DE2253750B2 - Apovincaminsaeure-alkylester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Apovincaminsaeure-alkylester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number
DE2253750B2
DE2253750B2 DE19722253750 DE2253750A DE2253750B2 DE 2253750 B2 DE2253750 B2 DE 2253750B2 DE 19722253750 DE19722253750 DE 19722253750 DE 2253750 A DE2253750 A DE 2253750A DE 2253750 B2 DE2253750 B2 DE 2253750B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
brain
acid
solution
apovincaminate
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19722253750
Other languages
English (en)
Other versions
DE2253750C3 (de
DE2253750A1 (de
Inventor
Csaba; Karpati Egon Dr.; Szporny Laszlo Dr.; Szasz Kalman; Kisfaludy Lajos Dr.; Budapest Loerincz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Publication of DE2253750A1 publication Critical patent/DE2253750A1/de
Publication of DE2253750B2 publication Critical patent/DE2253750B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2253750C3 publication Critical patent/DE2253750C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

a) Apovincaminsäure mit einem 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogenid oder Alkylsulfat umsetzt oder
20
25
b) Apovincaminsäure in Gegenwart eines Katalysators oder Vincaminsäure in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure oder Äthansulfonsäure mit einem 2 bis 4 Kohlenstoffatom? enthaltenden Alkanol verestert oder
c) Apovincamin mit einem 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkalimetall-alkanoiat zur Reaktion bringt oder
d) Apovincaminsäure oder Apovincamin mit einem 2 bis 4 Kohlenstoffatome ia der Alkylgruppe enthaltenden Alkylester einer 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure zur Reaktion bringt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Apovincaminsäure-alkylester der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder mit einem Methylhalogenid in ein Methohalogenid überführt bzw. gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz in an sich bekannter Weise die Base freisetzt.
5. Pharmazeutische Mittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel
35
(D
ROOC
45
worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Salze dieser Ester mit Säuren, die Methohalogenide dieser Ester sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die aus mindestens einer dieser Verbindungen und üblichen so Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Verschiedene Derivate des Vincamins, deren pharmakologische Wirkung der des Vincamins ähnlich ist, sind bekannt (vgl. ungarische Patentschriften 1 51 225, 1 57 687 und 1 60 367).
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Gehirngefäße in wesentlich höherem Maß erweitern als Vincamin.
Die pharmakologischen Charakteristika von einigen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit denen des in der Pharmazie mit Erfolg angewandten Vincamins verglichen. Die Versuche wurden an narkotisierten Hunden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
Der arterielle Blutdruck wurde in der linken arteria femoralis mit Hilfe eines Elektromanometers gemessen. Die Herzfrequenz wurde aufgrund der pulsatorischen Komponente des Blutdrucks ermittelt. Die Atemfrequenz wurde mit einem Pneumatographen gemessen. Die Aorta-Strömung (Minutenvolumen) und die Gehirnströmung (zweiseitige arteria carotis interna und zweiseitige arteria vertebralis) wurde mit einem auf diesen angeordneten elektromagnetischen Strömungsmesser gemessen. Der Sauerstoffdruck des arteriellen Blutes wurde in der Arteria femoralis, der des venösen Gehirnblutes im sinus transversus gemessen. Aus diesen, kontinuierlich registrierten Parametern wurde der Kreislaufwiderstand des gesamten Körpers und der des Gehirnadergebietes, Sauerstoffverbrauch und -ausnützung des Gehirns sowie die Druckleistung des Herzens berechnet.
Beim Vergleich der Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen mit der des Vincamins wird sichtbar, daß die neuen Verbindungen vorteilhaftere Eigenschaften haben, darunter die folgenden:
1. Die allgemeine gefäßerweiternde Aktivität ist größer (Aderwiderstand des gesamten Körpers),
2. die blutdrucksenkende Wirkung ist geringer (arterieller Mitteldruck),
3. die gehirngefäßerweiternde Wirkung ist stärker (Gehirngefäßwiderstand),
4. die Blutströmung im Gehirn steigt auf einen höheren Wert,
5. die Druckleistung des Herzens sinkt (Herzarbeit),
6. die Herzfrequenz sinkt nicht, sondern steigt an,
7. die vom Herzen innerhalb einer Minute transportierte Blutmenge sinkt nicht, sondern steigt an (Minuten volumen),
8. das stärkere Ansteigen der Sauerstoffaufnahme im Gehirn läßt darauf schließen, daß die Substanzen, auf den Stoffwechsel der Gehirnzellen eine stärkere Wirkung ausüben als das Vincamin (Sauerstoffverbrauch des Gehirns).
