性的１０〜２５０　ｍｙ／に９／日である。本発明を実施 するにおいて該化合物およびその塩をヘパリンまたはヘパリンフラグメントと共 に共投与する場合、用いるべきヘパリンまたはヘパリンフラグメントの量は１０ ００〜５ｏｏｏ。

単位／に７／日の範囲で変化し、ヘパリンは経口投与され、ヘパリンフラグメン トは皮下、筋肉内または静脈内投与される。

本発明の化合物の有用性は以下の如き各種試験モデルにて証明できる二頭部外価 については、設定高さから落下させる標準荷重でマウスの頭を打つ。次いで。

マウスにテスト化合物を皮下投与する。一時間後、マウスの運動能力を評価する 。活性なテスト化合物は対照に対しで改善された運動活性を促進する。を髄外傷 については、イー・ディ・ホールおよびジエイ・エム・プラウフラー（Ｅ、Ｄ、 　Ｈａｌｌ　ａｎｄ　Ｊ、Ｍ、　Ｂｒａｕｇｈｌｅｒ　）　。

サージカル・ニューロロジー（Ｓｕｒｇ、　Ｎｅｕｒｏｌ、　）　、　１８　。

３２０〜３２７（１９８２）およびジャーナル・オブ・ニューロサージエリ（Ｊ 、　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、）、　５６　、８３８〜８４４（１９８２）参照。敗 血性（外傷性）ショックはうットモデルで証明され、そこではテスト化合物を投 与し、内毒素の致死効果からのラットの保護を測定する。

卒中については、アレチネズミの頚動脈を短時間結紮し、その後テスト化合物を 皮下投与する。回復期の後アレチネズミの挙動を観察すると、テスト化合物を摂 取したアレチネズミは該回復期の後かなり正常な挙動を示す。および出血性ショ ックについては、糖質コルチコイドを評価するのに用いる公表されている方法に よる。腫瘍の形成および増殖に伴う脈管形成の抑制は、典型的には５例えばジエ イ・フォークマンら（Ｊ。

７１９〜７２５　（１９８３）によって報告されている如く、ニワトリ胚または ウサギ角膜において評価する。ＨＥＰＡＲ（ＨＥＰＡＲインターナショナル（Ｉ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　）の商標、私書箱３３８，１５０番地、インダスト リアル・ドライブ（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｄｒｉｖｅ　）　、フランクリン（ Ｆｒａｎｋｌｉｎ　）　＊オハイオ州４５００５））ヘパリン１０μｌにつき５ ０βｇの存在においで１２〜１６のニワトリ胚で高分子ビヒクル１０μｌにつき ５０βｇの投与量で投与した場合、例えば２１−ホスフェート−６α−フルオロ −１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プレグナ−４，９１１１−ジー１ｎ／） −３，２０−ジオンおよびその二ナトリウム塩は各々対照の５８％および４０％ だけ脈管形成を抑制した。ＳＣＭ５０７６小網細胞腫ｇ　（３００ｍｍ　移植） を有するマウスに毎日用ＨＥＰＡＲヘパリン（経口）と組み合せた該二ナトリウ ム塩５■の毎日２回の経口投与の結果、腫瘍成長の抑制およびある場合には腫瘍 の後退が起った。

式１の化合物の滅菌水性溶液は、典型的には、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤 、または他の安定剤の如き他の成分を含有する。適当な防腐剤は、ベンジルアル コール、パラベン、塩化ベンザルコニウム、マｆ、−ハ安息香酸を包含できる。

重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、３，４．５−）リヒドロキシ安息香酸プ ロピル等の如き酸化防止剤を用いることができる。クエン酸塩、酒石酸塩、また はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の如きキレート剤を用いることができる 。コルチコステロイドプロドラッグの安定剤として有用な他の添加剤（例えば、 クレアチニン、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　）　８０等）を用い ることができる。

式１の化合物の滅菌水性溶液は治療すべき患者、すなわちヒトを包含する温血哺 乳動物に筋肉内または静脈内あるいは経口投与できる。さらに１式１の化合物の 通常の固体投与形態を治療すべき患者に経口投与できる。例えば１式１の化合物 のカプセル、火剤１錠剤または粉末は通常の充填剤、分散剤、防腐剤および潤滑 剤を一体化した単位投与形態に処方できる。また、徐放性の式１の化合物を提供 する座薬を、生物分解可能なポリマーまたは合成シリコンの如き通常の不活性物 質を用いて処方できる。

ヘパリンフラグメントは、実質的にヘパリンと同一のタイプの抗脈管形成活性を 有するヘパリン化合物のいずれの部分も意味する。

Ｒ２３が一〇−Ｃ（＝Ｏ）　−Ｒ□１である本発明の化合物は。

これらの新規化合物が高度に水溶性であり、それにより該化合物の処方を容易と しかつ該新規化合物の溶液の長期間の貯蔵を可能とする点において公知ステロイ ドよりも優れたある種の利点を提供する。

これらの化合物の溶液安定性はいくつかの特性によるものである：１）水性溶液 中のエステル加水分解が最小化されるｐＨ範囲であるｐＨ範囲３〜６において誘 導体が高度に可溶性である２）いずれもの触媒もしくは置換基効果によりエステ ル加水分解を促進し得る官能基が、かかる影響が最小化されるエステル結合から 十分に離れている３）該化合物が濃溶液中で自己会合して、ａ）高濃度における 水酸化物イオン触媒エステル加水分解を遅らせる。およびｂ）中に存在し、本発 明の化合物の溶液の加水分解に由来するいずれの親ステロイドも可溶化すること によって、処方の寿命を増加させる分子凝集体を形成する。Ｒ２３が一〇−（＝ Ｏ）Ｒ３である式１の化合物の水性溶液の貯蔵については、貯蔵利点を実現する ためにその溶液のｐＨを適当に制御しなければならない。理想的には、エステル の加水分解が最小となるレベルにｐＨを維持する。この最小はある程度、プロ基 の化学構造、処方濃度、および貯蔵温度に依存するが、一般に、本発明の化合物 については約３〜６のｐＨである。Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨである化合 物については４〜５のｐＨが好ましい。最も有利には、緩衝液を用いて処方の寿 命の間、所望のレベルにまたはその近傍にｐＨを維持すべきである。適当／、Ｌ ′緩衝液は、生理学的に許容されるものであってｐＨ範囲３〜６において十分な 緩衝能を示すもの、例えば酢酸系、クエン酸系、コハク酸系、もしくはリン酸系 緩衝液等である。用いる緩衝液の量は当該分野で公知の方法によって決定され、 所望のｐＨ、溶液濃度、および緩衝液の緩衝能に依存する。

本発明の化合物はすべて当該分野においてよく知られた各種方法によって調製さ れる。Ｒ２３がＯＨであり。

Ｒ□３が＝０であってＲ１２およびＲ１４が一緒になってＣ−４およびＣ−５間 に二重結合を形成する化合物は。

一般に当該分野において公知である。Ｒ１３が＝０　であり、ＲがＯＨであって ＲおよびＲ１４の各々が水素である化合物を得るためのかかる公知化合物の還元 は、一般に公知の水素化法１例えば高温において酢酸中で木炭上のパラジウムを 用いる接触還元によって達成される。多種類のよく知られた溶媒を用いることが できる。一般に、４．５−二重結合の還元に先立ち。

Ｒ２３により表わされるヒドロキシル基、すなわちＣ−２１のヒドロキシル基を アセテート、シリル基、または好ましくはベンゾエートとしで保護する。かくし て。

得られた化合物、Ｒ１３が＝０であり、Ｒ工２およびＲ工。

の各々が水素であってＲ２３がＯＨまたは保護ＯＨ基のいずれかである化合物を 用いて、まず塩基加水分解を用いてＣ−２１ヒドロキシルを脱保護し、次いで米 国特許第３９６６７７８号に概略が記載されている方法によりＣ−２１ヒドロキ シルをホスフェートに変換することによって、Ｒ□３　が＝０であってＲ２３が Ｒ１゜と−緒になって環状ホスフェート基を形成する式１の化合物を調製するこ とができる。次いで、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ−でいる方法によって、該ホスフェートを環状ホスフェートに 変換する。別法として、米国特許第３０４５０３３勿論、Ｒ１３が一〇である環 状ホスフェート化合物を形成するためのＣ−２１における変換を、４，５−二重 結合の還元に先立って行って、Ｒ０３が＝Ｏであり。

Ｒ□２およびＲ１４がＣ−４およびＣ−５間に二重結合を形成し、かつＲ２３が Ｒｌｏ　と−緒になって環状ホスフェート基を形成する式１の化合物を得ること ができる。

さらに、Ｒ０３が＝０であり、Ｒ１２およびＲ工、の各々が水素であってＲ２３ がＯＨまたは保護ヒドロキシル基である前記で得られた化合物を用いて、Ｒ２３ がヒドロキシである場合はホウ水素化ナトリウムの如き水素化物還元剤、および °Ｒ２３が例えばアセテートまたはベンゾエートとして保護されている場合はラ ネーニッケルレジオ選択的還元（エイチ・ホンダら（Ｈ。

Ｈｏ５ｏｄａ　ｅｔ　ａｔ、　）、ケミカル・アンド・ファルマシューテイカル ・ブレチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）　、　３１　。

４００１〜４００７（１９８３））を用いて該化合物をさらに還元することによ って、Ｒ□３がヒドロキシルであり、Ｒ□２およびＲ１４が水素であってＲ２３ がＯＨまたは保護ＯＨ基である対応する化合物を製造できる。

４．５−二重結合の最初の還元によりＣ−５における水素がαおよびβである化 合物の混合物が得られ、該化合物はクロマトグラフィーにより分離できる。同様 に、Ｃ−３ケトンの還元により該ヒドロキシルがαおよびβである化合物の混合 物が得られ、これらの異性体は、同様に、クロマトグラフィー技術を用いて分離 できる。前記Ｃ−３における二番目の還元により得られた化合物は、Ｒ１３がＯ Ｈであり−Ｒ１２およびＲ□４が水素であり、Ｒ２３がＯＨまたは保護ＯＨであ る化合物であり、後者の場合、該保護基は塩基加水分解によって除去でき、該化 合物は他の式■の化合物を調製するのに用いられる。Ｒ２３および／またはＲ□ ３　がホスフェート基である式１の化合物を調製するには、前記米国特許第３９ ６６７７８号の一般法を用いる。勿論。

Ｒ２３第一級アルコールを優先的に反応させてＲ１３がホスフェートであってＲ ２３がＯＨである化合物が調製されるが、該Ｒ□３０Ｈをホスフェートに変換す るに先立って選択的に該Ｒ２３ｏＨを保護する必要がある。

ひき続いてフッ化物５例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで除去することが できる５例えばジフェニルメチルシリルまたはジフェニルブチルシリル保護基を 用いてかかる選択的保護が達成できる。別法として。

Ｒベンゾエート基の前記塩基加水分解に先立ってＲ１３ホスフェート基を導入す ることができる。

Ｒ□３が水素である式■の化合物は、Ｒ２３が保護ヒドロキシル、好ましくはベ ンゾエートであってＲ１３がＯＨである対応する化合物を塩化トシルまたは塩化 メシルの如き脱離基で処理してＣ−３においてトシレートまたはメシレートを得 、ヨウ化ナトリウムで処理することによってヨウ化物で該脱離基を置き換え１次 いで接触還元法または水素化物還元法を用いて該化合物を還元脱ハロゲン化反応 に付すことによって調製される。

水素化物還元剤１例えばイソプロピルアルコール中のホウ水素化ナトリウムを用 いることによって、Ｒ１５ケト基へＲ□５　ヒドロキシル基に還元することがで きる。

この還元は、４．５−二重結合の還元に先立ってまたはそれに続いてのいずれか で行う・ことができる。

Ｒ２３カー０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または一〇−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯ ＯＨである式１の化合物は以下の如くに調製される。

式１の化合物のＣ−２１位におけるこれらの変化は。

一般に、前記水素化に続いて行われる。以下の便宜のための記載においては、記 載された各種記号が式Ｉで定義した意味を有する式■によって示される式１のそ の部分を表わすために記号Ｓｔを用いる。

Ｒ１１が−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈである式１の化合物の 調製例 Ｙがオキシ、すなわち−〇−である場合、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ） 　またはＮ−メチルイミダゾールの如きアシル化触媒の存在において、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホ キシド（ＤＭＳＯ）の如き乾燥した非プロトン性溶媒中−（Ｃｓ　Ｈ４）が１． ４−フェニレンであってｎ、ｍ、およびＸが式１で定義した意味を有する式０２ 　Ｎ　（Ｃ６Ｈ４）　−０ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ（ 式■）の中間体、およびＳｔが式■で定義した意味を有する式５ｔＯＨの親ステ ロイドの等モル量を反応させる。該反応は室温で行うことができるが、すべでの 活性化されたカルボネートエステルが消費されるまで反応混合物を攪拌しながら 約５０〜６０℃まで穏かに加温するのが都合よい。ｐＨを〜４に調整した水中に 反応混合物を注ぎ、有機溶媒５例えばエーテルまたは酢酸エチルで洗浄すること によって生成物を精製する。

