JPS5955900A - コルチコステロイド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コーチシン、ハイドロコーチシン、プレドニソン、メチ
ルプレドニソロン等の、よう力慣用の抗炎症性ステロイ
ド類は一般に水に難溶性であり、このため静脈内投与に
適さない。ジカルボン酸ヘミエステル、スルホベンゾエ
ート、スルホプロピオネート、サルフェート、ホスフェ
ート及びアミノアルカノイロキシ訪導体類を含めた、こ
のようなステロイド類の可溶性Ｃ−２１誘導体類の幾つ
かのタイプが特許文献で明らかにされている。このよう
な種々のプロ部分を使用して、可溶化は容易に達成でき
るが、上記誘導体類のほとんどは水溶性プロドラッグと
してそれらの有用性を限定するようなその他の欠点をも
っている。（用船「プロドラッグ」は投り、後に活性薬
剤に転化される活性薬剤の誘導体を指す。本出願で君及
される「プロ部分」とは、エステル結合でステロイドに
結ばれ、生体内におけるエステル加水分解によって除去
される断片である。）普通の多くの誘導体がもつ大問題
は、その不解性という点である。例えばこはく酸エステ
ルのようなジカルボン酸ヘミエステルは、その不溶性の
ため注射に先立ってもどされるように凍結乾燥粉末とし
て市販されている。

コーチゴステロイド類の２１−エステル類の安定性につ
いては、多くの文献が入手できる。これらの文献の一部
とその内容を下に掲げる。

「コーチニステロイド２１−ホスフェートエステル類の
ソルボリシスに影響する要素」ジー・エル・７１Ｊ　ン
（Ｇ、　Ｌ、　Ｆｌｙｎｎ　）及びディー・ジェイ・ラ
ム（Ｄ、　Ｊ、　Ｌａｍｂ　）　、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、８
ｃｉ、　５ｇ巻１４３３頁（１９７０年）。

「ジカルボン酸類のコーチニステロイドヘミエステル類
の安定性」イー・アール・ギヤレット（］１．　ＲｏＧ
ａｒｒｅｔｔ　）、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　８ｃｉ、、５１
巻４４５頁（１９６２年）シイ−・アール・ギヤレット
、Ｊ、　Ｍｅａ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、　５巻１１２　負（１９６２
年）；ビー・ディー・アンダーツｙ　（Ｂ、Ｄ、　Ａｎ
ｄｅｒｓｏｎ　）及びヴイー・タブハウス（Ｖ、　Ｔａ
ｐｈｏｕｅｅ　）　、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　
７Ｑ巻１８１頁（１９８１年）；アール・ヤマモト（Ｒ
，山水）、ニス・フジザワ（８，藤沢）及びエム・カワ
ムラ、薬学雑誌９１巻８５５負（１９７１年）。

［コーチニステロイド２１−アミノアルキルカルボキシ
レート類の安定性Ｊ　Ｍ、カワムラ、Ｒ２山本、及びＳ
、藤沢、薬学雑誌９１巻８６３頁（１９７１年）。

［コーチゴステロイド２１−スルホベンゾエート及び２
１−サルフェートの安定性Ｊ　Ｍ、カワムラ、Ｒ１山本
、及びＳ、藤沢、薬学雑誌９１巻８７１頁（１９７１年
）。

十分な溶液安定性を示すように見えるある銹導体類が、
生体内で活性薬剤に容易に転化されないということがあ
りうる。例えばハイドロコーチシンの２１−サルフェー
トエステルは良好々溶液安定性を示すが、はつかねずみ
には不活性である。その他の誘導体で溶解度、安定性、
及び生物転化の必要条件をもっているが他の欠点を示す
ものがある。例えばホスフェートエステルの幾つかの望
ましく々い特命が明らかである。すなわち、（１）ホス
フェートエステルはしばしば精製しにくく、非常な吸湿
性の場合も多い。（２）ボスフェートエステルはｐＨ７
より上で最適となり、この＊ｉ）　西ではその他の薬剤
分解モードが問題となりうる。ガラス表面もアルカリ条
件下で離層しゃすく、微粒子問題が起る。（３）生ずる
加水分解の程度が限られるために、遊離コーチコステロ
イドが沈殿し、生成物の保存寿命が限定される。無傷の
プロドラッグによる遊離コーチコステロイドの溶解化は
望ましい４￥徴であるが、ボスフェートエステルは限ら
れた程度にしかこれを示さシい。

本発明は、これらの問題を克１ｊ反する部類の化合物を
提供し７、コーチコステロイドの溶液安定な新しいプロ
ドラッグを棉供する。

次の特許は、本発明化合物類と関連性のある先行技術で
ある。フランス第７９　／　１５２８（ｉ　＋ｉ　（１
−ウェノト２３９３４Ｄ）　；合衆国ｉ　３，８８３，
５６９＋″ｉ（ダウエンド第４２０６４Ｔ）　ｉ合衆国
第４，２４２．３３４号（ダウエン）　１２３４３Ｂ）
　；　ＦｊＰ３９１０５１　（タウｘント８３８１１Ｄ
）　ｉペルキーＨ７３７，５０１号（タウエンド１０７
５６Ｒ）　、ベルイー８３１，９３１号（ダウエンド１
３０４９Ｘ）　ｉ英国Ｍ　９６２．７９７号（ＣＡ　６
１　：　１ｚｏ６７ｅ　）；西独第１．１０２．１４８
号（ダウエンド３４７２　）　１合衆国幀３．０８６，
０１１−＠（ダウエンド７２８１　）　ｉ日本第２８８
２／６３　（ダウエンド７４７９　）　＋日本９８８２
　／　６３（ダウエンド８３７４　）；日本２３１７４
／６３　（ダウエンド９７３５　）　：及び合衆国第４
　、２２１　、７８７号。これらの特許のあるものは本
発明の範囲内の化合物類を包括的な式では明らかにして
いるが、本明細書で特１ｆ’Ｆ　Ｈ１〜求されている化
合物類のいずれかを特定して明らかにしている特許はな
い。

本発明ｔよコーチニステロイド類の新規なアミン含有エ
ステルプロドラッグである。

本発明化合物類はコーチニステロイド類のアミン含有エ
ステルプロドラッグであり、これらは試験管内で溶液安
定であるが、生体内で活性親薬剤へ急速に転化され、従
って抗炎症剤として有用である。本発明化合物類は次の
一般式■によって表わされる。