Tabelle 1
Die Wirkung von Vincamin und (-J-Apovincaminsäure-äthylester auf den großen Kreislauf bei Hunden;
Änderung in Prozent ±
Dosis mg/lcg Vincamin 1,0 1,0 2,0 2,0 4,0 4,0
0,5 -1?,26±1,66 -19,88+2,09 -34,O4±l,94
Arterienmitteldruck -4,76+1,38 -4,92 ±3,56 -10,04±3,40 -5,46 ±6,43
Herzfrequenz -6,09 ±1,44 -11,46 ±3,37 -18,41 ±5,73 -38,20±3,81
Herzarbeit -2,98 ±2,75 -6,95 ±2,27 -5,45 ±4,86 -12,26 ±4,77
Minutenvolumen 0,34 ±0,34 -9,47 ±4,31 -10,08 ±4,39 -14,34 ±5,44
Körpergesamtwiderstand -4,70 ±2,28 5,95 ±3,81 17,55 ±9,47 29,13 ±7,35
Arterieller und venöser 3,34 ±4,06
Sauerstoffunterschied
im Gehirn 6,75 ±1,60 12,09 ±2,55 17,20±2,74
SauerstofFverbrauch im Gehirn 3,02 ±1,08 11,56 ±6,70 28,70 ±11,32 29,68 ±8,29
Sauerstoffausnutzung im Gehirn 0,40+2,82 -8,85 ±2,06 -15,69+2,75 -13,76±3,37
Aderwiderstand im Gehirn -3,28±1,39 2,81 ±4,85 1,68 ±2,97 0,80±2,08
Blutströmung im Gehirn 5,65±4,12 -1,56±1,17 6,84 ±2,25 2,18 ±1,43
Atemfrequenz -0,65 ±0,42
Tabelle 1 (Fortsetzung) (-)-Apovincaminsäure-äthylester
Dosis mg/kg 0,5
Arterienmitteldruck -l,45±0,86 -10,70±l,85 -16,73±2,33 -14,22±0,54
Herzfrequenz 8,09 ±4,64 6,55 ±2,49 18,11+5,18 32,26 ±8,86
Herzarbeit - -9,97±9,58 -4,86±2,02
Minutenvolumen - 10,97+5,49 12,93+6,95
Körpergesamtwiderstand - -18,33 ±5,83 -24,53 ±8,70
Arterieller und venöser 3,10+12,64 9,68 + 3,95 13,05+10,41 22,31 ±25,80 Sauerstoffunterschied
im Gehirn
Sauerstoffverbrauch im Gehirn 13,37± 10,79 14,55+5,15 22,65+11,73 44,42±26,32
Sauerstoffausnutzung im Gehirn 3,O9± 12,60 9,69±3,96 13,06+10,40 22,31 ±25,79
Aderwiderstand im Gehirn -6,38±4,12 -ll,50±l,82 -17,82+3,27 -19,25±4,04
Blutströmung im Gehirn ll,O7±4,22 8,09±3,50 19,30+4,83 19,31 ±4,84
Atemfrequenz 0,66+1,23 8,71 ±2,51 6,92 + 3,14 -9,49+5,21
Tabelle 2
Die Wirkung von (+)-Apovincaminsäure-äthylester und (+)-Apovincaminsäure-äthylester-methojodid auf den großen Kreislauf von Hunden; Änderungen in Prozent ±
Dosis mg/kg
(+J-Apovincaminsäure-äthylester 0,1 0,2
0,5
Arterienmitteldruck -4,77 + 1,16 -9,87 + 1,65 -17,57+2,56 -26,71+2,45
Herzfrequenz 2,92+1,48 2,75+1,66 5,74+1,66 10,40+3,61
Herzarbeit -12,17±9,16 -10,51+7,67 -9,64±2,05 -17,72+3,51
Minutenvolumen -2,78+6,41 -0,83+5,51 7,75+2,11 15,97+6,96
Körpergesamtwiderstand -6,61 ±2,93 -12,56+3,52 -25,92±3,12 -34,99+6,17
Arterieller und venöser 5,85±2,09 8,90±4,55 20,04+4,49 23,38+7,14
Blutsauerstoffunterschied
im Gehirn
Sauerstoffverbrauch im Gehirn 6,38+2,65 11,57+3,54 8,13+2,74 10,91 ±3,46
Sauerstoffausnutzung im Gehirn 5,65±2,24 9,05±4,88 22,10+3,80 23,42 + 7,16
Aderwiderstand im Gehirn -3,52+1,28 10,02+3,02 -15,75+2,67 -21,95+3,23
Blutströmung im Gehirn 2,05+1,98 8,25±3,66 16,54±6,02 15,07±4,44
Atemfrequenz 1,24+0,93 2,42 + 1,55 0,66+1,23 8.71 ±4.51
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Dosis mg/kg
(+J-Apovincaminsä'ure-ä'thylester 2,0 4,0
(+)-Apovincaminsäure-äthylestermethojodid
1,0 2,0
Arterienmitteldruck -35,84±1,83 -44,61 ±2,06 -13,41+3,11 -17,54+4,12
Herzfrequenz 15,75±7,29 28,71 ±11,19 3,29±1,73 9,14±2,28