次いで、溶媒を除去することによってそれを濃縮し。

結晶化および／またはクロマトグラフィーによって遊離酸または適当な塩のいず れかとしてさらに精製する。

Ｙが結合手である場合、ｎ、ｍ、およびＸが式１で定義した意味を有する式ＨＯ ＯＣ（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−３Ｏ３Ｈ（式Ｖ）の中間体と、各々、　 Ｓｔ　が式■で定義した意味を有しかつメシルが−５（０２）　−ｃｉ−ｒ３　 を意味する式Ｓｔ−ヨード（式■）および５ｔ−０−メシル（式■）で表わすこ とができる親ステロイドの２１−ヨードまたは２ｌ−Ｏ−メシル誘導体の等モル 量を反応させる。

２ｌ−Ｏ−メシルステロイド誘導体を用いる場合１反応物を約６０〜７０℃まで 加熱するが、２１−　ヨードステロイド誘導体を用いる場合１反応は室温で進行 する。

該反応は、ジイソプロピルエチルアミンの如き立体障害第三級アミンの存在にお いて、ＤＭＦの如き乾燥した非プロトン性溶媒中で行う。水で希釈し、ｐＨを〜 ５に調整し、有機溶媒、適当には酢酸エチルで洗浄し、さらに再結晶またはクロ マトグラフィーにより精製することによって生成物を単離する。

また、Ｙが結合手であってＸが−ＣＯＮ（Ｒ１８）−である場合、該化合物は、 随意に加熱しながら、ジイソプロピルエチルアミンの如き立体障害アミンの存在 において、ＴＨＦまたはＤＭＦ　の如き乾燥した非プロトン性溶媒中１式■の２ １−ヨードステロイド誘導体およびｎが式１で定義した意味を有する式 ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式■）のビス酸の等モル量を反応させて式 ５ｔＯＣＯ（、ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式■）の中間体を得、これを約−２０℃ 〜１０℃まで冷却し、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存在ｊこおいて。

反応混合物を加温する約１０〜２０分間、クロロギ酸インブチルと反応させるこ とにより活性化することによっても調製することができる。式ＩＸの活性化され た誘導体に対し２ｍおよびＲ□８　が式１で定義した意味を有する式Ｒ□８ＮＨ ２（ＣＨ２）ｍＳ０３−（式Ｘ）の適当なアミノアルキルスルホネートを加える 。この後者の反応は一時間以内に完了し、次いで標準法１例えば酢酸エチルの如 き適当な有機溶媒を含むｐＨ５の水性溶液で洗浄し、再結晶および／またはクロ マトグラフィーによって精製することによって生成物を単離する。

別法として、Ｙが結合手であってＸが−ＣＯＮ（Ｒ１８）−である場合、前記で 得られた式ＩＸの活性化された誘導体に対し、トリエチルアミンの如き第三級ア ミンの存在においてｐ−ニトロフェノールを加えてＳｔおよびｎが式１で定義し た意味を有しかつ（Ｃ６Ｈ４）が１゜４−フェニレンである式Ｓ　ｔＯｃｏ（Ｃ Ｈ２）。Ｃｏｏ−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＯ３（式ＸＩ）の安定な中間体を得る。次い で、ピリジンの如き塩基の存在において、ＴＨＦまたはＤＭＦ　の如き双極性非 プロトン性溶媒中１式ＸＩの中間体を式Ｘのアミノアルキルスルホネートの等モ ル量と反応させの水性溶液で洗浄し、結晶化および／またはクロマトグラフィー によって精製することによって式１の生成物を単離する。

式■におけるｎが長さが増加した場合、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ１８）−である式■の 化合物は、ＤＭＳＯｌＤＭＦ。

またはＴＨＦ　の如き非プロトン性溶媒中、プロビオラクトン、Ｔ−ブチロラク トン、δ−バレロラクトン。

Ｃ−カプロラクトン等の如き適当な脂肪族ラクトンを式Ｘのω−アミノアルキル スルホネートの等モル量と共に約６０℃まで加熱して非環式アミドを得、これを 標準的な抽出法によって単離することにより調製される。ピリジンの存在におい て、ＴＨＦの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、該アミドをクロロギ酸ｐ−ニト ロフェニルと反応させ、標準法によって単離して式■の化合物を得るか、あるい は単離せずに用いて式■の化合物を得る。

Ｘが−Ｎ（Ｒ□ｇ）−ＣＯ−である式■の化合物は、ジシクロへキシルカルボジ イミド（ＤＣＣ）の存在において、ＴＨＦまたはＤＭＦ　の如き乾燥した非プロ トン性溶媒中、１〜５個の炭素原子のアルキレン鎖長を有する適当なω−スルホ アルカン酸をｎおよびＲ１８が式１で定義した意味を有する式ＨＯ−（ＣＨ２） ｎ−ＮＨＲ１８のω−アミノアルコールと反応させてアミドを得ることによって 調製される。該アミノアルコールの間違った端部における反応により形成された エステルは選択的加水分解によって除去される。別法として、第三級アミンの存 在において、極性非プロトン性溶媒中％３−スルホプロピオン酸無水物の如き式 Ａの環状無水物（式チャート参照）をω−アミノアルコールと反応させて該アミ ドを得る。標準的な抽出法によって生成物を単離し。

該生成物を乾燥した非プロトン性溶媒中にとり、ピリジンの存在においてクロロ ギ酸ｐ−ニトロフェニルで処理して式■の化合物を得るが、これは標準法によっ て単離できる。

Ｘが酸素である式■の化合物は、カリウムｔ−ブトキシドの１倍当量の存在にお °いて、乾燥した非プロトン性溶媒中、ｎが式１で定義した意味を有する式ＨＯ （ＣＨ２）ｎ−ＯＨの適当なσ、ω−脂肪族ジオールを２′がＣ１，Ｂｒ、　Ｉ 、　−０−メシル、または−〇−トシルであってｍが式■で定義したに同じであ る式ｚ’　−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−のω−ハロースルホネートと、または、別法 として、ｍが式１で定義したに同じである弐Ｂのスルトン（式チャート参照）と 反応させて所望のエーテルを得ることによって調製される。この化合物を標準的 な抽出法によって精製し１次いでピリジンの存在において、乾燥した非プロトン 性溶媒中、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させて式■の反応性の混合ｐ− ニトロフェニルカルボネートを得る。

Ｘが硫黄である式■の化合物を調製するには、ｎが式Ｉで定義したに同じであっ てハロがクロロ、ブロモ。

またはヨードである弐ＨＯ（ＣＨ２）ｎ−ハロの脂肪族ω−ハロアルコールを還 流する低級アルコール中でチオ尿素と反応させてインチオウロニウム塩を得１次 いで該化合物を水性塩基で処理することによって開裂させてω−メルカプトアル カノールＨＳ（ＣＨ２）ｎＯＨ−を得る。

次いで標準法、例えば蒸留による単離の後、水中の無機塩基２倍当量を含有する 溶液中、ω−メルカプトアルカノールをｍが式■で定義したに同じである式Ｂｒ （ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈのω−ブロモアルキルスルホン酸または弐Ｂのスルトンと 反応させる。また、水混和性溶媒（例えば、アルコール）を加えて反応体を可溶 化してもよい。標準的な抽出法により式 ＨＯ（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＳＯ３−の生成物を単離する。再結晶および／ またはクロマトグラフィーによって最終精製が達成される。所望するならば、こ の段階でこの生成物を酸化してスルホキシドもしくはスルホンを得るか、または それをスルフィドの形態で維持してよい。

スルホキシド、すなわちＸが−５（０）−であるものを形成するには、０℃にお いて水性低級アルコール中、スルフィドを１倍当量のメタ過ヨウ素酸ナトリウム で処理する。酸化が完了すると、ヨウ素ナトリウムを沖過して除去し、スルホキ シドを標準法で単離する。スルホン、すなわちＸが−５（０２）−であるものを 形成するには、５０％酢酸中、スルフィドを３０％Ｈ２Ｏ２と室温で数時間反応 させる。酸化はスルホキシドを経てスルホンに至るまで進行する。生成物を標準 法により単離し、要すれば再結晶またはクロマトグラフィーにより最終精製を行 う。次いで、ピリジン添加の非プロトン性溶媒中、硫黄−結合ヒドロキシル含有 スルホネートを等モル量のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと組み合せることによ ってそれを反応性の混合カルボネートエステルに変換して式■の化合物を得るが 、これは標準法によって単離できる。

Ｘが結合手である式■の化合物は、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存在 において、ＤＭＦまたはＤＭＳＯの如き乾燥した極性非プロトン性溶媒中、ｎが ５〜１０である式ＨＯ（ＣＨ２）ｎ−５ｏ３Ｈ（式ＸＩＩ）　のスルホアルカノ ールをクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させることによって調製される。反 応生成物を標準法によって単離して式■の化合物を得るか、あるいは単離しない で用いて式１の化合物を調製する。

式Ｘ■の化合物は、水とエタノールまたはプロパツールの如き水混和性アルコー ルとの混合物中、ｎ′が式Ｘ■で定義した意味を有しかつＲｂがＣ１，Ｂｒ、　 Ｉ。

０３（０２）ＣＨ３または０（ＳＯ２）　−（Ｃ５Ｈ４）−ＣＨ３である式Ｈ○ −（ＣＨ２）１．ｌｌ−Ｒｂのアルコールを亜硫酸ナトリウムの如き亜硫酸塩と 反応させることによって調製できる。反応混合物を加熱還流し、所望の生成物の 形成が起こると、標準抽出法および／または結晶化によって生成物を単離できる 。

別法として　、／　が式■で定義した意味を有する式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎＩ−２ −ＣＨ＝ＣＨ２の化合物ヘチオール酢酸のフリーラジカルを付加し、ひき続いて 得られたチオールアセテートを酢酸中で過酸化水素で酸化して式Ｘ■の化合物を 得ることを含む二段工程にて式Ｘ■の化合物を合成することができる。該付加反 応は、紫外線照射または過酸化ジベンゾイルの如き過酸化物触媒の存在において 行う。該酸化は、９０％過酸化水素を添加しかつ６５〜７０℃まで加熱した酢酸 中で行う。生成物は標準法によって単離される。

Ｘが結合手である式Ｖの化合物は、還流する水または水と水混和性アルコールと の混合物中、ｎ′が５〜１０である式Ｂ　ｒ　−（ＣＨ２）　ｎＩ−Ｃｏｏ−の ブロモアルカノエートを過剰モル量の亜硫酸塩と反応させることによって調製さ れる。生成物は結晶化または標準的な抽出法によっで単離できる。別法として、 Ｘが結合手である式■の化合物は、まず不活性雰囲気（例えばＮ２　）下。

紫外線照射または過酸化ジベンゾイルの如き過酸化物触媒の存在において、ｎ′ が５〜１０である弐ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ）　ｌ−Ｃ０ＯＨの末端オレフィンを チ　ｎ　−２ オール酢酸と反応させてｎ′が５〜１０である式ＣＨ２−Ｃ０−３−（ＣＨ２） ｎＩ−ＣＯＯＨの末端チオールアセテートを得ることによる二段工程でＸが結合 手である式Ｖの化合物を得ることによって得られる。標準法によってチオールア セテートを単離し１次いで酢酸中、過酸化水素で処理することによって酸化する 。酸化生成物は式Ｖのスルホアルカン酸であり、これは標準法によって単離でき る。

Ｘ　カーＮ（Ｒ１４）ＣＯ−テある式Ｖの化合物は、ｐＨ約１０の、その後ｐＨ を約３に調整する水性溶媒中５式ＨＮ（Ｒ１４）（ＣＨ２）、−ＣＯＯＨのアミ ノ酸を７　／Ｌ／　力／イル基が２〜６個の炭素原子を含有する塩化ブロモアル カノイルと反応させることによって調製される。かく形成したアミドを酢酸エチ ルの如き有機溶媒で抽出し、一般に当該分野で公知の方法により単離し１次いで 水性アルコール中にとり、重亜硫酸ナトリウムで処理して式■の化合物を得、こ れを標準法によって単離する。

別法上して、第三級アミンの存在において、非プロトン性溶媒または水性媒質中 、ω−アミノ酸をｍが式１で定義した意味を有する式Ａの環状無水物（式チャー ト参照）と反応させて式■の化合物を得ることができる。