式中Ｂ　ｔ　１１コーチコステロイＰの２１−ヒドロキ
シル基を経てカルボニルへ結合されたコーチコステロイ
ド部分を表わし、Ｙは結合、−〇−又は−Ｓ　−である
。

ｎは４〜９の整数である。

紫原子の低級アルキルを表わすか、又Ｖよ一緒に贅とめ
た−［ｔ、Ｒ２はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
、チオモルホリノ、ピペラジノ、及びＮ−（低級）アル
キルビベラリノ、好壕しくはＮ−メチルピペラジノから
選ばれる単環の複素環の基を形成する。

式■化合物類の薬学的に受は入れられる酸付加塩類と第
四級アンモニウム誘導体類も、本発明の一部である。

式Ｉ化合物類へ本明細書で言及する場合は、薬学的に受
は入れられるその塩類と第四級訪導体を包含する意図が
ある。

一般式Ｉの化合物類で、Ｓｔは親コーチコステロイドか
らその２１−ヒドロキシル基が欠けているものを表わし
ており、この基が本発明の新規エステル類を形成するの
に必要である。親コーチコステロイドは５ｔＯＨで表わ
せる。このＯＨはコーチコステロイドの２１＝位置にあ
り、次のように示せる。

”ＣＨ３ＯＨ ＱＩ Ｃ＝０ 零 当然Ｃ−１７とＣ−２１位置の炭素原子の、下の記述か
ら明らかなように置換されてよい。

本明細贋）で使用される用語［コーチコステロイド］は
、副腎皮質でつくられるステロイドだけでなく、合成に
よる同等物、すなわち天然のコーチコステロイドに％徴
的な生理的性状をもった天然のものでないステロイド類
、をも意味シている。

Ｄｒｉｌｌ’ｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｉｎ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ　（−ｒグローヒルギ４籍会社、ニューヨ
ーク、１９６５年）、第７３１：、副腎皮質及び副腎皮
質ホルモン類を参照のこと。

特に１１８５〜１１８７頁には、本発明に使用される典
アップルズウエイグ（Ａｐｐｌθｚｗｅｉｇ）　ｉステ
ロイド薬剤」（マグロ−ヒル書籍会社、ニューヨーク、
１９６２年）４３５〜７３１頁に記載のもの、及び特に
次の挿入番号に関連する化合物類を包含する。

６７５；　６８４；　６８５；　７３４；　１０３０；
　１０３３；　１０３４＋　１０３５＋１０３６ｉ　　
１０３８ｉ　　１０３９ｉ　　１０４８；　　１０！’
ｉｌｉ　　１０５２＋　　１０５９；１（＋６１ｉ　１
０６３ｉ　１０（ｉ４ｉ　１０６６ｉ　１０６７ｉ　］
０６８ｉ　１０７０ｉ１０７１；　　１０７２；　　１
０７３；　　１０７８ｉ　　１０８０；　　１０８２；
　　１０８３ｉ１０８４ｉ　１０８６ｉ　１０８’７；
　１０Ｈ８ｉ　１（１９２；　１０９３；　１［１９４
ｉ１０９５；　１０９９；　１１００；　］１（１１；
　１１０５；　１１０７；　１１（１８；１０）９；　
１１１０；　１１１１；　１１１２；　１１１６ｉ　、
１１１６−Ａ；　１１１７ｉ１１１９ｉ　１１２０；　
１１２１↓１１２５ｉ　１１２８；　１１３５；　１１
４０；１１４１；　　１１４２；　　１１４３；　　１
１４９；　　１１５］；　　１１５５；　　１１６８；
１１（ｉ９ｉ　　１１７０ｉ　　１１７２量　１１７３
；　　１１７４；　　］１７５ｉ　　１］７６ｉ１１７
８ｉ　１Ｎ３１；　１１８２；　１１８２−Ａ；　１１
８３；　１１８４；　１１８６；１１８’７；　　１１
８９；　　１１９３ｉ　　１１９４ｉ　　１１９７ｉ　
　１１９８ｉ　　１２０６；１２０７；　１２１４ｉ　
１２］５ｉ　１２１６ｉ　１２１７；　１２１８；　１
２２（１；１２２１；　　１２２６ｉ　　１２２７ｉ　
　１２３０ｉ　　１２３１ｉ　　１２４２；　　１２４
３；１２４４；　　１２４６；　　１２４８；　　１２
ｆｉｌ；　　１２７０ｉ　　１２７２ｉ　　１２７３；
１２７４ｉ　　１２７５；　　１２７９ｉ　　１２８０
ｉ　　１２８１曇　１２８２；　　１２８３嘉１２８５
ｉ　１２８６ｉ　１２８７ｉ　１２９４ｉ　１２９５ｉ
　１２９６ｉ　１３０６ｉ１３０７ｉ　　１３０８；４
３１９；　　１３２０；　　１３２２；　　１３２３ｉ
　　１３２４；１３２５ｉ　　１３２７；　　１３２８
；　　１３２９；　　１：（３０；　　１３３１；　　
１３３３：１；う：（４ｉ１：う；う（ｉｉ１３３７ｉ
１３３８；１３３９ピ１３４０；１３５０；１３Ｆ＋１
；　　１３５２ｉ　　１３６３；　　１３６８；　　１
３７０；　　１３Ｒ５゜まだ、５ｔＯＨで表わされる典
型的なコーチニステロイド類は、アップルズウエイグ［
ステロイド薬剤Ｊ（ホールデン・ディ社、ザンフランシ
スコ、１９６４年）１０９〜４３８頁に記載の本の、及
び特に次の１−カタログ」番号に関連する化合物力″１
を包含する。

