NO138247B - Apparatur for understoettelse av sidekantene paa et vindu som fremfoeres parallelt med nevnte sidekanter under samtidig belegning av kantene - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av griseofulvinsyre.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av griseofulvinsyre.

Det er kjent at griseofulvin har verdifulle fungicide egenskaper og finner anvendelse ved behandling av sykdommer hos mennesker og dyr, samt i jordbruket. På grunn av griseofulvinets verdifulle egenskaper er det av betydelig interesse å kun-ne fremstille analoge som er nær beslektet med griseofulvin. Det er funnet at mange sådanne analoge forbindelser har fungicide egenskaper. Et særlig fordelaktig mellomprodukt ved fremstilling av forskjellige analoge av griseofulvin er griseofulvinsyre, (7-klor-4:6-dimethoxy-2'-methylgrisan-3:4': 6'-trion) som har strukturformelen

Anvendelse av griseofulvinsyre som mellomprodukt ved fremstilling av analoge av griseofulvinsyre er beskrevet f. eks. av Duncanson et al J. C. S. 1958, 2929. Den bio-logiske aktivitet av de herved erholdte forbindelser er beskrevet av Crowdy et al Bio-chem. J. 1959, 72, 241. Det er foreslått å fremstille griseofulvin som har strukturformelen

under anvendelse av ethanol og vandig svovelsyre. Denne hydrolyse foregår i alminnelighet langsomt, der kreves i de fleste tilfelle store væskevolum, den påfølgende opparbeidelsesprosess er langvarig og ut-byttet av produktet i ren tilstand er ofte lavt.

Det er nu funnet at griseofulvin kan overføres til griseofulvinsyre med forbed-rede resultater både hva angår utbytte og bekvem hydrolyse av griseofulvinet, når hydrolysen foretas med en vandig sterk syre i nærvær av en flytende alifatisk syre. Det har vist seg at når hydrolysen foretas under disse betingelser og fortrinnsvis ved høyere temperatur, skiller produktet fra hydrolysen, altså griseofulvinsyre, seg ut med godt utbytte fra reaksjonsblandingen, ved reaksjonstemperaturen eller etter avkjø-ling. Produktet lar seg følgelig lett skille fra reaksjonsblandingen f. eks. ved filtrering, og kan renses på en meget enkel måte. Reaksjonshastigheten er også i de fleste tilfelle bedre enn i den ovenfor nevnte tid-ligere kjente fremgangsmåte.

Det karakteristiske hovedtrekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at hydrolysen utføres i nærvær av en alifatisk monokarboxylsyre med fra 1 til 5 carbonatomer i molekylet. Den syre som brukes for å frembringe hydrolysen, er fortrinnsvis en. sterk mineralsyre som f. eks. saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre eller en sterk organisk syre som f. eks. trikloreddiksyre eller p-toluen-sulfonsyre.

Med uttrykket «sterk syre» menes her en syre med styrke sammenlignbar med svovelsyrens styrke, til forskjell fra svake syrer som eddiksyre.

Den mengde vann som er til stede under reaksjonen, kan være forskjellig. I alminnelighet er det hensiktsmessig å opp-løse griseofulvinet i den flytende, alifatiske syre slik at man får en relativt konsentrert oppløsning (f. eks. 0,2 g pr. ml) og derpå blander denne oppløsning med en vandig sterk syre. I alminnelighet regulerer syrens styrke og konsentrasjon reaksjonsbetingel-sene som f. eks. reaksjonstiden. Da det er fordelaktig å arbeide Imed en mest mulig konsentrert griseofulvinoppløsning, og på grunn av denne forbindélses meget dårlige oppløselighet i vann, er det ufordelaktig at for meget vann er til stede under reaksjonen.

Det er således funnet at gode resultater oppnås ved anvendelse av 3—8, fortrinnsvis 5 volumdeler alifatisk syre pr. volumdel vandig mineralsyre hvis konsentrasjon hensiktsmessig kan variere fra 1/20 N til 5 N.

Foretrukne alifatiske monocarboxyl-syrer for anvendelse i fremgangsmåten iføl-ge oppfinnelsen, er eddiksyre, maursyre og propionsyre.-