Ｘが−ＣＯＮ　（Ｒ□４）−である式Ｖの化合物は、当該分野でよく知られた方 法により適当なアルキレンジカルボン酸を適当なアミノアルキルスルホネートと 反応させることによって調製される。

Ｘが酸素である式Ｖの化合物は、ｎが式１で定義したに同じであってハロがＣ１ ，Ｂｒまたは工である式ｔ　−Ｂ　ｕ　−ＯＣｏ　（ＣＨ２）　ｎ　−”口のカ ルボン酸のｔ−ブチルエステルを用いて調製される。このエステルは、Ｍ煤量の 硫酸の存在において、乾燥した非プロトン性溶媒中５式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ− ハロの適当なω−ハロアルカン酸をインブチレンガスと反応させることによって 調製される。カリウムｔ−ブトキシドの如き強塩基の存在において、乾燥した非 プロトン性溶媒中、該ブチルエステルをｍが式１で定義したに同じである式ＨＯ （ＣＨ２）ｍＳ０３Ｈのω−ヒドロキシアルキルスルホン酸と反応させてエーテ ルを得る。当該分野でよく知られた標準法により該エーテルを単離し、トリフル オロ酢酸で処理することによってカルボン酸を脱保護する。

減圧下、トリフルオロ酢酸および溶媒を除去することによって式■の化合物を単 離する。

Ｘが硫黄である式Ｖの化合物は、３倍当量の無機塩基を含有する水中、弐ＨＯＯ Ｃ（ＣＨ２）　ｎＳＨのω−メルカプトカルボン酸と式Ｂ　ｒ　（ＣＨ２）ｍ　 Ｓ　Ｏ３Ｈのω−ブロモアルキルスルホン酸またはｎおよびｍが式１で定義した に同じである弐Ｂのスルホンとの反応によって調製される。要すれば、ＴＨＦの 如き水混和性有機溶媒を加えて反応体を可溶化することができる。３０〜５０℃ における数時間後、反応は完了し、抽出法によってスルフィドを単離して式Ｖの 化合物を得る。

Ｘがスルホキシドである式Ｖの化合物は、水中で、Ｘが硫黄である対応する式Ｖ の化合物を過ヨウ素酸ナトリウムで０〜１０℃にて〜１０−２０時間処理するこ とによって得られる。水性溶液を少くとも２倍容量のアセトニトリルで希釈し、 ＮａＩＯ３沈殿を沖過して除去し、標準法によって生成物を単離する。Ｘがスル ホンである式■の化合物は、５０％酢酸中、対応する硫黄化合物を室温にて数時 間、３０％過酸化水素で処理することによって得られる。再び、標準法によって 生成物を単離する。

式■および■の化合物は当該分野においてよく知られた一般法によって調製され る。式■のビス酸および式Ｘのアミノアルキルスルホネートは当該分野で公知で あるかまたは当該分野でよく知られた方法によって調製される。また、ω−ハロ スルホネート、式Ｂの化合物、ω−ハロアルコール、ω−アミノ酸、式Ａの化合 物、ω−ハロアルカン酸エステル、およびω−ヒドロキシアルキルスルホン酸を 包含する前記の他の出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野で 公知であるかまたは当該分野で一般に公知の方法によって調製される。

Ｒ□□がＹ’　−（ＣＨ２）、　−Ｘ’　−（ＣＨ２）、−’ＮＲ１６Ｒ１７で ある式１の化合物の調製例 Ｙ′がオキシ、すなわち−〇−である場合、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ ）またはＮ−メチルイミダゾールの如きアシル化触媒の存在において、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホ キシド（ＤＭＳＯ）　の如き乾燥した非プロトン性溶媒中、　（Ｃ６Ｈ４）　が １．４−フェニレンであってｐ、ｑ、Ｘ’、Ｒ□６およびＲ□７　が式１で定義 した意味を有する式 ％式％ （式Ｘ■）のアミン、およびＳｔが式■で定義した意味を有する式５ｔＯＨの親 ステロイドの等モル量を反応させる。該反応は室温で行ってもよいが、すべての 活性化されたカルボネートエステルが消費されるまで、攪拌しながら反応混合物 を約５０〜６０℃まで穏かに加温するのが都合よい。反応混合物をｐＨを２〜４ に調整した水中に注ぎ、有機溶媒１例えばエーテルまたは酢酸エチルで洗浄し１ 次いですばや＜　ｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出する ことによって生成物を単離する。溶媒を除去することによって生成物を単離し、 再結晶またはクロマトグラフィＲ１６およヒＲ□７が式Ｉで定義した意味を有す る弐Ｈ５（ＣＨ２）、−Ｘ’−（ＣＨ２）、−ＮＲ１６Ｒ１７（式ＸＩＶ）の適 当なチオールアミン、およびＳｔが式■で定義した意味を有する式５ｔＯＣＯＣ ／　（式Ｘｖ）で表わされる親ステロイドのクロロホルマート誘導体の等モル量 をトリエチルアミンの如き第三級アミンの等量と共に、ＴＨＦ。

ＤＭＦ　またはＤＭＳＯの如き乾燥した非プロトン性溶媒中で反応させる。所望 するならば、該反応混合物は穏かに加温してよい。酢酸エチルまたはへキサンの 如き有機溶媒での抽出によって生成物を単離し、結晶化またはクロマトグラフィ ーによって精製する。

Ｙ′　が結合手である場合、該化合物は、ｐ、ｑ、ｘ’。

ＲおよびＲ□７が式１で定義した意味を有する式Ｈｏｏｃ（ｃＨ２）、−ｘ′− （ＣＨ２）９−ＮＲ１６Ｒ１７（式ＸＶＩ）のアミノ酸と、各々、Ｓｔ　が式■ で定義した意味を有しかつメシルが−３（０２）−ＣＨ３を意味する式ｓｔ−ヨ ード（式ｘｖｎ　）　および５ｔ−０−メシル（式Ｘ■）によって表わすことが できる親ステロイドの２１−ヨードまたは２１−０−メシル誘導体の等モル量を 反応させることによって調製される。２ｌ−Ｏ−メシルステロイド誘導体を用い る場合、反応物を加熱するが、２１−ヨードステロイド誘導体を用いる場合１反 応は室温で進行する。好ましくは１両反応物は約６０〜７０℃まで加熱する。該 反応は、ジインプロピルエチルアミンの如き立体障害第三級アミンの存在におい て、ＤＭＦ　の如き乾燥した非プロトン性溶媒中で行う。有機溶媒、適当には酢 酸エチルでの抽出によって生成物を単離し。

再結晶またはクロマトグラフィーによって精製する。

Ｙ′が結合手であってＸが−ＣＯＮ（Ｒ□８）である場合。

該化合物は、随意に加熱しながら、ジイソプロピルエチルアミンの如き立体障害 アミンの存在において、ＴＨＦまたはＤＭＦ　の如き乾燥した非プロトン性溶媒 中１式Ｘ■の２１−ヨードステロイド誘導体およびｐが式１テ定義した意味を有 する式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）、−ＣＯＯＨ（式ＸＩＸ）のビス酸の等モル量を反 応させて式Ｓ　ｔ　−００Ｃ−（ＣＨ２）　ｐ　−Ｃ０ＯＨ（式ＸＸ）（７）中 間体を得、それを約−２０℃〜−１０℃　まで冷却し、トリエチルアミンの如き 第三級アミンの存在において、その間反応混合物を加温する約１０〜２０分間、 クロロギ酸イソブチルと反応させることにより活性化することによって調製する こともできる。式ＸＸの活性化された誘導体に−Ｑ−Ｒ１６、Ｒ１７，およびＲ １８が式１で定義した意味を有する式Ｒ，８ＮＨ−（ＣＨ２）、ＮＲ１６Ｒ１７ （式ＸＸＩ）の適当なジアミンを加える。この後者の反応は１時間以内に完了し 、標準法、例えば酢酸エチルの如き適当な有機溶媒での抽出によって生成物を単 離し、結晶化および／またはクロマトグラフィーによって精製する。

別法として、Ｙが結合手であってＸが−ＣＯＮ（Ｒ□８）−である場合、トリエ チルアミンの如き第三級アミンの存在において、前記で得た式ＸＸの活性化され た誘導体にｐ−ニトロフェノールを加えて、Ｓｔ　が式■で定義した意味を有し 、（Ｃ６Ｈ４’）が１．４−フェニレンであってｐが式１で定義した意味を有す る式Ｓ　ｔｏＯｃ（ＣＨ２）、　−Ｃｏｏ（Ｃ６Ｈ４）　−ＮＯ２（式ＸＸＩＩ 　）　（７）安定な中間体を得る。次いで、ピリジンの如き塩基の存在において 、ＴＨＦ　またはＤＭＦ　の如き双極性非プロトン性溶媒中、式ＸＸ■　の中間 体を式ＸＸＩ　のアミンの等モル量と反応させる。次いで、酢酸エチルの如き有 機溶媒での抽出によって式１の生成物を単離し、結晶化および／またはクロマト グラフィーによって精製する。

式ＸＸＩ　におけるｑが長さにおいて増加すると。

ＤＭＳＯ，ＤＭＦまたはＴＨＦの如き非プロトン性溶媒中、プロピオラクトン、 ｒ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、Ｃ−カプロラクトン等の如き適当な 脂肪族ラクトンを等モル量の式ＸＸＩの脂肪族ジアミンと共に約６０℃まで加熱 して非環式アミドを得、酸性化した水で反応混合物を希釈し、酢酸エチルの如き 非混和性溶媒で洗浄し１次いでｐＨを約１２に調整することにより単離すること によって、Ｘ′が−ＣＯＮ　（Ｒ１、Ｂ　）　−である式Ｘ■の化合物が調製さ れる。生成物を酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出し、減圧下で溶媒を除去してア ミドを得る。ピリジンの存在において、ＴＩ（Ｆ　の如き乾燥した非プロトン性 溶媒中、該アミドをクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させ、標準法によって 単離して式Ｘ■の化合物を得るか、あるいは単離しなくて式■の化合物を形成す るのに用いる。

Ｘ′が−Ｎ（Ｒ，８）−Ｃｏ−である式ＸＩ［の化合物は、第三級アミンの存在 において、ＴＨＦまたはＤＭＦの如き乾燥、冷却した非プロトン性溶媒中、１〜 ５個の炭素原子のアルキレン鎖長を有する適当ｆｌＮ、Ｎジアルキルアミノアル カン酸をクロロギ酸イソブチルの如きクロロギ酸エステルと反応させてカルボキ シレート活性アミノ酸を得ることによって調製される。次いでこの溶液を、攪拌 しながら、ｐおよびＲ□８　が式１で定義した意味を有する式ＨＯ−（ＣＨ２） 、−ＮＨ（Ｒ□８）のアミノアルコールの等モル量を含有する第２の溶液に加え る。アミドが得られ、選択的加水分解によってアミノアルコールの間違った端部 における反応により形成されたいずれのエステルも除去する。標準的な抽出法に よって生成物を単離し、油状生成物を乾燥した非プロトン性溶媒中にとり、ピリ ジンの存在においてクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルで処理して式Ｘ■の化合物を 得るが、これは標準法によって単離できる。

Ｘ′　が酸素である式ＸＮの化合物は、触媒量のＮａＩの存在において、乾燥し た非プロトン性溶媒中、ｐおよびｑが式１で定義した意味を有しかつＩ＼ライド が例えば塩化物または臭化物である式ＨＯ−（ＣＨ２）、−０（ＣＨ２）、−ハ ライドの適当なヒドロキシアルコキシアルキル／ＸライドをＲ工。およびＲ□７ が式１で定義したに同じであル式ＨＮＲ１６Ｒ１７のアミンと反応させてアミノ アルコールを得ることによって調製される。該アミノアフレコールを抽出法によ って精製した後、それを乾燥した非プロトン性溶媒中にとり、ピリジンの存在に おいてクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させて式Ｘ■の反応性の混合ｐ−ニ トロフェニルカルボネートエステルを得る。