２６８０ｉ　２６８１ｉ　２７０９ｉ　２７１３ｉ　２
７１４ｉ　２７１６ｉ　２７１７ｉ２７１９；　２７２
０；　２７２２；　２７２３；　２７２４；　２７２５
；　２７２６；２７２７↓２７２Ｂ；　２７２９；　ｚ
７３ｏ；　２７３１；　２７：１２；　２７３３＋２７
３４ｉ　２７３５ｉ　２７３６；　２７３７；　２７３
８；　２７３９；　２７４０；２７４１；　２７４２＋
　２７４３＋　２７４４＋　２７４５：　２７４６ｉ　
２８１４ｉ２８２６漬２８２７；　３０３６−Ａ；　３
０３６−Ｂ；　３（１３６−Ｃｉ　３（１３６−Ｄｉ３
０３６−Ｅ；：（０３６Ｆ：３０３６−Ｇ；　３（１３
（ｉ−Ｈｉ　３０３６−Ｉ；３０３６−に　：１０３６
−に；　３（１３６Ｌｉ　：４０３６−Ｍｌ　３０３（
ｉ　Ｎｉ３０３０−０薯３（１３６−Ｐ　ｉ　３０３６
　Ｑ　ｉ　３０３６−Ｒ；３０３６−８１３０３６−Ｔ
ｉ　３０３６−Ｕｉ　３０３６−Ｖｉ　３０ｆｉ２；　
３０５４；　３０５７；３０７Ｖ　　３（＋７３；　３
（＋７４；　　３（１７５；　　３０７８；　　３０８
１；　　３０８２ｉ３（ＩＲ７ｉ　　３（１）（８；　
　３（０１０；　　３１Ｔｌ）ｌｉ　　：１１０９ｉ　
　３１（１９−Ａ；　　３Ｎ１ｉ３１１２；　　：ｔｌ
１２−Ａ：　１１１４；　　３１１７：　　３１１８；
　　３１１９；　　３１１９Ａ；３１２（Ｈ３１２１；
　　：Ｎ２２；　　３１２２−Ａ；　　３１２３；　　
３１２４；　　３１３（Ｎ３１３１ｉ　　：う１３２ｉ
　　３］３３ｉ　　３１３９；　　３１４０；　　３１
４１；　　：（１４２；３１４３；　　３１４３−ＡＩ
　３１４５；　　３１４７；　　３１４８；　　３１５
１；　　３１５２；３１５４ｉ　　３１．６８ｉ　　３
］６９ｉ　　３１７０ｉ　　３１７１ｉ　　３１７１　
　Ａｉ　　３１７４；３１７５；　　３１７５−Ａ；　
　３１７８；　　３１ＲＯｉ　　３１８１ｉ　　３１８
２ｉ　　３］８３ｉ３１８４；　　３１８４−Ａ、　　
３１８９：　：’１１９１ｉ　　３１９２；　　３１９
３；　　３Ｎ＋３−Ａ。

３１９６ｉ　　３１９８；　　３１９９；　　３２０（
）；　　３２０１：　　３２０２；　　３２０３ｉ３２
０４；　　３２０５＋　　３２０６；　　３２ｉ５＋　
　３２１６；　　３２１７；　　３２１８；３２２０＋
　　３２２２；　　３２２６ｉ　　３２２７；　　３２
３１；　　３２３２ｉ　　３２３２−Ａｉ３２３４ｉ　
　３２３５ｉ　　３２３５−Ａ；　　３２３７ｉ　　３
２３８ｉ　　３２３９ｉ　　３２４（ｌｉ３２４１ｉ　
　３２４２ｉ　　３２４２−Ａｉ　　３２４８ｉ　　３
２４９ｉ　　３２５０；　　３２５］＋３２５１−Ａ；
　　３２５３；　　３２５４ｉ　　３２５５；　　３２
５６；　　３２５７；　　３２５８；３２５９；　　３
２６０；　　３２６５；　　３２６６＋　　３２６７　
；　３２６８；　　３２６９；３２７３ｉ　　３２８７
＋　　３２８８；　　３２８９；　　３２８９−Ａ；　
　３２９１；　　３２９２；３２９３ｉ　　３２９３−
Ａｉ　　３２９６；　　３２９７；　　３２９８ｉ　　
３２９９嘉　３３００；３３（１１；　　３３０２＋　
　３３０３；　　３３０３−Ａｉ　　３３１６＋　　３
３１７；　　３３１８；３３１９ｉ　　３３１９−Ａ；
　　３３３２＋　　３３３３；　　３３３４；　　３３
３５；　　３３３７；３３３８；　　３３３Ｑ、３３４
０＋　　３３４１；　　：（３４２；　　３３４３；　
　３３４４；３３４５；　　３３４６；　　：（３４７
；　　３３４９；　　３３５（１；　　３３５１；　　
：（３７２；３３７：（ｉ　３３７３−Ｂｉ　３３７４
ｉ　３：＋７！’ｉｉ　３３７６ｉ　３３７７ｉ　３３
７９゜コーチコスデロイドの分野、１゛なわチ薬理学的
にＩ’ｉ’＋性な薬剤と１．ての化合物類とその使用は
十分に文献化されており、上に５ｔＯＨで示すようなコ
ーチコステロイドの合成と使用を記述したその他多くノ
文献がある。分子のＣ−２１位置にヒドロキシル基をも
つ実質的に任意のコーチコステロイドが、本発明ノ新規
エステル類を形成するのに親ス５−　ｒｒイドとして有
用である。弐Ａ及びＢの化合物類は式！化合物類のＳｔ
細部分提供するのに用いられる好ましいコーヂコステロ
イド類である。式Ｉニスデル類の形成に有用な％に好甘
し７いコーチコステロイド類ハ、以下のものである。ハ
イドロコーチシン、コーヂゾン、コーチコスデロン、フ
レドニソン、プレドニソロン、６α−メヂルプレドニソ
Ｄン、トリアムシノロン、デクッメタゾン、ンルメタゾ
ン、クロルゾレドニソン、ベータメタソン、］］ｌ−デ
オキシコーチコステロンフルゾレドニソロン、９α−フ
ルオロハイドロコーチシン、フルアンドレノロン、バラ
メタシン及びデヒドロコーチコスデロン。ｎが４〜６の
式■化合物類がより好ましい。−１：たＹが結合である
場合の化合物類がより好ましい。

１〜４個の炭素原子の低級アルキルはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソゾロビルを包含し、
またヒドロキシル１個で任意に置換された時は、このよ
うな基の例は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシゾ
ロピル及び３−ヒドロキシゾロピルである。

式１化合物知の薬学的に受は入れられる酸付加塩のｆｌ
」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸いるように
適当な酸での処理によって形成されるその他のものであ
る。

本発明化合物類の第四級アンモニウム誘導体類は、末端
°アミノ基が下に示す追加の基で置換された式Ｉによっ
て表わせる。

式中Ｒ］とＲ２は単独で、又は各々が結びつく皇素原子
と一緒に１とめると、−Ｆに定義された意味をもってい
２）。Ｒ３は１〜４個の炭素原子の低級アルキル基、好
捷しくにメチル又はエチルであり、また２（−）は陰イ
オンを表わす。例えば２は工、Ｂｒ、Ｃｔ、ＣＨ３ＳＯ
３又はｃＨ３ｃｏｏ　−７１’　、！、、　ル。

本発明化合物類は式■においてＳｔ細部分表わされるコ
ーヂコステロイド類のプロト°ラッグであり、既知の又
は親コーチコステロイドと同じ有用性をもっている。こ
のため本発明化合物類は種々の病状に対して温血動物、
例えば犬、猫、猿、馬及び特に人間を処置するのに有用
である。例えば本発明化合物類は、親コーチコステロイ
ドに固有の抗炎症性、抗係痒性又は血管収縮性作用を引
き出したい状況において有用である。本発明化合物類は
、急性副腎不全（アジノン病）；喘息、接触皮膚炎、血
清病、血管神経症性浮腫、薬剤過敏反応及びアナフィラ
キシ一様反応のようなアレルギー症状；リュウマチ様動
脈炎、皮屑筋炎、紅斑性狼癒、リュウマチ熱のようなコ
ラーゲン及び筋骨格病：天庖加及び〕１（症の多形性紅
斑のような皮Ｎ１１潰揚性大腸炎、及び多発性硬化症の
急増進等の処ｋｔに特に有用である。また、式■化合物
類のＳｔ細部分貢献する親コーチコステロイドがミネラ
ロコーヂコイド性状をもつ時には、式■化合物類ｉ１：
　ｆ６、性の副腎不全に陥った患者で生理学的電解質水
準を維持するのに特に有用である。

