DD142653A5 - Herstellungsmethode eines szintillographischen mittels - Google Patents
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Description
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Berlin, den 28. 8. GZ 55 289 11
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines szintillographischen Mittels, das ein Derivat der Iminodiessigsäure ist. Das erfindungsgemäße Mittel wird angewandt für intravenöse Injektionen zu medizinisch-diagnostischen Zwecken, insbesondere zur Diagnostik der Gallenwege.
Bs ist bekannt, ein szintillographisches Mittel, das ein Derivat der Iminodiessigsäure chelatiert mit Technetium 99m Tc ist, in der V/eise herzustellen, daß 2,6-Diäthylanilin oder 2,6-Dimethyanilin, gelöst in Essigsäure, mit Chlorazetylchlorid bei einer Temperatur 10 G mit einer Lösung von Natriumazetat versetzt wird. Die Mischung wird während einer halben Stunde geschüttelt. Der erhaltene niederschlag wird in einer Lösung von Diethylamin in Benzol aufgelöst und diese Lösung wird während mehrerer Stunden unter einem Rückflußkühler erwärmt. Dann wird Diäthylamin-Chlorvvasserstoff abgesondert und die Lösung mit Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die erhaltene Äther-
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lösung wird einer Destillation unterzogen, während deren sich 6J-Chlor-2,6-Diäthylazetanilid ausscheidet. Nach diesem Verfahren beträgt die Ausbeute etwa 70 %. Weiter wird das OJ-Chlor-2,6-Diäthylazetanilid zusammen mit dem Natriumsalz der Iminodiessigsäure in 75 % Alkohol gelöst. Die Mischung wird etwa zwei Tage unter dem Rückflußkühler erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der trockene Rückstand in Wasser gelöst und zweimal mit Äther extrahiert.
Nach Entfernung des Itherextrakts·'wird die wässrige Lösung durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3,2 gebracht und der ausgeschiedene Niederschlag aus Wasser kristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure wird nochmals in Wasser gelöst. Danach wird Zinnchlorid in 1 η Salzsäure zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf etwa 5,5 abgestimmt. Die Lösung wird durch einen sterilen Filter filtriert, gefriergetrocknet und in sterilen Ampullen unter Stickstofffixierung oder unter herabgesetztem Luftdruck aufbewahrt. Unmittelbar vor einer intravenösen Injektion wird eine sterile Lösung des Pertechnetians 99m Tc zum Derivat der Iminodiessigsäure zugesetzt. Die Haltbarkeit des auf diese Weise vorbereiteten szintillographischen Mittels beträgt 6 Stunden*
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines szintillographisehen Mittels mit verbesserten biologischen und szintillographischen Eigenschaften sowie besserer radiochemischer Haltbarkeit.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Derivate der Iminodiessigsäure herzustellen und ein neues Verfahren zur Herstellung dieser "Verbindungen zu entwickeln.
Brfindungsgemäß werden solche Derivate der Iminodiessigsäure hergestellt in denen sich die Radikale, vorzugsweise CH.,, an dem zweiten und vierten Kohlenstoffatom des aromatischen Ringes befinden·
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Weise ausgeführt, daß man ein Anilinderivat, dessen Radikale, "Sa günstigsten sich an dem zweiten und dem vierten Kohlenstoffatom des
aromatischen Ringes befinden, bei Zimmertemperatur in Essigr säure löst, indem Chlorazetylchiorid unter kräftigem Mischen zugegeben wird und dann während mehrerer Stunden bei der Temperatur 4 0C stehen läßt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser mit Sis eingegossen. Der Niederschlag wird aus Alkohol kristallisiert. Nach Verdünnung mit Wasser wird aus den Hachkristallisierungslaugen ein weiterer Teil des Niederschlages gewonnen, was eine Gesamtausbeute von 80 bis 82 % ergibt· Das auf diese Weise erhaltene O -Chlorazetananilid wird zusammen mit dem Natriumsais der Iminodiessigsäure in verdünntem Alkohol gelöst. Die Mischung wird während mehrerer Stunden unter einem Rückflußkühler erwärmt.
