DE2265138B2

DE2265138B2 - Vincaminsäure-benzylester, dessen Salze mit Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2265138B2
Application number: DE2265138A
Authority: DE
Inventors: Egon Dr. Karpati; Lajos Dr. Kisfaludy; Csaba Loerincz; Kalman Szasz; Laszlo Dr. Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1971-11-03
Filing date: 1972-11-02
Publication date: 1978-03-30
Also published as: SE402460B; RO63055A; CA991187A; DE2253750A1; DE2253750B2; AT322118B; DE2265138C3; DE2265138A1; BG25515A3; PL83604B1; SU578005A3; DE2265169B2; DE2253750C3; AU4717972A; IL40457A; BE790837A; FI56687B; DE2265169C3; JPS4856700A; ES408180A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist der Vincaminsäurebenzylester, seine Salze, mit Säuien ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel.

Verschiedene Derivate des Vincamins sowie verwandte Verbindungen, deren pharmakologische Wirkung der des Vincamins ähnlich ist, sind bekannt (vgl. ungarische Patentschriften 1 51 225, 1 57 687 und 1 60 367).

Es wurde gefunden, daß die neue Verbindung Vincaminsäure-benzylester sowie die Salze dieses Esters im Vergleich zum Vincamin die Gehirngefäße in wesentlich höherem Maß erweitern.

Die pharmakologischen Charakteristika der neuen Verbindung wurden mit denen des in der Pharmazie mit Erfolg angewandten Vincamins verglichen. Die Versuche wurden an narkotisierten Hunden mit Wirkstoff-Dosen von 1,0 mg/kg durchgeführt. Der arterielle Blutdruck wurde in der linken arteria femoralis mit Hilfe eines Elektromanometers gemessen. Die Gehirnströmung (zweiseitige arteria carotis interna und zweiseitige arteria vertebralis) wurde mit einem auf diesen angeordneten elektromagnetischen Strömungsmesser gemessen. Aus diesen kontinuierlich registrierten Parametern wurde der Kreislaufwiderstand des Gehirnadergebietes berechnet. Die Toxizität (LD50) wurde an Mäusen i. v. gemessen.

Die mit dem neuen Vincaminsäure-benzylester erhaltenen relativen, auf die entsprechenden Werte von Vincamin (Vincaminsäure-methyiester) bezogenen

	1. Arterieller Blutdruck	Vinoaminsäure-	Vinoamin
■>	in 2. Cerebrale Blutdurch	-benzylestcr-
	strömung	Uirtrat
3. Cerebraler Gelaß	1,5	1,0
widerstand	2,5	1,0
4. Toxizität, LD₅₁,
(mg/kg)	1,8	1,0

57	80

Der neue, pharmakologisch wirksame Vincaminsäure-benzylester und seine Salze können derart hergestellt 2(i werden, daß man entweder

a) Vincaminsäure mit einem Benzylhalogenid umsetzt oder

b) Vincamin mit einem Alkalimetallbenzylat zur Reaktion bringt oder

2-. c) Vincaminsäure in Gegenwart eines Katalysators mit Benzylalkohol verestert

und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren in ein Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz in an sich bekannter Weise die Base freisetzt und zu einem anderen Salz umsetzt.

Die Variante a) des Verfahrens wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei als Reak-

]-> tionsmedium wasserfreier Alkohol oder der Überschuß des an der Reaktion teilnehmenden entsprechenden Halogenids selber dient. Die Esterbildung wird durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß vorgenommen. Zur Gewinnung des Esters in kristallinem Zustand wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, das konzentrierte Gemisch mit wäßriger Säure verdünnt, dann alkalisch gemacht, danach mit einem organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt und aus dem durch Eindampfen gewonnenen Rückstand dieser Lösung durch Umkristallisieren der reine Benzylester gewonnen.

Die Variante b) des Verfahrens wird zweckmäßig in einem unpolaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorteilhafterweise in Benzol, durchgeführt. Man

V) läßt das Reaktionsgemisch mit einem Alkalimetallbenzylat, zweckmäßigerweise mit Natriumbenzylat, durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß reagieren. Das erhaltene Produkt wird wie oben angegeben isoliert.
Die Variante c) des Verfahrens wird in einem

^r)5 Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zweckmäßigerweise in Benzylalkohol durchgeführt, im übrigen wird nach der Variante b) gearbeitet.