式■化合物類どその塩類及び第四級誘４体類１ま経口投
与できるが、これらの化合物は経口治療ができない場合
のために考えられたものであり、主な用途もそこにある
。本発明化合物類は、静脈内注射、静脈内注入、又は皮
下注射又は静脈内大丸薬によって無菌水溶液としての投
与に適している。

本発明の新規化合物類は、既知コーチニステロイド類又
はその誘導体類に比べ著しい利点を提供している。すな
わち、これらの新規化合物類は水に易溶であり、これら
の化合物のイー利な物理化学的性状を十分に発揮するよ
うな方法で処方される時には、水溶液中で、新規化合一
溶液の長期貯蔵を可能とするほどの安定性をもっている
。本発明化合物類は、既知のより低級な同族体、例えば
、ハイドロコーチシンの２１−ジエチルアミンアセテー
ト又は２ｌ−（２−：）エチルアミノ）プロピオネート
エステル類のよりなｎが１又は２の場合のみの式■化合
物類より予想以上に優れている。すなわち本明細引で特
許請求されている化合物類は、はるかに長期間溶液中で
安定しているという点に於いてである。式Ｉ化合物類の
水溶液は、既知のより低級女同族体より数百倍まで保存
前節の増大を示す。

これらの化合物類の溶液安定性は次の幾つかの％徴によ
る。１）訪導体類は３．０〜４．５のｐｌ（範囲で易溶
であり、これは水溶液でのエステル加水分解が最小限度
に抑えられるｐＨ範囲である。２）アミノ糸はそのプロ
トン化状態では水酸化物イオン触媒された加水分解へエ
ステル類を強力に活性化できるが、このアミノ基がエス
テル結合から十分に離れているため、その望甘しくない
置換基効果が最少限度になっている。３）化合物類が濃
い溶液中で自己会合して分子凝集物を形成し、これがａ
）高汐度でエステル加水分解を遅らせること、及びｂ）
本発明化合物の溶液中に存在し、その加水分解力・ら生
スる親コーチコステロイドを溶解化することにより、処
方剤の保存寿命を高める。

本発明の各化合物は、プロ部分が貢献する電子的、立体
化学的環境の多様性のため、そのエステル結合の安定性
がある程度異なっている。その＃１か、ｐＨ１溶液誹度
及び貯蔵温度のよう力因子が処方剤の安定性に多大の影
響を及ばず。しかし、濃度に関わりなく、ｐＨ−加水分
解速度最少値近辺のｐＨ（３，０〜４．５）と２５〜３
０°Ｃの温度で緩衝された処方剤中で、本発明化合物類
は数カ月間溶液中で安定している。例えば化合物の必要
量を緩衝液（アセテート、０．０１μ）中に溶解し、希
釈して０．２Ｍエステ・ル溶液とし、水酸化す）　ＩＪ
ウム又は塩酸水溶液を使用してｐＨを４．５に調整して
つくられる実施例１（ｂ）の処方剤は、■１°Ｃで９か
月の保存寿命をもつものと推定された。化合物の必要量
を緩衝液（クロロアセテート、０．ＯＪ、ｎ　）に溶解
し、希釈して０．２Ｍエステル溶液とし、水酸化ナトリ
ウム又は３ｇ酸水溶液を使用してｐＨを３．０に調整し
２てつくられる実施例２（Ｃ）の処方剤は、３０°Ｃで
１年半の保存ｖ、？命をもつものと推定された。これら
の推定値ｔま、処方剤中における親コーチコステロイｒ
の初期生成速度に対する、プロドラッグ処方剤における
親コーチコステロイドの溶解度の比から得られた。本発
明化合物類溶液の安定性又は保存寿命は、貯蔵温度を例
えば４°ないしＵ″Ｃに下げることによって伸ばすこと
ができる。

すでに示したように、本発明化合物類は、溶液ｐＨが適
切に調節される時にのみ、水への溶解性を示す。理想的
には、エステル加水分解が最小限になる水準ＫｐＨが維
持されよう。この最少値は、ある程度、プロ部分の化学
構造、処方剤霞度、及び貯蔵温度によるが、概して本発
明化合物類にとっては約３．０ないし４．５のｐＨにあ
るだろう。処方剤の保存寿命期間にわたって望んでいる
水準近辺にｐＨを保持するように緩衝液を使うのが最も
有利である。適当な緩衝液は生理学的に受は入れること
ができ、３．０〜４．５のｐＨ範囲で十分な緩衝能力を
示すもの、例えば酢酸、くえん酸、こはく酸又はフタル
酸緩衝液等である。緩衝液便用預はこの技術で知られた
手段によって決定され、望んでいるｐｉ（、溶液濃度及
び緩衝液の緩衝能力によるであろう。

式Ｉ化合物類の溶液安定な処方剤濃度は、望んでいる親
コーチコ、ステロイドの活性水準及び最終的投与蓋に依
存している。概して、処方剤安定性は新規エステル濃度
が増加するにつれて増加する。

溶液安定な処方剤は本質的に、粘度性状が許すだけ、又
は新規エステルの溶解度が超されるまで濃縮してよい。

本発明化合物類は生体内で親コーチコステロイドの有効
であることがわがっている葉を提供するように選ばれる
。例えば下に記述された実施例１（ｂ）で０．２６７　
Ｍ化合物溶液は６α−メチルプレドニソロン１００■／
１に等しい。

式Ｉ化合物る（の無菌水溶液は、典型的には防腐剤、酸
化防止剤、キレート化剤又は他の安定化剤のようなその
他の成分を含有するであろう。適尚な防腐剤はベンジル
アルコール、パラベン類、地代ばンズアルコニウム又は
安息香酸を包含する。

甘だ、重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、３゜４．
５−　）リヒドロキシ安息香酸ゾロビル等のような酸化
防止剤を使用できる。キレート化剤は、クエン酸塩、酒
石酸塩又はエチレンジアミンテトラ酢酸（ＩＩ）ＴＡ　
）などを使用できる。コーチコステロイドプロドラッグ
の安定剤として有用なその他の添加物（例えばクレアチ
ニン、ポリソルベート８０等）を使用してよい。