Ｘ′が硫黄である式Ｘ■の化合物を調製するには２ｐが式１で定義したに同じで あって／１０がクロロまたはブロモである式ＨＯ（ＣＨ２）、／−口の脂肪族ω −／”をロアルコールをＱ、Ｒ１６およびＲ□７が式１で定義したに同じである 式Ｈ５（ＣＨ２）、ＮＲ１６Ｒ１７の脂肪族チオールと反応させてスルフィドを 得る。わずかに過剰のＮａＯＨおよび還元剤、例えば重亜硫酸ナトリウムを含む 部分的に水性の溶媒中で該反応を行ってジスルフィドの形成を抑制する。生成物 は抽出法によって単離する。所望するならばこの段階でこの生成物を酸化してス ルホキシドまたはスルホンを得ることができ、あるいはそれをスルフィド形で維 持することもできる。スルホキシド、すなわちＸ′　が−３（０）−であるもの を得るには、スルフィドアミノアルコールを０℃にお（１）て水性低級アルコー ル中、１倍当量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。酸化が完了すると、ヨ ウ化ナトリウムを沖過して除去し、標準法によってスルホキシドを単離する。ス ルホン、すなわちＸが−３（０２）−であをものを得るには、スルフィドアミノ アルコ−１しをかなり過剰の９０％ギ酸中に溶解し、数時間で約７０℃まで加熱 する。室温まで冷却した後、溶液を３０％過酸化水素で処理する。酸化はスルホ キシドを経てスルホンまで進行する。酸化が完了すると、減圧下で大部分のギ酸 を除去し、残存する残渣をメタノール性ＨＣＪ中にとる。１時間後、減圧下で混 合物を濃縮して所望のスルホン−結合アミノアルコールをＨＣｌ塩トして得る。

要すれば、再結晶またはクロマトグラフィーによって最終精製を行う。次いで、 ピリジン添加の非プロトン性溶媒中、該硫黄−結合アミノアルコールを等モル量 のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと組み合せることによってそれを反応性の混合 カルボネートエステルに変換して式Ｘ■の化合物を得るが、これは標準法によっ て単離できる。

Ｘ′が結合手である式Ｘ■の化合物は、トリエチルアミンの如きアミンの存在に おいて、ＴＨＦ　の如き乾燥した非プロトン性溶媒中、ｐ、Ｒ□６およびＲ□７ が式１で定義したに同じである式ＨＯ（ＣＨ２）　ｐ−ＮＲ１６Ｒ１７のアミノ アルコールをクロロギ］）−二トロフェニルと反応させることによって調製され る。アミノアルカノール化合物は当該分野において公知であるか、または適当な ω−ヨードアルカノールをＲ１６およびＲ１７が式■で定義したに同じである弐 ＮＨＲ工６Ｒ１７のアミンで処理することによる一般に公知の方法によって調製 される。

Ｘ′が結合手である式ＸＩＶ　の化合物は、高温にてプロピレングリコール中、 ハロがハロゲンであってｐ。

Ｒ１６およびＲ１７が式１で定義したに同じである式ハロー（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ １６Ｒ１７のω−ハロアルキルアミンとチオ尿素の等モル量を反応させることに よって調製される。ハライドが置換されると、テトラエチレンペンタアミンの如 きアミンを添加し、継続して加熱することによってインチオウロニウム塩を開裂 させる。遊離チオールが形成されると、抽出法または減圧下での蒸留によって生 成物を単離する。

Ｘ′が結合手である式ＸＶＩの化合物は当該分野で公知であるかまたは当該分野 においてよく知られた方法によって調製される。

Ｘ′　が−ＣＯＮ（ＲＩＢ）−である式ＸＶＩの化合物を調製するには、非プロ トン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中。

等モル量のトリエチルアミンおよびクロロギ酸インブチルと反応させる。溶液を 室温まで昇温し、Ｒ１８、Ｒ１７，Ｒ□６　およびｑが式１で定義した意味を有 する弐ＮＨ（’Ｒ１ｇ）　（ＣＨ２）、ＮＲ１６Ｒエフ　のジアミンを加える。

約３０分後、抽出法によりアミド生成物を単離する。

次いで、高温にて、プロピレングリコール中、この生成物を等モル量のチオ尿素 と反応させる。ハライドが置換されると、テトラエチレンペンタアミンの如きア ミンを加え、継続して加熱することによってインチオウロニウム塩を開裂させる 。遊離チオールが形成されると、抽出法または減圧下での蒸留によってこの生成 物を単離する。

Ｘ′が−Ｎ（Ｒｌｇ）Ｃｏ−である式ＸＩＶの化合物を調製するには、遊離され るＨＣＩ！　を捕獲するのに十分なトリエチルアミンを含むＴＨＦの如き冷却し 、乾燥した非プロトン性溶媒中、クロロギ酸インブチルとの反応によってＱ−Ｒ １６およびＲ１７が式１で定義したに同性化する。この溶液を室温まで昇温し、 次いで窒素下。

ＰおよびＲ１８が式１で定義したに同じである弐ＨＯ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｒ１ｇ ）のアミノアルコールを含有する溶液に滴下する。かく得られたアミドを標準法 によって精製する。次いで、このアミドをピリジン中に溶解し、塩化メタンスル ホニルで処理して末端メシル基を得る。減圧下でピリジンを除去し、プロピレン グリコール中、生成物を１０％モル過剰のチオ尿素と共に加熱する。チオ尿素に よるメシル基の置換が完了すると。

添加したテトラエチレンペンタアミンと共に加熱することによって該得られたイ ソチオウロニウム塩を開裂させて式ＸＩＶの化合物を得、これを抽出法または蒸 留によって単離する。

Ｘ′が酸素であるＸＩＶの化合物は、ＤＭＦ　中、ｑ。

Ｒ□６　およびＲ□７　が式１で定義したに同じである式ＨＯ（ＣＨ２）、ＮＲ １６Ｒ１７のＮ、Ｎ−ジ置換アミノアルコールを等モル量の水素化す）　ＩＪウ ムと反応させてナトリウムアルコキシドを得ることによって調製される。

次いで、この溶液をＤＭＦ中のかなりモル過剰の脂肪族Ｃシバライドもしくはジ メシレートに滴下する。

ハロゲン基が塩素である場合、触媒としてヨウ化ナトリウムを加える。エーテル 形成が完了すると、抽出法によって所望のモノエーテルを単離し、還流する９５ ％エタノール中でチオ尿素で処理してインチオウロニウム塩を得る。溶液をわず かにモル過剰の水酸化ナトリウノ・溶液で処理し、窒素下で混合物を継続して還 流することによってこの塩を開裂させる。次いで、抽出法？こよ゛つてアミノチ オールを反応混合物から単離１〜て式ＸＩＶの化合物をｉＬＩる。

Ｘ′が硫黄である式ＸＩＶの化合物は以下の如くに調製されるｏＱ−Ｒ１５およ びＲ□７が式１で定義しまたに同じである式Ｈ５（ＣＨ２）９ＮＲ，６Ｎ、７の Ｎ、Ｎ−ジ置換アミノチオールを低級アルコール中に溶解し、わずか（こモル過 剰のＮａＯＨで処理する。次いで、ＤＭＦまたはＴＨＦの如き非プロトン性溶媒 中、この溶液を、ｐが２〜９の整数である式Ｂｒ（ＣＨ２）、Ｂｒのかなりモル 過剰のジブロマイドに滴下する。標準抽出法によって所望のモノスルフィドを単 離する。所望するならば、この段階でスルフィドを酸化してスルホキシドまたは スルホンを得ることができる。Ｘ′　がスルホキシドである式ＸＩＶの化合物を 調製するには５式Ｘ■の化合物の調製に関し前記したのに類似の方法によって、 低級水性アルコール中、前記で得たスルフィドをメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処 理する。Ｘ′がスルホンである式ＸＩＶの化合物を調製するに〔ま、スルフィド を氷酢酸に溶解し、３０％過酸化水素で処理し、かくしてスルホキシドを経てス ルホンζこ至るまで酸化する。さらαる程ｌＪ同一”ｒ７−ある。還流する９５ ５ｇエタノール中、硫黄−結合アミノブロマイドを等モル量のチオ尿素で処理し てイソヂオウロニウム塩を得る。製塩基の添加によってこの塩を開裂させて遊離 のチオールを得る。酸性化および抽出仕上げ処理により式ＸＩＶの化合物を得る 。

式Ｘ■のステロイドクロロホルマートは、冷却し７た反応容器中のＴＨＦ　中、 親２１ヒドロキシステロイドをモル過剰のホスゲンと反応させ、次いで室温まで 昇温することによって調製される。約１時間後。減圧下で溶液を濃縮し、クロロ ホルマートが沈殿して系外に出る。

Ｘ′が−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−である式ｘｖｉの化合物は、約１０のｐＨにて水性 溶媒中１式ＨＮ（ＲＩＢＸＣＨ２）、−ＣＯＯＨのアミノ酸をアルカノイル基が ２〜６個の炭素原子を含有する塩化ω−ブロモアルカ／イルと反応させ、その後 ｐＨを約３に調整することによって調製される。

かく形成したアミドを酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出し、当該分野で一般に公 知の方法によって単離し。

次いでＴＨＦまたはＤＭＦの如き非プロトン性溶媒中にとり、Ｒ１６およびＲ１ ７が式Ｉで定義した意味を有する式ＨＮＲ□６Ｒ□７のアミンで処理して式Ｘ■ の化合物を得、これを標準法によって単離する。

Ｘ′が一〇〇Ｎ（Ｒ１８）−である式ｘ■の化合物は当該分野においてよく知ら れた方法によって、適当なアルキレンジカルボン酸を適当なアルキレンジアミン と反応させるこさによって調製される。

Ｘ′がオキシである式ＸＶＩの化合物は以下の如くに調製される。乾燥した非プ ロトン性溶媒１例えばＴＨＦ中、ｐが式１で定義したに同じであってＲｂがクロ ロ。

ブロモ、ヨード、０−メシルまたは〇−トシルの如き脱離基である式ｔ−ｂｕ− ＯＣＯ（ＣＨ２）ｐ−□−ＣＨ２−Ｒｂのカルボン酸のｔ−ブチルエステルをｑ −Ｒ１６およびＲ１７が式１で定義したに同じである式ＨＯ（ＣＨ２）、ＮＲ１ ６Ｒ，７のω−ヒドロキシアミン、例えば２−ジエチルアミンエタノール、およ び等モル量の強非求核性塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドで処理してエーテ ル結合プロ基を得る。置換可能な基がクロロまたはブロモである場合、触媒とし てＮａＩ　を加えることができる。エーテル形成が完了するさ、抽出法によって 生成物を単離する。有機溶媒、例えばトルエン中でのトルエンスルホン酸での処 理または無水トリフルオロ酢酸での処理によってｔ−ブチルエステルを加水分解 して式ＸＶＩの化合物を得る。

Ｘ′が硫黄である式ＸＶＩの化合物は、　Ｋ２Ｓ２Ｏ５の如き還元剤を含有する 水性塩基中での式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｐＳＨのω−メルカプトカルボン酸ｃ！＝ ｐ、ｑ、　Ｒ１６およびＲ１７が式１で定義したに同じであってハロがクロロま たはブロモである式ハロ（ＣＨ２）ｑＮＲ１６Ｒ１７のω−ハロアミンとの反応 によって調製される。要すれば、塩基の添加によっでｐＨを１０〜１２に維持す る。要すれば、ＴＨＦ　の如き水混和性有機溶媒を添加しでω−ハローアミンを 可溶化できる。反応が完了すると、抽出法によってスルフィドを単離して式ＸＶ Ｉの化合物を得る。

Ｘ′が硫黄である式ＸＶＩの化合物は、前記した如く。

低級水性アルコール中、Ｘ′が硫黄である対応する式ＸＶＩの化合物を過ヨウ素 酸す）　ＩＪウムで処理することによって得られる。Ｘ′がスルホンである式Ｘ ＶＩの化合物は、前記したのに類似の方法によって、対応する硫黄化合物を５０ ％酢酸中で過酸化水素で処理することによって得られる。

式Ｘ■およびＸ■の化合物は当該分野においてよく知られた一般法によって調製 される。式ＸＩＸのビス酸および式ＸＸｖ　のアルキレンジアミンは当該分野で 公知であるかまたは当該分野でよ（知られた方法によって調製される。

前記で用いるω−メルカプトカルボン酸は、還流すル低級アルコール中、Ｒｏが クロロ、フロモ、ヨード、０−メシルまたはｏ−トシルであってｐが２〜９であ る式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｐＲｏの酸をチオ尿素で処理してインチオウロニウム塩 を得、ひき続いて減圧条件下での水性塩基の添加によってこれを開裂させて遊離 チオール基を得ることによって得られる。

ｍが２以外である前記で用いたω−ハロアミンは。

Ｒ工６およびＲ１７が式１で定義したに同じである式ＨＮＲ１６Ｒ□７　の第二 級アミンをモル過剰の適当なω。

ω−アルキレンシバライドに少量ずつ添加することによって得られる。一般に１ 反応混合物は加熱し、ハライドが塩化物である場合、ヨウ化物塩を触媒として加 えてよい。ｑが２であるω−ハロアミンは商業的に入手可能である。

Ｒ１１がＺ−（ＣＨ２）ｒＱ　である式１の化合物の調製例Ｚが結合手であり、 ＱがＲ□９−ＣＨ２Ｃ０ＯＨであってＲ１９が−Ｓ−５−３（０）−または−３ （０）２−である場合。