Herzarheit -14,31 ±2,34 -23,91 ±6,15 -5,89 + 1,73 11,27+3,44
Minutenvolumen 25,62+7,06 29,99±6,59 6,51 ±1,96 12,81 ±3,11
Körpergesamtwiderstand -42,56±3,03 -46,73±5,78 -12,23±3,14 19,51+3,56
Arterieller und venöser 44,75±11,37 39,88±11,11 8,42±2,35 13,32±5,14 Blutsauerstoffunterschied
im Gehirn
Sauerstoffverbrauch im Gehirn 13,22±2,11 12,17±3,91 5,43±1,85 7,37+2,51
Sauerstoffausnutzung im Gehirn 65,95+21,96 32,68±14,27 14,52±3,51 19,31±3,15
Aderwiderstand im Gehirn -21,72+3,97 -28,95 + 3,84 -9,33+4,21 -14,52+2,47
Blutströmung im Gehirn 16,18+2,04 23,16+4,37 5,15+2,33 7,24±2,14
Atemfrequenz 6,92±3,22 -9,49±5,42 3,24+2,11 2,14+1,44
Aus den Daten der Tabellen 1 und 2 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der bedeutenden Gefäßerweiterung auch die Herzfunktion vorteilhaft beeinflussen sowie durch die Steigerung der Blutversorgung des Gehirns den Stoffwechsel der Gehirnzellen anregen.
Die gehirngefäßerweiternde Wirksamkeil der erfindungsgemäßen Verbindungen auch gegenüber Apovincamin ist aus nachstehenden Versuchsergebnissen ersichtlich, in denen auch die Toxizität geprüft
wurde:
Arterieller
Blutdruck*)
Cerebrale Blutdruckströmung*)
Cerebraler Gefaßwiderstand*)
Akute Toxizität LD50**)
Apovincamin 1,0 1,0 1,0 42
(+J-Apovincaminsäure-äthylester 1,4 1,82 1,25 58
Apovincaminsäure-butylester 0,0 0,66 0,82 157
*) Der arterielle Blutdruck, die cerebrale Blutdruckströmung sowie der cerebrale Gefäßwiderstand wurden auf die relative Wirksamkeit von Apovincamin bezogen; die pharmokologischen Versuche wurden an narkotisierten Hunden mit Wirkstoffdosen von 1,0 mg/kg durchgeführt.
**) Die akute Toxizität LD50 wurde an Mäusen i.v. bestimmt, die absoluten Werte sind in mg/kg angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können derart hergestellt werden, daß man entweder
a) Apovincaminsäure mit einem 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogenid oder Alkylsulfat umsetzt oder
b) die Apovincaminsäure in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere von Ammoniak, einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder einer anorganischen oder organischen Säure oder Vincaminsäure in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure oder Äthansulfonsäure mit einem 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol verestert oder
c) das Apovincamin mit einem 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkalimetallalkanolat zur Reaktion bringt oder
d) Apovincaminsäure oder Apovincamin mit einem 2 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthaltenden Alkylester einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure zur Reaktion bringt,
und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Apovincaminsäure-alkylester der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder mit einem Methylhalogenid in ein Methohalogenid überführt bzw. gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz die Base in an sich bekannter Weise freisetzt.