Hach der Abdampfung des Lösungsmittels wird der trockene Rückstand in Wasser gelöst. Der nichtdurchreagierte Bestandteil wird abgesondert und die übriggebliebene wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von etwa 2,5 abgestimmt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird in absolutem Äthanol gelöst, der nichtdurchreagierte Bestandteil wird abgesondert und nach Abdampfung des Lösungsmittels wird daa Derivat bei einem
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pH-Wert von etwa 2,5 aus Wasser kristallisiert, wobei die Ausbeute 25 bis 35 % beträgt. Weiterhin wird das auf diese Weise erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure in Wasser gelöst, indem eine Zinnchloridlösung in Salzsäure eventuell zugegeben wird, und der pH-Wert der Lösung wird auf 4 bis 6 abgestimmt, je nachdem, welches radioaktive Metall zur Chelatierung gebraucht wird. Die Lösung wird steril gefiltert, gefriergetrocknet und bei herabgesetztem Luftdruck oder unter Stickstoffixierung in Ampullen aufbewahrt. Wenigstens eine halbe Stunde vor einer intravenösen Injektion wird eine sterile Lösung der Pertechnetians 99m Tc oder eines anderen radioaktiven Metalls zum Derivat der Iminodiessigsäure zugegeben. Die Haltbarkeit des erfindungsgemäß hergestellten szintillographischen Mittels beträgt bis 24 Stunden· :
Die Erfindung wird nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Zu 0,12 Mol von in Essigsäure gelöstem 2,4-Dimethylanilin wurden 0,13 Mol Chlorazetylchlorid bei Zimmertemperatur zugegeben, indem beide Bestandteile während 5 bis 10 Minuten kräftig durchgemischt wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur von 4 0G während 3 bis 4 Stunden aufbewahrt und danach in Wasser mit Eis eingegossen. Der Niederschlag wurde abgefiltert und aus Äthanol umkristallisiert. Aus den lachkristallisierungslaugen wurde, nachdem sie mit Wasser verdünnt wurden, ein weiterer Teil des Niederschlags
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gewonnen, was insgesamt 19»4 g, d· h. eine Ausbeutung von 83 % ergab· 40 Millions des auf diese Weise erhaltenen £J -Chlort, 4-Dimethylazetanilids wurden zusammen mit 40 Millions des Natriumsalzes der Iminodiessigsäure in 250 ml verdünntem Äthanol gelöst· Das Mengenverhältnis des Wassers zum Äthanol betrug 1:1,2» Die Mischung wurde während 6 Stunden auf einem Wasserbad unter einem Rückflußkühler erwärmt· Uach Abdämpfung des Lösungsmittels wurde der trockene Rückstand im Wasser gelöst, die nichtdurchreagierte Teilmenge wurde abgesondert und die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,5 abgestimmt. Der ausgeschiedene Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst, und nach Abdampfung des Lösungsmittels wurde das Derivat der Iminodiessigsäure aus dem Wasser kristallisiert· Die Ausbeute in diesem Prozeß betrug etwa 20 %, Danach wurde 1 mg der auf diese Weise erhaltenen U-^^-Dimethylphenylcarbamylmethyl/~iminodiessigsäure in 1 ml KaOH gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde auf 5,5 mit 1 IT HGl abgestimmt· Danach wurden 0,02 mg Zinnchlorid in einer Lösung von 1 η Salzsäure zugegeben und der pH-Wert der Lösung auf etwa 4 abgestimmt, indem eine Lösung von 0,1 η Hatriumhydroxyd zugesetzt wurde. Nach gutem Durchmischen wurden nach 15 Minuten 0,5 ml Pertechnetian von einer Radioaktivität 1 mCi zugegeben.