本発明の実施に有用な典型的な処方剤を下に述べる。

血清中で本発明化合物類から親ステロイドへの生物転化
を立糺するために、男と女とから採取したヒト血清試料
に実施例１（ｂ）又は実施例２（Ｃ）の化合物約１０μ
９／１ｒｔｌを混ぜ、水浴中で３７°Ｃに暖めた。

２００／ｌｔずつの址の試料を定期的な間隔で採取し、
１８チメタノール、１．２％酢酸及び水の１０１４／で
停止させ、ＨＰＬＣを利用して分析した。颯ステロイド
への転化で新規エステルの半減期を経時的な親ステロイ
ド濃度のプロットから計算した。血清中で測定された実
施例１（ｂ）及び実施例２（Ｃ）化合物類の平均半減期
は、それぞれ３４分と６分であった。

本発明化合物類はｌｊ々の手段によってつくられ、以下
から明らかなごとく、ステロイドの２１−位ｆｔに結合
されたエステル部分８ｔは、全部分を提供する適当な出
発月料アミンとステロイドとの反応によって導入される
か、又はエステル部分を一つないしそれ以上の反応の連
続的実施によって導入できる。

Ｙがオキシ、すなわち−〇−の場合の式Ｉ化合物類をつ
くるには、 １ 式　　Ｏ□Ｎ（Ｃ，Ｈ，）−０ＣＯ−（ＣＨ，）ｎ−Ｎ
Ｒ，Ｒ，式ｉｉ〔式中（Ｃ６Ｈ＆）は１．４−フ：Ｉ−
＝Ｌ／７テあり、ｎ、Ｒ４及びＲ２は式Ｉで定義された
意味をもつ〕のアミンと式５ｔＯＨ［ａｔは式Ｉで定義
された意味をもつ］の親ステロイドの同じモル量を、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ　）、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ　）又はりメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の
ような非プロトン性乾燥溶媒中で、第三級アミン（好ま
しくはピリジン）及び、アシル化触媒例えばジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ　）又はＮ−メチルイミダゾー
ルの存在下に反応させる。反応は室温で行なえるが、か
き寸ぜながら活性カーボネートエステルが消費されるま
で約５０〜６０°Ｃに反応混合物を穏やかに暖めるのが
好都合である。ｐＨを２〜４に調整しだ水中にＬ（応混
合物を注ぎ、有機溶媒例えばエーテル又は酢酸エチルで
洗い、次にｐＨを７〜８にすばや〈調整し、酢酸エチル
のような有機溶媒で抽出すると、生成物が単離される。

溶媒を除去して生成物を単離し、再結晶又はクロマトグ
ラフィ技術によって精製する。

Ｙが硫黄すなわち−８−の場合の式■化合物類をつくる
には、 式　　ｅｔｏｃｃｔ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　弐■〔式中ａｔｄ式■で定義された意味をもつ〕
で表わされる親ステロイドのクロロフォルメート誘導体
と 式　　ｍ５（ＣＨ３）ｎ−ＮＲＩＲ，式ＩＩＩ〔式中ｎ
、Ｒ１及びＲ２は式Ｉで定義された意味をもつ〕の適尚
なチオールアミンの回じモル劃を、トリエチルアミンの
ような第三級アミンの当量と一緒に、Ｔ）ＩＦ、　ＤＭ
Ｆ’又はＤＭＳＯのような非プロトン性乾燥溶媒中で反
応させる。所望により、反応混合物を穏やかに暖めてよ
い。生成物を酢酸エチルのような有機溶媒で水から抽出
することによって単離し、結晶化又はクロマトグラフィ
によって精製する。

Ｙが結合の場合の式ｌ化合物類は、 式　　ＨＯＧ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＩＥｔ、　　　　　　
　　　　　　　式■〔式中ｎ、Ｉｔ１及びＲ２は式Ｉで
定義された意味をもっ〕のアミツムｊ２と 式　　ｅｔ−ヨード　　　　　　　　　　　　　　式■
及び式　５ｔ−ｏ−メシル　　　　　　　　　式■〔式
「１脣；ｔは式Ｉで定義された意味をもち、メシルは−
Ｂ（０２）−Ｃｌ−］３を意味する〕で表わされる親１
ヌテロイドの２１−ヨード又は２１−０−メシル誘導体
の同じモル讃１を反応させることによってつくられろ。

２１−ヨードステロイド７ｖ’ｊ導体を使用″ｔｚ〕と
、反応は室γＩｋで進行する。一方、２ｌ−Ｏ−メシル
ステロイドＪｉＡ導体を使用する時には、反応を加熱す
る。

ンプロピルエチルアミンのような立体障害された第三級
アミンの存在下に実施寧れる。有機溶媒、好１しくは酢
酸エチルで水から抽出することによって生成物を単離し
、再結ｔｌＦ、又はクロマトグラフィによって精製する
。

式Ｉ化合物類の酵伺加塩類をつくるには、標準ｊ−順に
よって薬学的に受は入れられる適当な無機酸又は不機酸
で化合物類を処理する。適当な無機酸類は、例えｄ゛塩
酸臭化水素酸、硝酸、硫酸又はす、を酸である。適当な
有機酸はカルボン酸類、例えばｆｌ）酸、プロピオン酸
、グリコール酸、乳酸、ピルビンＦＩ２、マロンＩＩ！
、コ（・よ＜　ｒｒ’？、７−７−　／ｌ／　酸、りん
ご岐、＋ｔ′！１．ｌＥ酸、くえんｔ（々、アスコルビ
ン酸、マレインば、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、ゲ
ルタール酸、桂皮Ｌ１１．サリチル酸、又はスルホン酸
類、例えばメタンスルホン酸、）　ノＶエンスルホン］
ＸＪ、ｔ２−ヒドロギシエタンスルホン酸を包含する。

式■化合物類の第四級アンモニウム堪は、硫酸ジメチル
、硫酸ジエチル又は適当なアルキルレノ１ライド、例え
ば塩化メチル又はエチル、臭化メチル又はエチル、又は
沃化メチル又はエチルのような適当なアルキル化剤に化
合物類を接触させることによって形成される。

式■化合物類は、式ＨＯ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ，Ｒ，（式
中Ｄ、Ｒ１及びＲ２け式Ｉで定義されたとおり〕のアミ
ノアルカノールをｐ−ニトロフェニルクロロフォルメー
トと、ＴＨＦのような非プロトン性乾燥溶媒中で、トリ
エチルアミンのようなアミンの存在下に反応させるとと
Ｋよってつくられる。アミノアルカノール化合物類は、
この技術で知られているか、又ヨードアルカノールを処
理してつくられる。