該化合物は、Ｓｔ　が式■で定義した意味を有しかつＸ５が一○Ｓｏ　ＣＨまた はヨードである式５ｔ−ｘ５（式豆■）のコルチコステロイドをＲ１９′が−Ｓ −，−５（０）−。

または−８（Ｏ）２−であってｒが２〜９の整数である式Ｈ００Ｃ（ＣＨ２）、 −Ｒ□９−ＣＨ２Ｃ００Ｈ（式ＸＸＩＶ）　ｔＤ　モ／Ｌ／過剰の化合物と反応 させることによって調製される。該反応は１式ＸＸＩＶ　の化合物の１モルにつ き少くきも２モルの適当な塩基の存在において、ＤＭＦ　またはＤＭＳＯの如き 極性非プロトン性溶媒中で行う。最も好ましい塩基は１，８−ジアザビシクロ（ ５，４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の如き二環アミジンである。

Ｒ′が−ＳＯ□−である式ＸＸＩＶの化合物は、式ＨＯＣＯ（ＣＨ２）、５ＣＨ ２−ＣＯＯＨ（式ＸＸＶ　）の化合物を氷酢酸と３０Ｘ過酸化水素のｌ：ｌ混合 物の如き強酸化剤で処理することによって調製される。Ｒ１９が一８Ｏ−である 式ＸＸ■　の化合物は、０〜１０℃において水性メタノール中、式ＸＸ■の化合 物を等モル量の過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）で約１日間処理することに よって調製される。スルホンに至る過剰酸化を防止するために、該反応をモニタ ーすべきである。式ＸＸｖの化合物は、ＮａＯＨまたはＫＯＨの如き強塩基の３ 倍当量の存在において、水中にて１式ＨＯＣＯ（ＣＨ２）　ｒ　Ｂ　ｒ　（式Ｘ ＸＶＩ）の化合物の１倍当量をメルカプト酢酸の１倍当量と反応させることによ って調製される。

Ｚが結合手であり、ＱがＲ１９−ＣＨ２Ｃ０ＯＨであってＲ１９が−Ｎ（Ｒ２０ ）　５Ｏ２−である場合、該化合物は、１゜８−ジアザビシクロ［５，４，０） ウンデク−７−エンの如き二環アミジンまたはジイソプロピルエチルアミンの如 き立体障害第三級アミンの少くとも２倍当量の存在において、ジメチルホルムア ミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランの如き極性非プロト当量 で処理することによって調製される。好ましくは。

該反応は、２倍当量のＤＢＵを用いて室温にて行う。

式ｘｘ■の化合物は０式Ｒａ００Ｃ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ２０）ＳＯ２ＣＨ２ＣＯ ＯＲａ（式ＸＸ■）の化合物を水性鉱酸で処理することによって調製される。

式ＸＸ■において、ｒおよびＲ２０は式１で定義したに同じであってＲは低級ア ルキル（Ｃ□−Ｃ４）の直鎖もしくは分枝鎖である。式ＸＸ■　の化合物は、触 媒としてのピリジンの存在において、極性非プロトン性溶媒中、Ｒａ、ｒおよび Ｒ２０が式ＸＸ■　で定義したに同じである式Ｒａ００Ｃ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ２ ０）Ｈのアミノ酸エステルをＲａが式ＸＸ■で定義したに同じである式ＣＩ　Ｓ Ｏ２ＣＨ２Ｃ０ＯＲａ　の塩化スルホニルで処理することによって調製される。

該アミンエステル化合物は、触媒量の硫酸または無水塩酸の存在において、適当 な低級アルコール中、ｒおよびＲ２０が式１で定義したに同じである式ＨＯＯＣ （ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ２０）Ｈのアミノ酸を還流することによって調製される。該 アミノ酸は当該分野で公知であるか、あるいにＬがＣ１，Ｂｒ、　Ｉ％０−メシ ルまたはＯ−）シルである式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｒＬの酸を式Ｒ２ｏＮＨ２のア ミンで処理することによって得られる。

該塩化スルホニル化合物は、　Ｒａが前記で定義したに同じである式Ｈ３Ｏ３Ｃ Ｈ２ＣＯＯＲａ　’のスルホ酢酸を非プロトン性溶媒中で塩化チオニルで処理す るかまたは過剰の塩化チオニルで直接処理することによって調製される。触媒と してジメチルホルムアミドを添加してもよい。スルホ酢酸は還流する低級アルコ ール中でのスルホ酢酸のエステル化によって調製される。

Ｚが結合手であり、ＱがＲ１９−ＣＨ２Ｃ０ＯＨであってＲ１９が一５Ｏ２Ｎ　 （Ｒ２０）−である場合、該化合物は、式ＸＸＩＸの化合物の１倍当量につきＤ ＢＵまたは立体障害第三級アミンの少くとも２倍当量の存在において、極性非プ ロトン性溶媒中、ｒおよびＲ２Ｏが式■で定義したに同じである式ＨＯＯＣ（Ｃ Ｈ２）、５Ｏ２Ｎ　（Ｒ２０）　ＣＨ２Ｃ００Ｈ（式ＸＸＩＸ）のビス酸をＸ５ がヨードである式ＸＸＶＩの化合物と共に濃縮することによって調製される。式 ＸＸＩＸの化合物は対応するビスエーテル、すなわちＲ２０，ｒおよびＲａが前 記で定義したに同じである式％式％ もしくは塩基加水分解によって調製され、該ビスエーテル；マ、触媒としてのピ リジンの存在において、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメ チルスルホキシドの如き極性非プロトン性溶媒中、式Ｈ（Ｒ２Ｏ）ＮＣＨ２ＣＯ ＯＲａのアミンエステルを式Ｒａ０ＯＣ（ＣＨ２）　ｒＳＯ２Ｃ／　の塩化スル ホニルと共に濃縮することＩこよって得られる。該塩化スルホニルは、還流下に おいて水性メタ／−ルもしくはエタノール中、Ｒ６が例えばＣＩ、　Ｂｒ、　Ｉ 、　Ｏ−メシルまたは〇−トシルである式ＨＯＯＣ（ＣＦ（２）　ｒＲｂの酸を 亜硫酸ナトリウムで処理してスルホン酸ＨＯＯＣ（ＣＨ２）。５０３Ｈを得、無 水低級アルコール中でこれをさらに還流してカルボキシエステル誘導体ヲ得、触 媒量のジメチルホルムアミドの存在においてこれを過剰の塩化チオニルで処理す ることによって得られる。

Ｚが一〇−であり、ＱカＲ□９ＣＨ２Ｃ００ＨテアッテＲ１５がＳ、５（０）ま たは５（０）２　である場合、該化合物は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ ）またはＮ−メチルイミダゾールの如きアシル化触媒の存在において、テトラヒ ドロフラン、ジメチルホルトアミドまたは４−ジメチルスルホキシドの如き極性 非プロトン性溶媒中、Ｓｔが式■で定義したに同じであるステロイド５ｔＯＨを Ｒｃがｐ−ニトロフェニルであり−”１９がＳ、５（０）または５（Ｏ）２　で あり７　ｒが２〜９の整数であってＲ８がＣＨ３または２，２．２−）リクロロ エチルである式ＲｃＯｃＯｏ　（ＣＨ２）ｒ−Ｒ’１ｇ　−ＣＨＣＨ２Ｃ００Ｒ 式ＸＸＸ　）の化合物で処理し、続いて得られたエステルを酸加水分負早して対 応する酸とすることによって調製される。式ＸＸＸ　の化合物ｌ′ｉ、アセトン 、クロロホルムまたはテトラヒドロフランの如き非プロトン性溶媒中、　Ｒ’　 、ｒおよびＲｇが前記で定義したに同じである式ＨＯ（ＣＨ２）　ｒ−Ｒ’１９ −　ＣＣＨ２Ｃ００Ｒのアルコールを等モル量のｐ−ニトロフェニルクロロカル ボネートおよび第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはピリジンで処理す ることによって調製される。Ｒ′１９が−Ｓ−であるアルコールは、水酸化ナト リウムまたは水酸化カリウムの存在において、水中で、ｒが４〜９でアッテＲｂ がＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、０−メシルまたは０−トシルである化合物の１倍当量をメル カプト酢酸の１倍当冊と反応させることによって得られる。かく得られた弐ＨＯ （ＣＨ２）　ｒ−！ｌ；−ＣＨ２Ｃ０ＯＨの化合物を、例えば還流下でメタノー ル中、硫酸またはトルエンスルホン酸の如き強酸の触媒量で処理するか、あるい は６５〜９５℃において触媒量の鉱酸の存在において、２，２．２−トリクロロ エタノールで処理することによってエステル化する。エステル化に続き、０−１ ０℃において水性アルコール中１等モル量のＮａＩＯ４で処理することによって スルホンまで、あるいは水性アルコール中で過硫酸水素カリウムで処理するこさ によってスルホキシドまで該硫黄化合物を酸化することができる。これらの酸化 工程によりカルボキシメチルエステルを遊離酸に変換することができ、かくして 得られたスルホンおよびスルホキシドは前記で〜般的に記載した如くに再エステ ル化するこ吉ができる。

Ｚが一〇−であり、Ｑが−Ｒ１ｇ　−ＣＨ２Ｃ０ＯＨであってＲ１９が−３Ｏ２ Ｎ（Ｒ２０）−である場合、該化合物は、１倍当量のピリジンまたはトリエチル アミンの如き第三級アミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ −メチルイミダゾールの如きアシル化触媒の存在において、ジメチルホルムアミ ド、テトラヒドロフラン、またはジメチルスルホキシドの如き極性非プロトン性 溶媒中、Ｒ２Ｏおよびｒが式１で定義したに同じであってＲ６がｐ−ニトロフェ ニルである式ＲｃＯＣ００（ＣＨ２）ｒＳ０２Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３ （式ＸＸＸ　Ｉ　）の化合物をＳｔ　が式■で定義したに同じである式５ｔＯＨ のコルチコステロイドで処理し、次いで得られたエステルを塩酸または硫酸の如 き強酸の水性溶液で処理することによって該エステルを酸にまで選択的に加水分 綽することｌとよって調製される。式ＸＸＸＩの化合物は。

テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンの如き適当な非プ ロトン性溶媒中、ｒおよびＲｃが前記で定義したに同じである式 Ｒｃ　０ＣＯＯ（ＣＨ２）　ｒＳ　０２　Ｃｌの塩化スルホニルをグリシンもし くはＮ−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）グリシンのメチルニスｆルモシ＜ハ２　、２　 、２−　）、ＩＪジクロロチルエステルで処理することによって調製される。該 塩化スルホニルは、還流下で水性低級アルカノール中、ｒおよびＲｂが前記で定 義したに同じである式ＨＯ（ＣＨ２）ｒＲｂのアルコールを亜硫酸ナトリウムの 如き亜硫酸塩と反応させて式ＨＯ（ＣＨ２）　ｒｓＯ３Ｎａ　の化合物を得、０ 〜２０℃においてトリアルキルアミンまたはピリジンの如き第三級アミンの適量 の存在において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの如き乾燥 した極性非プロトン性溶媒中でこれをクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルト反応させ てＲ６がｐ−ニトロフェニルテアリ、ｒが４〜９であってＲｄがトリアルキル〔 Ｃ□−Ｃ４〕アンモニウムまたはピリジニウムである式ＲｏＯＣＯＯ（ＣＨ２） ｒ−Ｒｄの化合物を得、過剰の塩化チェニルヲ溶媒として用い、またはジメチル ホルムアミドの如き非プロトン性溶媒を用いるかのいずれかでこれを塩化チオニ ルで処理することによって得られる。

２が一〇−であり、ＱがＲ□９ＣＨ２Ｃ０ＯＨであッテＲ１９が°−Ｎ（Ｒ２０ ）ＳＯ２−である場合、該化合物は、ＤＭＡＰまたはＮ−メチルイミダゾールの 如きアシル化触媒の存在において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ キシドの如き乾燥した極性溶媒中、Ｓｔが式■で定義した意味を有する式５ｔＯ ＨのステロイドをｒおよびＲ２ｏ　が式■で定義したに同じであってＲ６がｐ− ニトロフェニルである式 ＲｃＯｃＯｏ　（ＣＨ２）　ｒＮ　（Ｒ２０）　Ｓ０２　ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（ 式ＸＸＸ■）の化合物で処理することによって調製される。該反応は室温で進行 するが、好ましくは約４０〜５０℃で行う。次いで、得られたエステルを塩酸、 硫酸またはメタンスルホン酸の如き水性酸で選択的に加水分解する。