Die Variante a) des Verfahrens wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel mit den entsprechenden Alkylhalogeniden durchgeführt, wobei als Reaktionsmedium wasserfreier Alkohol oder ein Überschuß des an der Reaktion teilnehmenden entsprechenden Halogenids selber dient. Die Veresterung mit Alkylsulfat kann in
wasserfreiem Alkohol oder Äther, in Aceton oder auch in wasserfreiem Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Die Esterbildung wird in jedem Falle durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß vorgenommen. Zur Gewinnung des Esters in kristallinem Zustand wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, das konzentrierte Gemisch mit wäßriger Säure verdünnt und danach alkalisch gemacht, das wäßrige Oemisch mit einem organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt und aus dem durch Eindampfen gewonnenen
b5 Rückstand dieser Lösung durch Umkristallisieren die Verbindung der allgemeinen Formel I gewonnen.
Die Variante b) des Verfahrens wird zweckmäßig in Gegenwart des zur Veresterung benutzten Alkohols
und/oder in wasserfreiem Benzol oder Toluol durchgeführt, wobei bei der Veresterung der Apovincaminsäure als alkalischer Katalysator Ammoniak bzw. als saurer Katalysator z. B. Äthansulfonsäure zur Anwendung gelangt. Die Reaktion wird durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß durchgeführt, der gebildete Ester wie bei der Variante a) isoliert und gereinigt.
Die Variante c) des Verfahrens wird zweckmäßig in einem unpolaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorteilhafterweise in Benzol durchgeführt. Man läßt das Apovincamin mit einem der genannten Aikalimetall-alkanolate, zweckmäßigerweise mit einem Natriumalkanolat, durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß reagieren. Das erhaltene Produkt wird wie oben angegeben isoliert und gereinigt.
Die Variante d) des Verfahrens wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zweckmäßigerweise in einem Alkohol oder im Überschuß des zum Verestern benutzten Esters durchgeführt, im übrigen wird nach der Variante c) gearbeitet.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in Form von mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen hergestellten pharmazeutischen Präparaten in der Medizin angewendet werden. Als Hilfs- und Trägerstoffe kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Betracht, die zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.
Die pharmazeutischen Mittel mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können gegebenenfalls sterilisiert werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Apovincaminsäure-äthylester
a) Ig (0,0031 Mol) Apovincaminsäure und 0,17 g (0,003 Mol) Kaliumhydroxid werden in 80 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 0,4 g (0,0036 Mol) Äthylbromid versetzt. Die Lösung wird drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Esterbildung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Lösung wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 500 ml 2%iger Schwefelsäure gelöst und abfiltriert. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natronlauge auf 8 eingestellt. Die Lösung, die ein wenig Niederschlag enthält, wird mit je 200 ml Methylenchlorid so lange geschüttelt, bis in der wäßrigen Phase mit Mayers Reagenz kein Ester mehr nachgewiesen werden kann. Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung läßt man bei 0-20C 10 Stunden lang kristallisieren; Ausbeute: 0,66 g Apovincaminsäureäthylesler (66%). Das erhaltene Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.
F. 144"C(Boetius).
Analyse:
Berechnet: C 75,40, H 7,48, N 7,99%;
gefunden: C 75,20, 117,52, N 8,02%.
Die Identität der Substanz wird durch die im IR-Spcktrtim bei 5,75 μ erscheinende Esterbande bewiesen.
b) 1 g (0,0029 Mol) Apovincaminsäure und 0,11 j (0,027 Mol) Natriumhydroxid werden in 200 ml absolu tem Alkohol gelöst. Die Lösung wird unter Rückflul gekocht, zu Beginn des Kochens werden 10 m konzentrierte Äthansulfonsäure zugesetzt. Die Bildung des Apovincaminsäure-äthylesters wird dünnschicht chromatographisch verfolgt. Nach dreistündigem Ko chen wird die Lösung unter vermindertem Druck au ungefähr 20 ml eingeengt. Zu der eingeengten Lösunj
ίο werden 500 ml destilliertes Wasser gegeben und de pH-Wert im Scheidetrichter mit 5%iger wäßrige Natronlauge auf 8 eingestellt. Die einen Niederschlaj enthaltende Lösung wird fünfmal mit 200 ml Methy lenchlorid ausgeschüttelt und die organische Phase mi wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zu Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird ii 20 ml Äthanol gelöst und bei 0-2°C kristallisieren gelassen; Ausbeute: 0,86 g Apovincaminsäure-äthyl ester (86%). Das erhaltene Produkt ist dünnschichtchro matographisch einheitlich.