式ＩＩＩ化合物類ｄ式ハロー（ＣＨｚ）ｎ　ＮＲ１１％
　Ｃ式中ノへ口はハロゲンであり、ｎとＲ１とＲａ　ｋ
ｔ式Ｉで定義されタトおり〕のω−ハロアルキルアミン
とヂオ尿素の同じモル量をプロピレングリコール中で高
温で反応させることによってつくられる。ハライドカｌ
！ｊ＋換されたら、テトラエチレンペンタミンのような
アミンを加え、加熱を続けることによってインチオウロ
ニウム塩を開裂させる。遊離チオールが形成されたとき
、抽出手段又は減圧下の蒸留によってこの生成物を単離
する。

弐■ステロイドクロロフォルメート類は、冷却された反
応容器中で親２１ヒドロキシステロイドをＴＨＦ中のモ
ル過剰量のホスゲンと反応させることによってつくられ
る。次に容器を室温捷で暖め、過剰のホスゲンを１Ｊａ
ＯＨトラップに通して抜く。約１時間後、溶液を減圧下
に濃縮し、クロロフォルメートが析出する。

式Ｖの化合物類はこの技術に知られているか、又はこの
技術で周知の手順によってつくられる。

上に使われたω−ハロアミンは、式ＨＮＲＩＲ８（Ｒ工
とＲ２は式Ｉで定義されたとおり）の第二級アミンをモ
ル過剰■の適当なα、ω−アルキレンシバライドに少お
ずつ加えることによって得られる。一般的には反応混合
物を加熱し、ハライドが塩化物の場合にｔよ、触媒とし
て沃化物塩を加えてよい。

以下の実施例は、本発明を更に例示するだめのものであ
る。

実施例１　　　（ａ）ジエチルアミノカプロン酸ジエチ
ルアミン１００ｍ１（１モル）に、かきまぜ方から６−
ブロモカプロン酸１５ｇＪ　（０，１モル）を流加した
。かき壕ぜを５°Ｃで２時間続け、この間に結晶固体（
ジエチルアミン臭化水累酸塩）が沈殿し始める。４５°
Ｃで追加の１．５時間稜、薄層クロマトグラフィ（シリ
カゲル、酢酸エチル＋５％酢酸）によって出発材料又は
他のアミンを含まない生成物が検出されなくなり、反応
は終了したものと考えられた。過剰のジエチルアミンの
幾分を臭化水素酸基とし２てろ別した後、反応混合物を
油まで濃縮１７だ。この油の半鋪を水に溶解し２、ｐＨ
１２に調整ｌ−１水酸化物型で陰イオン交換カラムに装
填した。カラムを初めにカラム容量の約３倍の脱イオン
水と次にＩＮＨｃｔで溶離する。溶離液のｐＨを監視し
、ｐＨが急降下したところでフラクションの初めの部分
を集めた。これらのフラクションを一緒にし７、ＮａＯ
ＨでｐＨ７，７に調整し、真空中で油捷でト；（縮した
。油をアセトニトリルに清解し、それによってＮａＣ４
が沈殿した。」二澄液を減圧下に濃縮すると、表題生成
物が中性の油として得られた。

（１１）メチルプレドニソロン２１−　（６−ジエチル
アミノ）カプロエートＨＣｔ 実施例１（８）で得られたアミノ酸（双性イオンとＬ７
て）　２．５　ｆ　（１２ミリモル）とメチルプレドニ
ソロン２１−沃化物４．８４７（１０ミリモル）の乾燥
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　３０ｍ／中におけ
る混合物を、Ｎ２下に７５°Ｃで１時間かきまぜた。高
圧液体クロマトグラフィによって監視された生成物形成
は、４０分後に９０％完了であった。

反応混合物を酢酸エチル２５０　ｒａ／Ｖと希ＨＣ４２
５０ｄとの間で分配した。水相を集め、ｐＨを８．０に
調整しながら１作１・βエチル２５０＋ｘ／と一緒にか
きまぜた。

この有機抽出液をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、油までロート
ベープ（回転蒸発器蒸発）した。油を塩化ブチル中に取
り上げた。少量の茶色固体沈殿物が生じ、これを除去し
た。次に残りの溶液から溶媒をストリップし、ＴＨＦ中
に収り出し、１ＮＨｃｔで滴定ｌ〜だ。真空下に溶媒を
除去し、過剰の水をアセトニトリル共沸混合物として除
去し、残りのゴムをエチルエーテルで数日すり砕くと、
自由流動性白色固体を生じた。この材料をイソプロパツ
ール／塩化ブチルから再結晶させ、真空下に（イ）°Ｃ
で乾燥させると、結晶性の表題生成物を生ずる。

分析　０３２Ｂ４９ＮＯ６・ＨＣｔ 計算値：　Ｃ，６６，２４ｉ）１．８．６９　ｉＮ、　
２．４１　＋　ＣＬ、　６．１１測定値：　Ｃ，６５，
９５ｉ　Ｈ，８，６８ｉ　Ｎ、　２．０５　ｉ　Ｃ４，
６，０３ＫＦ　（ＨａＯ’）　：　０．１５％ Ｍ、Ｐ、　：　１６１．５〜１６３．５実施例２　　　
（ａ）　６−　（ジエチルアミノ）ヘキサノール アセトン１００ｍＡ’に溶解された６−クロロヘキザノ
ール１０　ｍｅ　（７５ミリモル）とＮａＣｚ　１６．
９　ｆ／　（１１，２ミリモル）の混合物を３．５日間
還流した。反応混合物をろｉ１４　Ｌ、ろ液を油まで濃
縮し、エーテル１００ｖｌｌに溶解した。エーテル溶液
をろ過し、油まで濃縮［７、ジエチルアミンＪ）尻ｌに
溶解ｌ〜だ。溶液を４時間かきまぜてろ過した。ろ液を
油まで濃縮し、酸性化された水（１）Ｈ＜２’）に取り
出し、酢酸エチルで洗った。次に酸性溶液を１）Ｈ９，
５に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を
Ｍｇ５Ｏ，土で乾燥し、真空下に濃縮すると、表題化合
物７．５１を油状生成物として生じた。

（ｂ）ｐ−ニトロフェノール６−（ジエチルアミノ）ヘ
キザノールカーポネート 乾燥ＴＨＦ　４０　ｍｌ中の６−ジ・エチルアミンヘキ
ザノール４．３２ｆ（２５ミリモル）とｐ−ニトロフェ
ニルクロロフォルメート５．０４ｆ（２５ミリモル）の
混合物を約（ト）分かきまぜ、この後トリエチルアミン
２ｍｌを加えると、多址の沈殿物が生成した。トリエチ
ルアミンの追加２ｍｅを加え、１５分かきまぜた後、混
合物をろ過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗うフイ
は、望んでいる生成物が油の少なくとも８０チを占め、
残りはビス（ｐ−ニトロフェニル）カーボネートである
ことを示した。この油をそれ以上精製せずに、反応の次
段階に使用した。