Der neue Wirkstoff Vincaminsäure-benzylester und seine Salze können in Form von mit den üblichen Streckmitteln hergestellten pharmazeutischen Präparaten in der Medizin angewendet werden. Als Streckmittel kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Betracht, die zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeignet sind und mit den neuen

h5 Verbindungen nicht reagieren.

Die pharmazeutischen Mittel mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können gegebenenfalls sterilisiert werden. Außerdem können sie andere Hilfsstoffe, wie

zur Beeinflussung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffersubstanzen sowie übliche Additive und Trägerstoffe enthalten.

Beispiel 1

Ig (0,0028 Mol) Vincamin werden in 125 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit 3 ml Natriumbenzylat versetzt. Das Natriumbenzylat wird aus 10 ml Benzylalkohol und 0,2 g metallischem Natrium in bekannter Weise hergestellt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Umesterung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn die dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß die Reaktion nicht vollständig verlaufen ist, so wird noch 1 ml Natriumbenzylat zugesetzt und eine weitere Stunde gekocht. Nach Beendigung der Umsetzung werden zu der Lösung 300 ml Benzol gegeben, danach mit je 200 ml 2%iger Schwefelsäure so lange ausgeschüttelt, bis die letzte Säurephase mit Mayers Reagenz keinen Niederschlag mehr ergibt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit 5%iger wäßriger Natronlauge auf 8 eingestellt, die Lösung mit 5 · 200 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 15 ml Äther gelöst und so viel weinsäuregesättigter Äther zugesetzt, daß die Lösung den pH-Wert 3 hat. Die Lösung läßt man ungefähr 10 Stunden lang kristallisieren. Es bildet sich weißes, kristallines Vincaminsäurebenzylester-tartrat, welches abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird;

Ausbeute: 0,74 g Vincaminsäure-benzylester-tartrat (74%).

Das erhaltene Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.

F. 115°C(Boetius)
Analyse:

Berechnet: C 64,12, H 6,25, N 4,82%;
gefunden: C 63,98, H 6,33, N 5,02%.

Die Identität der Substanz wird durch das Erscheinen der Esterlinie im IR-Spektrum bei 5,75 μ bewiesen.

Beispiel 2

0,5 g (0,0014 Mol) Vincaminsäure und 0,05 g Natriumhydroxyd werden in 60 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,2 g (0,0015 Mol) Benzylchlorid versetzt und das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Fortschritt der Esterifizierungsreaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung abgekühlt und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 30 ml 2%iger Schwefelsäure versetzt, dann wird der pH-Wert der erhaltenen Lösung mit wäßriger 10%iger Natronlauge auf 8 gestellt. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene trockene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxyd (nach Brockmann, Aktivität III) gereinigt. Das mit Benzol erhaltene Eluat wird in

jo Fraktionen von je 5 ml aufgefangen; der gewünschte Ester wird in den Fraktionen 8 bis 16 erhalten. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne verdampft. Es werden auf diese Weise 0,1 g Vincaminsäurebenzylester erhalten; das Produkt kann auf die in

r> Beispiel 1 beschriebene Weise in das Tartrat übergeführt werden. Die Qualität des Produkts ist identisch mit derjenigen des Produkts vom Beispiel 1.

Claims

Patentansprüche:
1. Vincaminsäure-benzylester der Formel

Werte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

sowie dessen Salze mit Säuren.
2. Vincaminsäure-benzylester-tartrat.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Vincaminsäure mit einem Benzylhalogenid umsetzt oder

b) Vincamin mit einem Alkalimetallbenzylat zur Reaktion bringt oder

c) Vincaminsäure in Gegenwart eines Katalysators mit Benzylalkohol verestert

und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren in ein Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz in an sich bekannter Weise die Base freisetzt und zu einem anderen Salz umsetzt.
4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend Vincaminsäure-benzylester oder eines seiner Salze als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.