F. 144°C (Boetius).
Beispiel 2 Apovincaminsäure-butylester
1 g (0,0031 Mol) Apovincaminsäure und 0,12 g (0,00: Mol) Natriumhydroxid werden in 80 ml wasserfreien Äthanol gelöst und mit 0,5 g (0,003 Mol) Butylbromk versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden unter RückfluC gekocht. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschicht chromatographisch verfolgt. Nach Beendigung de Reaktion wird die Lösung abgekühlt und untei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. De trockene Rückstand wird in 500 ml 2%iger Schwefel säure gelöst, der pH-Wert mit 5%iger wäßrige Natronlauge auf 9 eingestellt. Die so erhaltene alkalische Lösung wird fünfmal mit 200 ml Benzo ausgeschüttelt, die vereinigten Benzolphasen mi wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert unc unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Durch Kristallisieren aus 10 ml Äther wird aus derr trockenen Rückstand der Ester gewonnen, welche aus Aceton umkristallisiert wird; Ausbeute: 0,70f Apovincaminsäure-butylester (70%). Das erhaltene Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich. F. 175° C (Zersetzung; Boetius).
Analyse:
Berechnet: C 76,15, H 7,99, N 7,40%; gefunden: C 76,18, H 7,93, N 7,39%.
Die Identität der Substanz wird durch die Esterbande im IR-Spektrum bei 5,75 μ bewiesen.
Beispiel 3 (- J-Apovincaminsäure-äthylester
1 g (0,0028 Mol) (-)-Vincamin (F. 23TC; Boetius [ä] ;T = -40°) wird unter Erwärmen in Gegenwart vor
M) 0,41 g (0,007 Mol) Kaliumhydroxid in 25 ml Methano gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden unter RückfluC gekocht. Die Verseifung des Methylesters wird dünn schichtchromatographisch verfolgt. Das Kochen wird fortgesetzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist
b5 Nach der völligen Verseifung wird die Lösung abgekühlt und mit Eisessig neutralisiert, worauf sich die (-)-Vincaminsüure sofort in kristalliner Form abzuscheiden beginnt. Man läßt die Lösung bei 0-20C
12—14 Stunden lang kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute: 035 g (98% (- )-Vincaminsäure;
F.257°C(Boetius);
[<x] » 85,2° (c= 1 ;0,1 n-NaOH).
Die (— )-Vincaminsäure wird in einer Mischung von 40 ml wasserfreiem Äthanol und 3 ml 97%iger Schwefelsäure gelöst Die Lösung wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Ablauf der Reaktion wird die Lösung gekühlt, unter vermindertem Druck auf 7 ml eingeengt und mit 100 ml destilliertem Wasser im Scheidetrichter geschüttelt Der pH-Wert der Lösung wird mit 10%iger, wäßriger Natronlauge auf 8,5 eingestellt. Die niederschlaghaltige Lösung wird fünfmal mit 30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt und stehengelassen, bis sich die Phasen getrennt haben. Die Dichlormethanphase wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstnad wird in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, der ( — )-Apovincaminsäure-äthylester beginnt sofort auszukristallisieren. Die Lösung läßt man bei 0-20C 8-10 Stunden lang kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert; Ausbeute 0,71 g(75%).
F. !53°C(Boetius);
[α] ?= - 112,5° (C= 1; Pyridin).
Beispiel 4
Apovincaminsäure-butylester
2 ml n-Butanol werden mit einer katalytischen Menge Natriummetall versetzt. Nach dem Auflöten des Metalls werden 5 ml n-Butylacetat und 0,2 g Apovincamin zugesetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß κ gekocht, wobei das sich bildende Methylacetat laufend abdestilliert wird. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt und darauf mit dreimal 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die Chlormethanphasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 111) unter Elution mit Benzol chromatographiert, wobei Fraktionen von je 10 ml gesammelt
20
25
30 werden. Der gewünschte Apovincaminsäure-butylester wird in der Fraktion 1 erhalten; diese wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,04 g; die Eigenschaften des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 2.
Der erhaltene Ester kann in üblicher Weise in das Tartrat übergeführt werden.