式ＸＸＸＩＩ化合物は、第三級アミンの存在において、乾燥した極性非プロトン 性溶媒中、ｐ−ニトロクロロホルマートを式ＨＯ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ２ｏ）ＳＯ ２ＣＨ２Ｃ００ＣＨ３のアルコールエステルと反応させることによって調製され る。該アルコールエステルは、非プロトン性溶媒および化学量論量の第三級アミ ン中、Ｒｇが前記で定義したに同じである式ＣＪＳＯ２ＣＨ２ＣＯＯＲｇの塩化 スルホニルを式ＨＯ（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｒ２０）のアミノアルコールと反応させ ることによって得られる。該アミノアルコールは商業的に入手可能であるか、あ るいは第一級アミンをハロアルコール、　ＨＯ（ＣＨ２，）ハロと反応させるこ とによって調製され、該塩化スルホニルはよく知られた方法によって調製される 。

２が結合手であってＱがＣＯ−Ｃ０ＯＨである場合、該化合物は、第三級アミン 、さらに好ましくはＤＢＵの如き二環アミジンの如き有機塩基の２倍モル当量の 存在において、室温にてジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの如 き極性非プロトン性溶媒中。

Ｘ５がヨードである式ＸＸ■　のステロイドを式ＨＯＣＯ（ＣＨ２）ｒＣＯＣＯ ＯＨ（式ｘｘｘｍ　）の化合物のわずかにモル過剰量で処理することによって調 製される。式ｘｘｘｍ化合物は２エタノール、好ましくはジエチルエーテルの如 き非プロトン性溶媒中のナトリウムエトキシドの１倍当量の存在において、適当 なジカルボン酸のジエステルを１倍当量のジエチルオキサレートで処理して水性 仕上げ処理後にアルキルが１〜４個の炭素原子を有する式アルキル０ＣＯ（ＣＨ ２，□）−Ｃ（−ＣＯＣＯＯアルキル）　−ＨＣＯＯアルキルの中間体トリエス テルを得、次いで６０〜７０℃にて４ＮＨＣ！！で５〜１０時間処理してａ−ケ トジカルボン酸を得ることによって得られる。

Ｚが−０−であツＴ：　Ｑ　カーＣ０−Ｃ０ＯＨである式１の化合物は、１倍当 量のＤＭＡＰもしくはＤＭＡＰ混合物およびピリジンの如き有機塩基の存在にお いて、４０〜５０℃にて極性非プロトン性溶媒中、　Ｓｔ　が式■で定義したに 同じである式５ｔＯＨのステロイドをｒが式■で定義したに同じであり２Ｒｃが ｐ−ニトロフェニルであってＲｇが前記で定義した意味を有する式Ｒｃ　０ＣＯ Ｏ（ＣＨ２）　ｒ　Ｃ０Ｃ０ＯＲｇ　（式ＸＸＸＩＶ　）の少しモル過剰の化合 物で処理し、次いで得られたエステルを水性酸で選択的に加水分解することによ って得られる。式ＸＸＸ■の化合物は、０℃においてテトラヒドロフランの如き 適当な溶媒中１式ＨＯ（ＣＨ２）　ｒＣＯＣＯＯＨＣ式ｘｘｘｖ）ノ化合物をト リエチルアミンおよびｐ−ニトロフェニルクロロカルボネートの各２倍当量で２ ０分間処理し。

次いで過剰のメタノールもしくは２，２．２−）ジクロロエタノールおよびさら に１倍当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を室温まで昇温することによっ て調製される。式ｘｘｘｖの化合物は、式Ｃのラクトンを水性水酸化カリウムで 処理し、得られたカリウムアルカノエート塩をヨードアセトアミドで処理して式 ％式％ にて乾燥しまたピリジン中、化学量論量のクロロトリフェニルメタンでこれを１ 時間処理してｒが２〜８であってＲｅがトリフェニルメチルである式Ｒｅｄ（Ｃ Ｈ２）　、ＣＯＯＣＨ２ＣＯＮＨ２のｒｌｓ合物を得ることによって得られる。

該トリフェニルメチル誘導体を水性塩基で処理してＲｅ　Ｏ（ＣＨ２）　ｒＣＯ ＯＨを得、この化合物を過剰の塩化チオニルで処理し５次いで過剰のシアン化第 −銅の存在において％１５０〜２００℃にて約２時間加熱してＲｅ０（ＣＨ２） ｒＣＯＣＮを得、この化合物を濃ＨＣ１！で数日間処理してＨＯ（ＣＨ２）　ｒ ＣＯＣＯＯＨＣＯＯＣＨ３ 合物結合手であってＱが−ＣＯＮ（Ｒ２□）ＣＨ（Ｒ２゜）　Ｃ０ＯＨである式 ■の化合物は、乾燥した非プロトン性溶媒中。

−１００〜０℃　における化学量論量のクロロギ酸イソブチルおよびトリエチル アミンでの１５〜２０分間の処理Ｃコよッテ式５ｔ−０−Ｃｏ−（ＣＨ２）、Ｃ ００Ｈ（式ＸＸＸＶＩ　）の化合物のカルボン酸を活性化し１次いで１倍当量の ピリジンまたはトリエチルアミンと共に適当なアミノ酸を加えることによって調 製される。この反応および以下に記載する反応について適当なアミノ酸はグリシ ン、ザルコシン、アラニン、アスパラギン酸、ゾロリン、グルタミン酸、セリン 、スレオニン、システィン。

メチオニン、ヂロシンまたはグリシルグリシンである。

式ｘｘｘ■の化合物は、極性非プロトン性溶媒中１式ＸＸ■の化合物、すなわち Ｓ　ｔ　Ｘ　５を化学量論量のジイソプロピルエチルアミンの如き立体障害第三 級アミンおよび大過剰の式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）　ｒＣＯＯＨのジカルボン酸で処 理することによって調製される。式ＸＸ■におけるＸ５がヨードである場合、該 反応は室温で行い、Ｘ５がＯ−メシルである場合、該反応は約４５〜６０℃にて 行う。

Ｚが一〇−であってＱが−ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨである場合 、該化合物は。１倍当量のピリジンの如き第三級アミンおよび触媒」のジメチル アミノピリジンもしくはＮ−メチルイミダゾールの存在において、４０〜５０℃ にてジメチルポルムアミドまたはジメチルスルホキシドの如き極性非プロトン性 溶媒中、　Ｓｔ　が式■で定義した意味を有するステロイド５ｔＯＨをｒ、Ｒ２ １およびＲ２゜が式■で定義したに同じであってＲｃＭｐ−ニトロフェニルでア ル式 ＲｃＯＣＯＯ（ＣＨ２）　ｒＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＣＨ３（式 ｘｘｘ■）の化合物で処理し、続いて水性酸を用いてかく形成されたメチルエス テル誘導体を対応する遊離酸に加水分解することによって調製される。式ＸＸＸ ■化合物は、高温にて１倍当量の非求核性塩基の存在において、極性非プロトン 性溶媒中、式Ｃのラクトンを前記と同一の適当なアミノ酸のメチルエステルもし くは２，２゜２−トリクロロエチルエステルで処理して式％式％ 得、化学量論量のピリジンもしくは第三級アミンの存在において、０〜２０℃に て乾燥した非プロトン性溶媒中、これをわずかに過剰のクロロギ酸ｐ−ニトロフ ェニルで処理することによって調製される。

ここに記載した化合物のメチルエステルは、よく知られた方法により、水性酸中 で加熱することによって遊離酸に加水分解できる。前記化合物の２．２．２−ト リクロロエチルエステルはジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサイエ テイ（Ｊ−ｉｍ、　ｃｈｅｍ。

Ｓｏｅ、　）　、　８８　、８５２　（１９６６）に一般的に記載されている如 くｌと、亜鉛および酢酸での処理Ｉこよって遊離酸に変換できる。式１の化合物 の塩は核酸を前記で一般的に記載した如くに適当な塩基で処理することによって 調製される。

前記の如く、各種親ステロイド出発物質、すなわち５ｔＯＨおよび５ｔＸ５は当 該分野で公知であるか、あるいは当該分野でよく知られた方法によって調製され る。

Ｒが−〇−Ｃ（−〇）−（ＣＨ２）　ｔＣＯＯＨである式■の化金物の調製例 該化合物は、第三級アミン、例えばピリジン中、１倍当量の他は式１に対応する ２１−ヒドロキシステロイドを当該分野で公知である弐ＨＯＯＣ（ＣＨ２）　ｔ （式ｘｘｘ■）の適当なビス酸の無水物の１．２倍当量および炭酸カリウムの０ ．０５倍当量で処理することによって一般に調製される。攪拌しながら室温にて 約２時間加熱応を行ない１次いで反応混合物を塩化メチレンおよび水量に分配し た。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、得られた残４査 を適当な溶媒から晶出させる。塩１例えばナトリウム塩を形成するには。

結晶化した化合物をメタ／−ル中で攪拌しくステロイド１ｇに対してメタノール ２０ｍＱの割合）、０．９５倍当量の炭酸水素す）　ＩＪウムで処理し、これを 最小容量の水に溶解した。液体を濃縮し、残渣を一晩凍結乾燥し、その後固体を 適当な溶媒でトリチュレートし、乾燥した。Ｒ１３が−０−Ｃ（＝０）−（ＣＨ ２）ｔ−ＣＯＯＨである式■の化合物を調製するのにこの一般法を用いることも できる。

実施例１ ６α−フルオロ−５β（およびα）−４，５−ジヒドロ−２１−ベンゾイル−１ ７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プレグナ−９０１Ｊ−エン）−３，２０−ジ オン ６α−フルオロ−２１−ベンゾイル−１７−ヒトロキシヒ′１６β−メチル（プ レグナ−９０υ−エン）−３゜２０−ジオ７９．Ｏｇ（１９ミリモル）にＥｔＯ Ａｃ３００ｍＱおよび１０％Ｐｄ／Ｃ２，７ｇを加えた。反応混合物をパール（ Ｐａｒｒ　）中に入れ、室温にて、３６ボンド圧力下で１８時間水素化した。次 いで反応混合物をセライト（ＣｅＨｌｅ　）を通して沖過し、ＥｔＯＡｃ　で十 分に洗浄して溶媒除去後にαおよびβ異性体の混合物９．２ｇ（１００％）を得 た。ＨＰＬＣ（４０：　６０　Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）は３：５のβ：αの比を示 した（詳細については分析を参照）。

８：１のＣＨＣｌ　３　：　Ｅ　ｔＯＡｃを用いて粗生成物をクロマトグラフィ ーに付して、より速く移動する（４：１のＣＨＣ／　３　：　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ でＲｆ＝０．８）β異性体３．２１ｇ（３６％）およびより遅く移動する（　Ｒ ｆ　＝　０．６５　）α異性体４．４９ｇ（５０％）を得た（融点：１３０℃） 。

該β異性体をアセトン：ヘキサンから再結晶して純物質２．９７６ｇを得た（融 点：２０４．５〜２０８℃）。

実施例２ ６α−フルオロ−２１−アセチル−５β（およびα）−４，５−ジヒドロ−１７ −ヒドロキシ−１６β−メｆ　７Ｌ／　（プレグ＋−９０１１−−ｃン）−３， ２０−ジオン ６α−フルオロ−２１−アセチル−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プレグ ナ−９（１１１−エン）−３゜２０−ジオン７．２５ｇにＥｔｏＡｃ　３００ｍ （！および１０％Ｐｄ／Ｃ２，３ｇを加えた。

パール・シエイカー（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ　）装置上、圧力２２ポンドにて 反応混合物を室温で１８時間水素化した。反応物を該パール（Ｐａｒｒ　）から 取り出し、沖過しく　ｃｅｌｉｔｅ　）　、真空下で蒸発乾固して異性体のα／ β混合物６．１ｇを得た。ＴＬＣ（４：１のＣ）（Ｃ／３：　ＥｔＯＡＣ）はＲ ｆ＝０．５および０．６の２つの物質を示した。Ｃタイプカラムにて１０＝１の ＣＨＣｌ３　：　ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによっ て、より速く移動するβ異性体０．４ｇ、異性体の混合物３．７ｇ。

および純粋なより遅く移動するα異性体１．７０ｇを得た。該α異性体をＥｔＯ Ａｃ　から再結晶して純粋なα０゜７ｇを得た。回収した混合異性体画分４．７ ｇを再びクロマトグラフィーに付して、最後にβ異性体１．３３ｇ（１８％）、 α異性体１．５６ｇ（２１％）および混合α／β生成物２．９ｇ（４０％）を得 た（融点＝１８８〜１９４．３℃）。