（Ｃ）メチルプレドニソロン２１−　Ｃ６−（：）エチ
ルアミノ）へキシルカーボネート〕サルフェー）（２：
１） 上の実施例２（ｂ）で得られた油とメチルプレドニソｏ
７５．６　ｆ’　（１５ミリモル）を乾燥Ｔ）（７２０
０ｍｅ中で一緒にし、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ　）　０．８１を加えた。この溶液を５０ｄに濃縮し
、−夜室温でかきまぜた。反応混合物の高圧液体クロマ
トグラフィ分析（ＲＰ−３カラム、４５チＣＨ３ＣＮ％
腸係ＨＱＯ、Ｑ、Ｑ３Ｍ　ＨＯＡｃ、　ｐＨ５，０，０
２４ＤＭＯＡ、流動速度２．５ｔｘｌ１分）は、望んで
いる生成物のほか、幾分ロン２１−沃化物の代わりにハ
イドロコーチシン２Ｊ−沃化物を使用して、次の化合物
類が得られる。

ハイドロコーチシン２１−　（６−ジエチルアミノ）カ
プロエートＩＩＣ／− ハイドロコーチシン２１−　（５−ジエチルアミノ）バ
レレー）　ＨＯ２ 実Ｍｌｉ例５　　デキサメタシン２］　−［６−（ジプ
ロピルアミノ）へキシルチオカーボネ ー　ト　〕塩ト１ｅ塩 ＤＭＦ　２００　ｒｎｅ中の１．６−ジブロモへキーリ
ン６１２メ溶敵に、ジプロピルアミノ７Ｗｌｌをかきオ
ぜながら流加すイ）。反応混合物を、遊離アミンが消費
される壕で放置する。過剰の溶媒を回転蒸発器上で除去
し、残留物を酢酸エチルとＴ）Ｈ３の水どの間で分配す
る。不機溶媒中の未反応シバライドを除去して捨てる。

水中の生成物をｐＨ９に調整し、酢酸エチルで抽出する
。溶媒を回転蒸発によって除去すると、精製されだ６−
（：）プロピルアミン）ヘキシルブロマイドが油残留物
として残った。

油残留′吻をプロピレングリコール５ＯｒＪ中に溶解し
、加熱と激ｌ〜いかきまぜを加えなからチオ尿素３．８
ｙで処理する。反応が終了しだら、テトラエチレンペン
タミンＦｉ　ｍｅを溶液に加え、イソチオウロニウノ・
塩が全部チオールへ転化される１で加熱を続ける。反応
混合物をｐＨ３に調整された水５００ｔｎｌで希釈し、
この溶液を酢酸エチルで洗い、ｐＨを９までｆＡ整し、
チオールを酢酸エチルで抽出することによってチオール
を単離する。結合段階の前に溶媒を減圧下に除去する。

ＴＨＦ　ＨＩＯｒｎｅ中のデキサメタシン１０２の溶液
をドライアイス−アセトン浴中で冷却しながら、ホスゲ
ン１０＋にｅで処理する。反応容器を室温まで戻し、過
剰のホスゲンを水酸化ナトリウムトラップに′１１ηし
て過剰のホスゲンを抜き、１時間稜、溶液を減圧下に約
３０ｍ／、に濃縮する。デキサメタシン２１−クロロフ
ォルメートが溶液から析出後、これをろ過によって単離
する。最終の結合反応は上で得られたチオールを窒累下
にＴＨＥ’中でクロロフォルメートと一緒に加熱するこ
とによって達成される。表顕生成物は抽出手順によって
単離する。生成物をｊ漏酸塩とし２て享＋ｎ１シするの
が最も好都合である。

実施例６ 実施例】（ｂ）の手順で、メチルプレドニソロン２１−
沃化物の代わりにトリアムシノロン、デキサメタシン、
フルメタシン、クロルプレドニソン、ベータメタシン、
フルランドレノロン、プレドニソン、フルプレドニソロ
ン、コーチソン、コーチコステロン、１１−デオキシコ
ーチコステロン、９α−フルオロハイ（”ロコーチゾン
、テヒドロコーチコステロン、又はバラメタシンの２１
−沃化物の適当謝を使用して、次のそれぞれの生成物が
塩酸基として得られる。

トリアムシノロン２１−　（５−ジエチルアミノ）カプ
ロエート、 デキサメタシン２Ｊ　−（（’、−ジエチルアミノ）カ
プロエート。

フルメタシン２］　−（５−ジエチルアミノ）カプロエ
ート、 クロロゾレドニソン２］（６−ジエチルアミノ）カプロ
エート、 ベータメタシン２１（６−ジエチルアミノ）カプロエー
ト、 フルランドレノロン２１−　（６−ジエチルアミノ）カ
プロエート、 プレドニソン２１−　（６−ジエチルアミノ）カプロエ
ート、 フルプレドニソロン２Ｊ−（６−）エチルアミノ）カプ
ロエート、 コーチシン２ｌ−（６−）エチルアミノ）カプロエート
、 コーチコステロン２ｌ−（６−ジエチルアミノ）カプロ
エート、 １１−デオキシコーチコステロン２１−　（６〜リエチ
ルアミノ）カプロエート、 ９α−フル副ロハイドロコーチゾン２１−　（６−ジエ
チルアミノ）カプロエート、 デヒドロコーチコステロン２１−（５−ジエチルアミン
）カプロエート、 バラメタシン２１−　（６−ジエチルアミン）カプロエ
ート 以下の実施例は、本発明の代表的化合物類の典型的処方
剤を例示しだものであイ）。