Særlig gode resultater er oppnådd under anvendelse av eddiksyre og 2N svovelsyre i et volumforhold på 5 : 1.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres hensiktsmessig ved å oppløse griseofulvinet i den valgte alifatiske syre ved høyere temperatur, f. eks. 100° C, og derpå tilsette den vandige, sterke mineralsyre til oppløsningen, mens man holder reaksjonsblandingen ved den høyere temperatur på f. eks. 100° C. Når reaksjonen er fullført, avkjøles reaksjonsblandingen og den utfelte griseofulvinsyre frafiltreres, hvorpå den vaskes.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fordelaktig i flere henseender. På grunn av den relativt store oppløselighet av griseofulvin i lavere alifatiske syrer og i pas-sende oppløsningsmiddel-systemer bestå-ende av lavere alifatiske syrer, sterke mine-ralsyrer og vann, er det mulig å arbeide med relativt små reaksjonsvolumer. Da produktet fra fremgangsmåten, altså griseofulvinsyre, er lite oppløselig i slike opp-løsningsmiddelsystemer, skiller det seg ut med godt utbytte så at ytterligere operasjo-ner som avdestillasjon av oppløsningsmid-del, unngåes. De utbytter man får ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er høye. Det er således mulig å få griseofulvinsyre med utbytte på over 90 %. Fremgangsmåten kan også utføres relativt raskt, reaksjonstiden ligger i mange tilfelle mellom ca. y2 time og ca. 1 time.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1:

50,0 g griseofulvinsyre ble oppløst i 250 ml iseddik ved oppvarming på dampbad. Den erholdte oppløsning ble tilsatt 50 ml 2N vandig svovelsyre og den herved erholdte klare oppløsning ble oppvarmet på vannbad under omrøring i 45 minutter. Etter få minutter begynte der å skille seg ut farveløse krystaller fra produktet. Reaksjonsblandingen ble avkjølet til romtemperatur, det utfelte, faste stoff frafiltrert, vasket med methanol (3 porsjoner på 10 ml) og med 50 ml ether. Det ble derpå tørret i vakuum. Man fikk 44,16 g produkt tilsvarende 92 % av det teoretiske utbytte. Produktets smeltepunkt var 262—263° C (spaltning).

20 [a]D = + 404° (c, 1,0 i 0,1N Na,CO,ropp-løsning).

Eksempel 2:

En oppløsning av 2,0 g griseofulvinsyre i 10 ml propionsyre som inneholdt 2,0 ml 2N saltsyre, ble oppvarmet på vannbad til 100° C i 45 minutter. Fra den opprinnelige klare oppløsning utskiltes der krystaller av produktet under dette tidsrom. Etter av-kjøling til romtemperatur ble det faste stoff filtrert fra, vasket med methanol og ether. Man fikk 1,72 g griseofulvinsyre tilsvarende et utbytte på 89,5%. Produktet ble identifisert ved dets smeltepunkt, dets optiske rotatsjon og spektrum i det infra-røde område.

Eksempel 3:

En oppløsning av 2,0 g griseofulvin i 10 ml eddiksyre som inneholdt 0,65 g trikloreddiksyre og 2,0 ml vann, ble oppvarmet til 100° C i 2 timer. Oppløsningen ble derpå avkjølet til romtemperatur og det utskilte, faste stoff oppsamlet som angitt i de foran-gående eksempler hvorved man fikk 1,25 g griseofulvinsyre, hva der tilsvarer et utbytte på 65 %.

Eksempel 4: En oppløsning av 2,0 g griseofulvin i 10 ml eddiksyre som inneholdt 0,7 g p-toluen-ml eddiksyre som inneholdt 0,7 g p-toluen-sulfonsyre og 2,0 ml vann, ble oppvarmet til 100° C i 30 minutter. Ved avkjøling til romtemperatur og filtrering fikk man 1,73 g griseofulvinsyre tilsvarende et utbytte på 90%.

Eksempel 5: En oppløsning av 5,0 g griseofulvin i 15 ml varm iseddik som inneholdt 5 ml 0,5 N svovelsyre ble oppvarmet på dampbad til 100° C i 45 minutter. Den erholdte blanding ble avkjølet til romtemperatur og krystal-lene av griseofulvinsyre med smeltepunkt 262—264° C (spaltning) ble oppsamlet. Disse veiet 4,22 g, tilsvarende et utbytte på 88%.

Eksempel 6: En oppløsning av 2,0 g griseofulvin i 6,0 ml varm eddiksyre ble behandlet med 2,0 ml 5 N perklorsyre, og den erholdte blanding ble oppvarmet til 100° C i 30 minutter. Den ble derpå avkjølet til romtemperatur, det krystallinske, faste stoff ble oppsamlet, vasket med 50 ml 50 %'s vandig eddiksyre og tørret, hvorved man fikk 1,65 g griseofulvinsyre, tilsvarende et utbytte på 86 %. Produktets smeltepunkt var 263—265° C (spaltning).

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av griseofulvinsyre, hvor man hydrolyserer griseofulvin ved omsetning med en vandig, sterk syre, karakterisert ved at hydrolysen utføres i nærvær av en alifatisk monocarboxylsyre med 1—5 carbonatomer i molekylet.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man anvender fra 3 til 8 volumdeler, fortrinnsvis 5 volumdeler, alifatisk syre pr. volumdel vandig sterk syre.

3. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at man først oppløser griseofulvinet i den alifatiske syre og derpå tilsetter den vandige, sterke syre til den erholdte oppløsning.