実施例３ ６α−フルオロ−５−（αおよびβ）−４，５−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ− １６β−メチル（プレグナ−９０υ−エン）−３，２０−ジオン６ａ−フルオロ −１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−（プレグナ−９αυ−エン）−３，２０ −ジオン３００”ＰにＥｔＯＡｃ３０ｍ＋！および１０％Ｐｄ／Ｃ１００■を加 えた。パール・シエイカー（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ　）上、圧力１３ポンドに て反応混合物を室温で１８時間水素化した。反応物を該パール（Ｐａｒｒ）から 取り出し、沖過しく　ｃｅｌｉｔｅ　）　、　ＥｔＯＡｃ　で十分洗浄した。Ｔ ＬＣ（２：Ｉ　ＣＨＣｌ　３　：　Ｅ　ｔＯＡｃ　）はＲ（＝０．５および０． ６の２つの物質を示した。ＨＰＬＣは約１：１の割合で２つの化合物を示した。

溶液を蒸発乾固してアモルファス状の発泡体を得た。該発泡体にＣＨＣｌ３　を 添加した結果、より速く移動するβ異性体３３■（１１％）が晶出した；母液を ４：１のＣＨＣｌ３　：　ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付してより遅く移動するアルファ異性体６２ｍＰ（２１％）を得た。物質の 残りをαおよびβ異性体の混合画分１４５■（４８％）として収集した。

実施例４ ６α−フルオロ−２１−アセチル−５β−４，５−ジヒドロ−３（βおよびα） 、１７−シヒドロキシー１６β−メチル（プレグナ−９ａ１１−エン）−２０− オン 実施例２からの５β異性体生成物０−４　ｇ　（ｏ、　ｃｉ　ｓ　２ミリモル） にジオキサン１５ｍＱおよび洗浄したＲａＮｉ２、ｏｇを加えた。反応混合物を パール（Ｐａｒｒ）上に置き、圧力４０ボンドにで室温で１８時時間光した。

ＴＬＣ（４：　１のＣＨＣｌ３　：　ＥｔＯＡｃ　）はＲ（＝　０．７５　。

０．３．０．２５の３つの物質を示した。１：２のアセトン：シクロヘキサンの ＴＬＣもＲｆ＝０．５．０．４５゜０．４の３つの物質を示した；ＣＨＣｌ３　 ：　ＥｔＯＡｃ　での０．７５のスポットはアセトン：シクロヘキサンでは０゜ ４であった。ｒ過および蒸発乾固によって表記化合物の混合物に対応する粗生成 物３６０　ｍ９を得た。１：４のア七トン：シク口ヘキサジを用いるシリカゲル 上のクロマトグラフィーによって９０％純度の表記化合物４３１１１Ｓ＋（１０ ％）ト共に１＝２のアセトン：シクロヘキサンでＲｆ＝０．４５の表記化合物１ １０１’ＪＰ（２７Ｘ）を得た。

実施例５ ６α−フルオロ−５β−３α（およびβ）−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−２ １−ベンゾイル−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プレグナ−９（１１）　 −エン〕−２０−オン 実施例１からの６α−フルオロ−５β−４，５−ジヒドロキシ−２１−ベンゾイ ル−１７−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−９０υエン−３，２０−ジオ ン２．５０ｇ（５，１８ミリモル）を各１．２５ｇずつに分配した。各々にジオ キサン７５ｍ（！および新たに洗浄した（まず水で３回、次いで無水ＥｔＯＨで ３回、続いて乾燥したジオキサンで３回洗浄した）　ＲａＮｉ　８．Ｏｇを加え た。混合物をパール（Ｐａｒｒ　）上に置き、圧力４２ポンドで室温にて１８時 間水素化した。反応混合物をパール（Ｐａｒｒ）から取り出し、セライト（ｃｅ ｌ　ｉｔｅ　）上で洲過し、ジオキサンで十分洗浄した。蒸発乾固によって表記 化合物２．３８ｇ（９５％粗製物）（２つの反応からの合計）を得た。

実施例６ ６α−フルオロ−５α−４，５−ジヒドロ−２１−ベンゾイル−３（αおよびβ ）−１７−シヒドロキシー１６β−メチル（プレグナ−９０υ−エン）−２０− オン 実施例１からの６ｃｔ−フルオロ−５σ−４，５〜ジヒドロ−２１−ベンゾエー ト−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プレグナ−９０１１エン）−３，２０ −ジオン１．０４ミリモルにジオキサン１．５　ｒｎＱおよび（前記の如く洗浄 した）新たに洗浄したＲａＮｉ　２．Ｏｇを加えた。

反応混合物をパール・シエイカー（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ　）上に置き、圧力 ３７ポンドにて室温で１８時時間光した。

さらに洗浄したＲａＮｉ　１．Ｏｇを加え、さらに１８時間継続して還元した。

ＴＬＣによるとこの時点で反応は完了しているようであった（２つのスポット、 ３５ＸＥｔＯＡｃ／ヘキサンでＲ（＝０．４　および０．５．出発物質はＲｒ＝ ｏ、７ｓ）。反応混合物を押通し、ジオキサンで十分洗浄し、蒸発乾固した。５ ：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ　を用いるクロマトグラフィーによってより速く移 動する３α異性体１９１　ｍ’ｉ　（３８％）およびより遅く移動する３β異性 体１３　ｓ　ｍｙ　（２７％〕を得た。

合計回収量は３２６Ｉｎ９（６５％）であった。

実施例７ ６α−フルオロ−２１−アセチル−５σ−４，５−ジヒドロ−３（βおよび”　 ）　Ｔ　１７−シヒドロキシー１６β−１チ／Ｉ／　（７’　Ｌｙグｔ−９ＱＤ −エン）−２０−オンおよび６α−フルオロ−１７−アセチル−５ｃｔ−４、５ −ジヒドロ−３（α）、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチル（プレグナ−９０ １１−エン）−２０−オン 実施例２からの５α−異性体生成物０．５０　ｇ　（１，１９ミＩＪモル）にジ オキサン１５＋ｎＱおよび（＠記の如く洗浄した）洗浄したＲａＮｉ　２、Ｏｇ 　を加えた。反応混合物をパール・シエイカー（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ　）中 に入れ。

圧力４０ボンドで１８時時間光した。反応は完了しているようであってパール（ Ｐａｒｒ　）から取り出し、洲過しく　ｃｅｌｉｔｅ　）　、蒸発乾固して粗製 の表記化合物０．６０ｇを得た。４：１のＣＨＣＡ’　３：　Ｅ　ｔＯＡｃを用 いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって２つの両分を得た。より速く移 動する画分Ｏ１１６０ｇ　（Ｒｆ＝０．６　：　２：　Ｉ　ＣＨＣｌ！３　：　 ＥｔＯＡｃ　）はクロマトグラフィー（ＴＬＣによる、Ｒｆ＝０．２５および０ ．２８：１：２アセトン：シクロヘキサンでＨＰＬＣによる。５０　：　５０　 Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ　：　２．６５および３．９１分：割合１：２）の後２つの 物質を含有しでおり、一方より遅く移動する生成物０．１３０ｇは同条件下（Ｒ ｒ　＝　０．４　；　２　：　ｘｃｎｃｚ３：　ＥｔＯＡｃ　）で単一の物質で あって３β異性体であると決定された。より速く移動する物質を７＝１のＣＨＣ ／３：　ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィに−に再度付してより速く移動す る３α−２１−アセテート５７■および３α−１７−アセテート８４■を得た。

実施例８ ６α−フルオロ−５α−４，５−ジヒドロ−３β。

１７−シヒドロキシー１６β−メチル−（プレグナ−９αＤ−エン）−２０−オ ン 実施例３の５α−異性体生成物２０４ｍ９（０，５３９ミリモル）にイソプロパ ツール２５ｍＱを加えた。すべての固体が溶解するまで混合物を加温した。次い で。

溶液を室温まで冷却し、　ＮａＢＨ４１０■を加えた。反応物を室温で３時間攪 拌した。Ｈ２０３ｍＱを加え、真空下で反応物を蒸発乾固した。残渣を・Ｈ２Ｏ およびＥｔＯＡｃ間に分離し、有機層を水で十分洗浄した。ＥｔＯＡｃをＮａ２ ＳＯ４上で乾燥し、押退し、真空下で蒸発乾固した。

ＴＬＣ（ＩＯＸイソプロパ／　−ル／　ＣＨＣ／　３　）はＲｆ＝０．３，０． ４、および０．６の３つの物質を示した。１０％インプロパツール／ＣＨＣ／３ 　を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって前記の如く１ｏＸイソプ ロパ／　’　／Ｌ／　／　ＣＨＣｌ　３でＲｆ＝０．６　の表記化合物８８■（ ４３％）を得た。

実施例９ ６α−フルオロ−５α−４，５−ジヒドロ−３β。

１７−シヒドロキシー１６β−メチル−（フレブナ−９０Ｄジエン）−２０−オ ン ６α−フルオロ−５α−４，５−ジヒドロ−２１−ベンゾイル−３β、１７−シ ヒドロキシー１６β−メチル（プレグナ−９αυ−エン）−２０−オン（実施例 ５の生成物）１２０■（０，２５ミリモル）にメタノール５．　ＯｍＱおよび２ ５％ＣＨ３ＯＮａ／ＣＨ３０Ｈ溶液５滴を加えた。反応混合物を室温で１時間放 置した。この時点ですべての出発物質は消失しくＴＬＣ３５％ＥｔｏＡｃ／ヘキ サンによる）、得られた溶液にＣＯ２片を加えて中和した。溶液を蒸発乾固して 粗製の表記化合物を得た（１：１のシクロヘキサン：アセトンでＲ（＝０．３５ ゜融点１７４〜１７９℃）。

実施例１０ ６α−フルオロ−５α−４，５−ジヒドロ−３β（および３α）、１７−シヒド ロキシー１６β−メチル（プレグナ−９０１１ジエン）−２０−オン実施例７に おける如くに調製した粗製のアセテート生成物混合物（３βおよび３α）３６ｓ ＋＋ｙ（ｏ、ｓｓ９ミリモル）にＣＨ３０Ｈ１０ｍｌおよび２５　Ｘ　ＣＨａＯ Ｎａ／ＣＨ３０Ｈ溶液１０滴を加えた。室温で２１／２時間放置した後、さらニ ２５　Ｘ　ＣＨ３ＯＮａ／　ＣＨ３０Ｈ１，５ｍＱを加えた。８分後、反応は完 了したようであった。ＣＨ３Ｃ０ＯＨの添加によって溶液を中和し、真空下で蒸 発乾固し、ＣＨＣｌ３　中に溶解した。ダル：Ｉ　（Ｄａｒｃｏ）をＣＨＣｌ３ 溶液に加え、混合物を押退し、ＣＨＣｌ３　で十分に詰め物洗浄した。蒸発乾固 により粗製の表記化合物０．７２０ｇを得た。粗製残渣をアセトン１０ｄに溶解 し、不溶性塩から押退し、溶液を蒸発乾固して３００■を得た。

８：１のシクロヘキサン：アセトンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー によってより速く移動する３α異性体（１：１のシクロヘキサン：アセトンでＲ ｆＯ１４０、融点２２５〜２２７℃）２２ｍ９（６，６％）およびより遅く移動 する３β異性体（１：１のシクロヘキサン：アセトンでＲｆ　Ｏ，３５，融点１ ７４〜１７９’Ｃ）　２８　ｍ？　（８，５％）を得た。

実施例１１ ６α−フルオロ−５β−４，５−ジヒドロ−３（βおよびα）、１７−シヒドロ キシー１６β−メチル（プレグナ−９０υ−エン）−２０−オン実施例４におけ る如くに調製した３βおよび３α生成物の粗製混合物０．５０７Ｉｎ？（１，２ ０ミリモル）にメタノール１０．ｄおよびＣＨ３ＯＮａ　／ＣＨ３０Ｈの２５％ 溶液１０滴を加えた。溶液を室温にて１時間攪拌し、その時点で固体ＣＯ２数片 を加えて中和した。反応物を蒸発乾固し、残渣をＣＨＣｌ３　中に溶解し、セラ イト（ｃｅｌｉｔｅ　）を通して押退し、真空下で蒸発乾固して粗製の表記化合 物５３０ｒｎｇを得た。６：１のシクロヘキサン：アセトンを用いるシリカゲル 上のクロマトグラフィーによってより速く移動する３β異性体（融点。

２１２．５〜２１７　℃％　１：１のシクロヘキサン：アセトンでＲ（０，５） 　１６５　ｍ？ｃ　３６％）およびより遅く移動する３α異性体（融点２３０〜 ２３１℃％１：１ノシクロヘキサン：アセトンでＲｆｏ、４５）１１ｏＩＩ９（ ２４％）を得た。両試料をアセトン：ヘキサンから再結晶して分析的に純粋な試 料を得ることができた。