実施例７ メチルプレドニソロン２］−（６−（ジェノロン１００
〜に等しい） ｐＨを３．０〜３．５に調整するだめの希Ｈ２Ｓｏ。

又Ｖま）ＪａＯＨ全ｔ］を１＋＋ｔｇにするｌの無菌注
射用水 実施例８ メチルプレドニソロン２１−　（６−ジエチルアミノ）
カゾロエー）ＨＣｔ（メチルプレドニソｔ：＋　ン１０
０　”Ｗに等しい）　　　　　　　　　１５５．ｏｍｇ
酢　　　酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
．３７ｎｇ１作酸ナトリウム　　　　　　　　　　　１
．０７１１ｇベンジルアルコール　　　　　　　　　　
　８．８■ｐａｌを４．２５へ調整するだめの希ＨＣ４
又は希ＮａＯＨ全量を１１にする月の無菌注射用水 実施例９ デキサメタシン２］　−（５−ジエチルアミノ）バレレ
ートＳＣｔ　　（デキサメタシン加ｍｇに等しい）　　
　　　　　　　　　　　　　　３０．０■クレアチニン
　　　　　　　　　　　　８．０〜１作　　　　酸　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６
６〜酔醒ナトリウム　　　　　　　　　　　２．ｏｒｎ
ｇ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　１，０〜
ンナトリウムエデテート　　　　　　　　　　　　０．
５〜メチルパラベン　　　　　　　　　　１・５■プロ
ピルパラベン　　　　　　　　　　０．２ｑｐＨを４．
２５に調整するための希ＨＣ４又ｄ希Ｎａ０）１全猪を
１蛯にするりの注射用水 ＣＨＰ−ＯＨ 噌 １３ 式Ａで ＯＨＣ／＝ ｌ　　　　ｌ　　　　１ ＷｉＪ　　−Ｃ−、−ＣＨ−、−ＣＨ−：Ｒ，ｏはＨ１
Ｃ−ＯＨ： １尺１．はＨ２Ｃ−ＣＨ，、β−ＣＨ３，α−Ｆ、β−
Ｆ、α−ＯＨ又は＝（：Ｒ２； Ｒ１，ｌ’ｊ’　Ｈ，Ｆ、　ＣＬ、　Ｂｒ　；Ｒ１３は
Ｈ２Ｃ−Ｆ、α−ＣＨ３，β−ＣＨ，、α−ｃｔ、β−
ｃｔ。

β−ＯＨ１ Ｒ１４（佳Ｈ，ＣＨ３゜ ＣｌＩ２−０Ｈ （ ４Ｑ 式Ｂで ＯＨＣ４ ＩＩ　　　　ｉｌ Ｗ′にｔ　　−Ｃ−、−ＣＨ−、−ＣＨ，、、又は−Ｃ
Ｈ−；Ｒ＞５はＨ２Ｃ−ＯＨ，α−ＣＨ，； Ｒユ、はＨ２Ｃ−ＯＨ，α−ＣＨｙ、　；Ｒ１ヮはＨ２
Ｃ−ＯＨＩ Ｒｕ＋はＨ１Ｃ−Ｆ、β−Ｆ、α−Ｂｒ、α−ｃｔ、α
−ＯＨ；Ｒ□９はＨ９β−ＯＨ，α−ＣＨ，，β−ＣＨ
，Ｉ、α−Ｆ、α−Ｃ４；Ｒ３゜はＨ２Ｃ−Ｆ、ｃｌ、
α−ＣＨ３＋　＝ＣＨ２ｉＲ２□はＨ１Ｃ−０Ｈｉ但し
Ｒ３゜と’＋１の一方が水素であることを条件とする。

好ましくはＲ□ッ＋　”、０＋　Ｊ（Ｐ□の王者が水素
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １゜ １ 式　　ｓｔ　−ｏ−ｃ　−Ｙ−（ＣＦ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ
   ２〔式中Ｓｔけコーチコステロイドであるが、とのコー
   チコステロイドはＣ−２１ヒドロキシルが欠けている。 Ｙは結合、−〇−又は−８−である。 ｎは４〜９の整数である。 Ｒ１トＲａの各々／／ｉ１個のヒドロキシルで任意に置
   換されていてもよい１〜４個の炭素原子の低級アルキル
   であるか、Ｒ１とＲ２の各々が結びつく９素原子と一緒
   にＲ１とＲ２はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
   チオモルホリノ、ピペラジノ又はＮ−（低級）アルキル
   ピペラジノから選ばれる単環の複素環を形成する。〕の
   化合物、又は薬学的に受は入れられるその酸付加塩と第
   ４級アンモニウム塩。 ２、　　ｎが４ないし６の第１項の化合物。 ３、メチルプレドニソロン２１−　［６−（ジエチルア
   ミノ）へキシルカーデネート〕サルフェートである第２
   項の化合物。 ４、　　Ｙが結合である第２項の化合物。 Ｆｉ、　　Ｓｔ部分を形成するコルチコステロイドが６
   α−メチルプレドニソロン、コーチソン、ハイドロコー
   チシン、コルチコステロン、プレドニソン、プレドニソ
   ロン、トリアムシノロン、デキサメタシン、フルメタシ
   ン、クロロプレドニソン、ベータメタシン、　１１−デ
   オキシコルチコステロン、フルランドレノロン、フルプ
   レドニソロン、９α−フルオロハイドロコーチシン、ノ
   やラメタゾン又はデヒドロコルチコステロンである第２
   項の化合物。 ６、メチルプレドニソロン２１−　（６−ジエチルアミ
   ノ）カプロエート又は製薬上受は入れられるその塩であ
   る第１項の化合物。 ７、メチルプレドニソロン２１−　（５−ジェチルアミ
   ン）バレレート又は製〆π」二受は入れられる七の塩で
   ある紀５項の化合物。 ８、ハイドロコーチシン２１−　（５−ジエチルアミノ
   ）バレレート又は製薬−上受は入れられるその塩である
   第５項の化合物。 Ｉ ９、式　Ｓｆ；　ＯＣＹ　（ＣＨＪＨＮＦ４Ｒ９〔式中
   Ｓｔはコーチコステロイドであるが、このコーチコステ
   ロイドけＣ−２１ヒドロキシルが欠けている。 Ｙけ結合、−〇−又は−８−である。 ｎは４〜９の整数である。 Ｒ１とＲ２の各々は１個のヒドロキシルで任意にｆ値換
   されていてもよい１〜４個の炭素原子の低級アルキルで
   あるか、Ｆ、とＲＱの各々が結びつく窒素原子と一緒に
   Ｒ工とＲ２はピロリジノ、ビ被リジン、モルホリノ、チ
   オモルホリノ、ビイラジノ又はＮ−（低級）アルキルビ
   イラジノから選ばれる単環の複素環を形成する。〕の化
   合物、又は薬学的に受は入れられるその酸付加塩又は第
   ４級アンモニウム塩の有効量を含む無菌水溶液としての
   薬剤組成物。 】０．単位投与形である第９項の薬剤組成物。 １１、化合物がメチルプレドニソロン２＋　−（６−ジ
   エチルアミノ）カプロエート、メチルプレドニソロン２
   １−　（５−ジエチルアミノ）バレレート、ハイドロコ
   ーチシン２１−　（５−ジエチルアミノ）バレレート、
   メチルプレドニソロン２１−　（Ｆｌ　−（ジエチルア
   ミノ）へキシルカーボネート〕サルフェート又はその製
   薬上受は入れられる塩である第９項ヌけ１０項の薬剤組
   成物。