Die Haltbarkeit des Chelats wurde mit der Hochspannung-Papierelektrophorese-Methode in Verbindung mit der radicchromatischen Detektion mit dem Packard-Apparat ermittelt. Für biologische und szintillographische Untersuchungen wurden 10 mg-Proben der U~/2,4-Dimethylphenylcarbamylmethyl/-iniinodiessigsäure in 1 ml Wasser vorbereitet; zu jeder Probe wurden 0,2 mg Zinnchlorid in 1 η Salzsäure zugegeben, steril filtriert, danach gefriergetrocknet und bei 4 0O in sterilen Ampullen unter Stickstoffixierung aufbewahrt.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines szintillographischen Mittels, das ein Derivat der Iminodiessigsäure mit radioaktiven Metallen chelatiert ist, gekennzeichnet dadurch, daß die Radikale sich bei dem zweiten und dem vierten Kohlenstoffatom des aromatischen Ringes befinden.
2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Radikale am günstigsten von der CH^ Gruppe sind.
3. Verfahren gemäß Punkt 1, bestehend darin, daß das Anilinderivat in Essigsäure gelöst und nach Durchmischung mit entsprechendem Bestandteil kristallisiert wird, der abgefilterte niederschlag aus Alkohol kristallisiert wird und nach der Verdünnung der Nachkristallisationslaugen ein weiterer Teil des Azetanilids gewonnen wird, der zusammen mit dem Natriumsalz der Iminodiessigsäure in verdünntem. Alkohol gelöst wird, weiterhin unter einem Rückflußkühler erwärmt, das Lösungsmittel abgedampft und der trockene Rückstand in Wasser gelöst, der nichtdurchreagierte Bestandteil abgesondert und der pH-V/ert der übriggebliebenen Lösung mit Salzsäure abgestimmt wird, anschließend der ausgeschiedene Niederschlag in absolutem Äthanol gelöst, das Lösungsmittel abgedampft und das Derivat der Iminodiessigsäure aus Wasser kristallisiert wird, wobei weiterhin dieses Derivat nochmals im Wasser gelöst, Zinnchlorid in Salzsäure eventuell zugegeben und der pH-Wert nochmals abgestimmt wird, wonach die Lösung steril filtriert, gefriergetrocknet und in sterilen Ampullen unter Stickstoffixierung oder unter herabgesetztem Luftdruck
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aufbewahrt und schließlich das erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure mit einem radioaktiven Metall chelatiert wird, gekennzeichnet dadurch, daß die Lösung eines Anilinderivates, dessen Radikale, vorzugsweise CH,, sich an dem zweiten und dem vierten Kohlenstoffatom des aromatischen Ringes befinden, in Essigsäure und die Reaktion mit Chlorazethylchlorid unter kräftiger Mischung bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, daß die Reinigung des Azetanilidderivates durch Kristallisierung aus Alkohol stattfindet, daß das Azetanilidderivat mit dem ÜFatriumsalz der Iminodiessigsäure in verdünntem Alkohol bei einem Mengenverhältnis vom Wasser 1:1,2 gelöst wird, daß diese Mischung unter einem Rückflußkühler lediglich während weniger Stunden erwärmt wird und der Rückstand nach Abdampfung des Lösungsmittels im Wasser gelöst wird und, nach Absonderung des nichtdurchreagierten Bestandteiles, der pH-Wert der Lösung auf etwa 2,5 abgestimmt wird, daß das erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure, nach eventueller Zugabe von Zinnchlorid in Salzsäure, in einer wäßrigen Lösung von dem pH-Wert etwa 4 mit einem radioaktiven Metall chelatiert wird, daß die günstigste, kürzeste Zeit der intravenösen Injektion des szintillographischen Mittels eine halbe Stunde seit der Mischung des Derivates der Iminodiessigsäure mit dem radioaktiven Metall, besonders mit Technetium, ist, daß die Haltbarkeit des szintillographischen Mittels, chelatiert mit Technetium 99m etwa 24 Stunden beträgt.
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