実施例１２ ６ｃｔ−フルオロ−５α−４，５−ジヒドロ−３α。

１７−シヒドロキシー１６（プレグナ−９０υ−エン）−２０−オン ６σ−フルオロ−５α−４，５−ジヒドロ−２１−ベンゾイル−３α、１７−ジ ヒドロ虫シー１６（プレグナ−９０１Ｊ−エン）−２−オン（実施例６の生成物 ）１７０　ｍｙ　（０，３ｓミリモル）にＣＨ３０Ｈ５，ＯｍＱおよび２５％Ｃ Ｈ３ＯＮａ／ＣＨ３０Ｈ５滴を加えた。ＴＬＣ（ＴＬＣ：３５％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン：Ｒｆ＝０．２）によると約１時間後に反応は完了したようであった。Ｃ Ｏ２片を加えて中和し、全反応混合物を真空下で蒸発乾固した。

得られた残渣を１＝ｌのＥｔＯＡｃ　：　ヘキサンを用いるクロマトグラフィー に付し、３０ｍＱずつの両分シリカゲルを採取して表記生成物（融点２２５〜２ ２７℃、】：１のシクロヘキサン：アセトンでＲｆＯ，４）６２ｍｙ（４９％） を得た。

実施例１３ ２１〜ホスフェート−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プ レグ＋−４，９（Ｉｌｌ−ジエン）−３，２０−ジオン ６α−フルオロ−１７，２１−ジヒドロキシ−１６βｒメチル（プレグナ−４， ９Ｑ１）−ジエン）−３，２０−ジオン１．６５ｇにテトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）２０ｍＱを加え、続いて一３５℃まで冷却し、　ＴＨＦ　１０ｍｌ！中の蒸 留塩化ピロホスホリル０．６８　ｍＱの溶液を滴下した。

−３０°〜−３５℃において２〜１／２時間反応混合物を攪拌し、　Ｈ２Ｃ２０ ｍＱで処理し１次いで室温にてさらに２時間攪拌した。ＮａＣ１４，０ｇを加え 、層分離し、上層の有機層を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固し 、Ｈ２Ｃ２５ｍＱを得られた残渣に加えた。

結晶化がただちに起った。固体を５０℃で乾燥して表記化合物１．８２ｇ（９１ ，５％）を得た。ＴＬＣ（７０：２０：１０　；インプロパノ−ルーＨ２〇−濃 ＮＨ４ＯＨ：Ｒ（＝０．４．　痕跡量の未反応出発物質（ＴＬＣによる。

４　：　Ｉ　ＣＨＣ／３　：　ＥｔＯＡｃ　）。

マススペクトル（ＦＡＢ）　Ｍ＋計算値：４５７．１７９１、実測値：　４５７ ．１７９８ 実施例１４ ２１−ホスフェート−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プ レグナ−４，９（１１１−ジエン）−３，２０−ジオンの二ナトリウム塩（メタ ノールから調製） ２１−ホスフェート−６σ−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−（ プレグナ−４，９０υ−ジエン）−３，２０−ジオン５４６ｍｙにメタノール１ ５ｍＱを加え、溶解が完了すると、（ＩＮ水性Ｎ、ａＯＨ溶液１、９５　ｍＱを 蒸発乾固し、残渣をＣＨ３０Ｈと共沸し、４０℃で高真空下で乾燥し、ＣＨ３０ Ｈ１０ｍＱ　に溶解するこさによって調製した）　ＮａＯＨ／　ＣＨ３０Ｈ溶液 を加えた。

室温で１時間攪拌した後、活性炭２００■を加え、混合物を押通しく　ｃｅｌｉ ｔｅ　）　、得られた清澄溶液を高真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ　 続いてアセトンでトリチュレートして４０℃での乾燥後に高吸湿性表記化合物４ ２０”Ｓ’（８４Ｘ）を得た。

マススペクトル（ＦＡＢ）　計算値：　５０１．１４３０実測値：　５０１．１ ４８１ 実施例３はこの化合物の調製の別法を提供する。しかし、前記実施例２の方法が 好ましい。

実施例１５ ２１−ホスフェ−＋−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プ レグナ−４，９０１１−ジエン）−３，２０−ジオンの二ナトリウム塩（Ｈ２Ｃ より調製） ２１−ホスフェート−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−（ プレグナ−４，９Ｑ１１−ジエン）−３，２０−ジオン４６０〜にＨ２０２０ｍ ｄ！を加え、ＩＮ水性ＮａＯＨ溶液１．９０ｍＱを滴下した。滴下が完了すると 、溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を塩化メチレンで抽出し、セライト（ｃｅ ｌｉｔｅ）　を通して水性層を押通した。得られた清澄な水性溶液を凍結乾燥し て表記化合物５５０■を高吸湿性固体として得た。

マススペクトル　計算値：　５０１．１４３０　実測値：５０１．１４７２ 実施例１６ ２１−ホスフェート−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プ レグナ−４，９０Ｂ−ジエン）−３，２０−ジオンの二ナトリウム塩 （メタノールから調製）　１５５■ ｐＨを５．３に調製するための希ＮａＯＨ１ｍＱとするための注射用滅菌水 実施例１７ ２１−ホスフェート−６α−フルオロ −１７−ヒドロキシ−１６β−メチル （プレグナ−４，９ａυ−ジエン）−３゜２０−ジオンの二ナトリウム塩 （メタノールから調製）１５３Ｒｙ アジピン酸　７．３η メチルノぐラベン　１．５■ プロピルパラベン　０．２＋Ｉ＃ｙ ｐＨ５，，４に調整するための（希）ＮａＯＨ１ｍＱとするための注射用滅菌水 実施例１８ ２１−ホスフェート−６α−フルオロ −１７−ヒドロキシ−１６β−メチル （プレグナ−４，９（Ｉｌｌ−ジエン）−３゜２．０−ジオンの二ナトリウム塩 （メタノールから調製）　１６６η クレアチン　８．０■ 酢酸　４．６■ 酢酸ナトリウム　２．０〜 重亜硫酸−ナトリウム　１．０■ エデト酸二ナトリウム　ｏ、ｓｑ ベンジルアルコール　８．８キ ｐＨを５．０に調整するための（希）ＨＣ／または（希）ＮａＯＨ１ｍｌとする ための注射用水 式チャート 式チャート、（続き） 式Ａ　弐Ｂ　式Ｃ 国際調査報告 １ｍｍｍ＋１＋＋ｅｅｌ　Ａｌ１１１４ａ１１．．１ｉｅＰＣＴ／ＵＳ　８６７ ０２１Ｂ９／ｕＮＮＥＸ　ＴＯＴＢ：Ｅ　ＩＮＴＥＲＮＡτｌ０ＮＡＬ　Ｓ三Ａ ＲＣＨＲＥ？ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１はβ−ＣＨ３またはβ−ＣＨ２Ｈ５；ここにＲ２はＨ、およびＲ３ は＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝０）−アルキル （Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、また は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、ここにアリールは複素環基が所望により１個または２ 個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてよいフリル、チエニル、ピロリ ル、またはピリジルであるかあるいはアリールはｆが０〜２であつてフェニル環 が所望により塩素、フツ素、臭素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１ −Ｃ３）、チオアルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２お よび−ＮＨＣＯＣＨ３から選択される１〜３個の基で置換されていてよい−（Ｃ Ｈ２）ｆ−フェニル、およびＲは水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、あるいはフェ ニルおよび各Ｒは同−または異なるものであつてよい；およびここに、Ｒ７は前 記で定義したに同じアリールまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）；あるいはＲ２は α−ＣｌであつてＲ３はβ−Ｃｌ；あるいは ここに、Ｒ２およびＲ３は一緒になつてＣ−９およびＣ−１１位を架橋する酸素 （−Ｏ−）；あるいはここに、Ｒ２およびＲ３は一緒になつてＣ−９およびＣ− １１位間に二重結合を形成する； あるいはＲ２はα−ＦであつてＲ３はβ−ＯＨ；ここに、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、Ｃ ｌまたはＦ；ここに、Ｒ５はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビ ニルまたはアリル； ここに、Ｒ６はＨまたはＣＨ３； ここに、Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆまたは＝ＣＨ２；ここに、Ｒ１０はＨ、Ｏ Ｈ、ＣＨ３、あるいはＲ１０はＣ−１６およびＣ−１７位間に第２の結合を形成 する；ここに、Ｒ１２は−Ｈ、あるいはＲ１４と共に二重結合を形成する； ここに、Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、また はｔが２〜６の整数である−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨ；ここに、 Ｒ１４はＲ１２と共に二重結合を形成する；ここに、Ｒ１５は＝Ｏまたは−ＯＨ ； ここに、Ｒ２３はＲ１０と共に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ９およびＲ１５は前記で定義したに同じ意味を有する）で示される環 状ホスフエートを形成する；あるいはＲ２３は−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１ 、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはｔが２〜６の整数である−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ） −（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨ；およびＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２） ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ′−（ＣＨ２）Ｐ−Ｘ′−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７ま たは−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱ、ここにＹは結合手または−Ｏ−；Ｙ′は結合手、−Ｏ −、または−Ｓ−；ＸおよびＸ′の各々は結合手、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ （Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−；Ｒ １８は水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）；Ｒ１６およびＲ１７の各々は所望に より１個のヒドロキシルで置換されていてよい炭素原子数１〜４の低級アルキル 基であるかあるいはＲ１６およびＲ１７は各々が結合している窒素原子と一緒に なつてピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまた はアルキルが１〜４個の炭素原子を有するＮ（低級）アルキルピペラジノから選 択される単環式複素環を形成する；ｎは４〜９の整数；ｍは１〜５の整数；Ｐは ２〜９の整数：ｑは１〜５の整数；Ｚは結合手または−Ｏ−；ｒは２〜９の整数 ；およびＱは （１）Ｒ１９が−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０） −、または−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−であつて；Ｒ２０が水素または低級アルキル （Ｃ１−Ｃ４）である−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨ；ただし、Ｒ２０および（ＣＨ ２）ｒにおける炭素原子の合計数は１０より大ではない； （２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または （３）Ｒ２１がＨであつてＲ２２がＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、または Ｐｈ−ＯＨがｐ−ヒドロキシフエニルである−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨである；あるい はＲ２１がＣＨ３であつてＲ２２がＨである；あるいはＲ２１およびＲ２２が一 緒になつて−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である；あるいは−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２ ２）ＣＯＯＨが一緒になつて−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである−ＣＯ Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨ〕で示されるものであって、さらに （ａ）ｎが２である場合、Ｒ１８は水素以外である；（ｂ）ｍおよびｎの合計は １０以上でない；（ｃ）ｐおよびｑの合計は１０以上でない；（ｄ）Ｘが結合手 である場合、ｍおよびｎの合計は５〜１０である； （ｅ）Ｘ′が結合手である場合、ｐおよびｑの合計は４〜９である； （ｆ）Ｒ４がＣｌまたはＦである場合、Ｃ−１位は飽和している；および （ｇ）Ｒ９が＝ＣＨ２である場合、Ｒ１０はＣ−１６およびＣ−１７位間の第２ の結合以外である；の条件を満たし、化合物３α，１１β，１７α，２１テトラ ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オンを除くものであり、および化合物２ １−ホスフエート−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル（プレ グナ−４，９（１１）−ジエン）−３，２０−ジオンを除いてＲ２３がＲ１０と 共に前記環状ホスフエートを形成する場合のみＲ１３が＝０であるという条件を 満たす化合物および医薬上許容される塩ならびにそのモノおよびビス塩。 ２．Ｒ１３がＯＨである前記第１項の化合物。 ３．Ｒ１２およびＲ１４の各々がＨである前記第２項の化合物。 ４．Ｒ５がＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨまたはＯＨである前記第１項の化合物。 ５．Ｒ５がα位にある前記第４項の化合物。 ６．Ｒ１３がＯＨである前記第４項の化合物。 ７．Ｒ１０がα−Ｈまたはα−ＯＨである前記第１項の化合物。 ８．Ｒ２がＨであり、Ｒ３がα位にあつてＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６） 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｏ−Ｃ（＝０）アリール、−Ｏ （Ｃ＝０）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝０）Ｒ７である前記第１項の化合物。 ９．Ｒ１５が＝Ｏである前記第１項の化合物。 １０．Ｒ２およびＲ３が一緒になつてＣ−９およびＣ−１１位間に二重結合を形 成する前記第１項の化合物。 １１．Ｒ２およびＲ３が一緒になつてＣ−９およびＣ−１１位を架橋する酸素（ −Ｏ−）である前記第１項の化合物。 １２．化合物２１−ホスフエート−６α−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β −メチル−（プレグナ−４，９（１１）−ジエン）−３，２０−ジオンおよびそ の塩。 １３．前記第１２項の化合物の二ナトリウム塩。 １４．前記第１項の化合物の抗脈管形成有効量を温血動物に投与することを特徴 とする該動物における脈管形成の抑制方法。