F. 175°C;[<x] ?= 62,1° (c= 1; Pyridin).
Beispiel 5
Apovincaminsäure-äthylester-methojodid
1 g (0,0028 Mol) Apovincaminsäure-äthylester wird in 25 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 0,44 g (0,003 Mol) Methyljodid versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Aus der Lösung scheiden sich schon bei Raumtemperatur nadeiförmige Kristalle ab. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf ungefähr 10 ml eingeengt und bei 0 — 2°C 8—10 Stunden zum Auskristallisieren stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Aceton gewaschen; Ausbeute: 1,29 g(92%);
F. 2040C.
Analyse:
Berechnet: C 56,12, H 5,93, N 5,69, J 25,77%;
gefunden: C 56,02, H 5,88, N 5,70, J 25,79%.
Beispiel 6
Zur Herstellung von Apovincaminsäure-äthylester enthaltenden Tabletten wird beispielsweise folgende Formulierung verwendet:
Apovincaminsäure-äthylester 0,005 g
Gelatine 0,002 g
Magnesiumstearat 0,002 g
Talkum 0,003 g
Stärke 0,040 g
Milchzucker 0,093 g
Der Wirkstoff wird mit Stärke und Milchzucker homogenisiert, die homogene Mischung mit der wäßrigen Lösung der Gelatine granuliert. Das feuchte Granulat wird bei 30 —5O0C getrocknet und nach Zugabe des Talkums und Magnesiumstearats tablettiert.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Apovincaminsäure-alkylester der allgemeinen Formel
(D
ROOC
in der R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Salze dieser Ester mit Säuren sowie die Methohalogenide dieser Ester.
2. Apovincaminsäure-äthylester.
3. (— J-Apovincaminsäure-äthylester.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
DE2253750A 1971-11-03 1972-11-02 Apovincaminsaure-alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Expired DE2253750C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HURI454A HU163434B (de) 1971-11-03 1971-11-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2253750A1 DE2253750A1 (de) 1973-05-17
DE2253750B2 true DE2253750B2 (de) 1978-02-02
DE2253750C3 DE2253750C3 (de) 1978-09-21

Family

ID=11000880

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2265169A Expired DE2265169C3 (de) 1971-11-03 1972-11-02 Vincaminsäureäthylester, Herstellungsverfahren und pharmazeutische Mittel
DE2253750A Expired DE2253750C3 (de) 1971-11-03 1972-11-02 Apovincaminsaure-alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
DE2265138A Expired DE2265138C3 (de) 1971-11-03 1972-11-02 Vincaminsäure-benzylester, dessen Salze mit Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2265169A Expired DE2265169C3 (de) 1971-11-03 1972-11-02 Vincaminsäureäthylester, Herstellungsverfahren und pharmazeutische Mittel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2265138A Expired DE2265138C3 (de) 1971-11-03 1972-11-02 Vincaminsäure-benzylester, dessen Salze mit Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS5132640B2 (de)
AT (1) AT322118B (de)
AU (1) AU469544B2 (de)
BE (1) BE790837A (de)
BG (3) BG20602A3 (de)
CA (1) CA991187A (de)
CH (1) CH580628A5 (de)
CS (1) CS191208B2 (de)
DD (1) DD101895A5 (de)
DE (3) DE2265169C3 (de)
DK (1) DK140552B (de)
EG (1) EG10707A (de)
ES (1) ES408180A1 (de)
FI (1) FI56687C (de)
FR (1) FR2158229B1 (de)
GB (1) GB1405127A (de)
HU (1) HU163434B (de)
IL (1) IL40457A (de)
IN (1) IN138719B (de)
KE (1) KE2912A (de)
NL (1) NL171584C (de)
NO (1) NO136714C (de)
PL (2) PL83604B1 (de)
RO (2) RO63055A (de)
SE (1) SE402460B (de)
SU (1) SU578005A3 (de)
YU (1) YU36738B (de)
ZA (1) ZA726619B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2259612B1 (de) * 1974-01-31 1977-09-09 Synthelabo
HU171662B (hu) * 1975-07-18 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov
GB1549501A (en) * 1976-06-03 1979-08-08 Mora E Adducts of vincamine and apovincamine
HU177370B (en) * 1977-07-27 1981-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters
JPS55100383A (en) * 1979-01-25 1980-07-31 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of novel nitrogen-containing polycyclic compound
AU532001B2 (en) * 1978-11-20 1983-09-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Polycyclic indole derivatives
CH645269A5 (en) * 1979-08-16 1984-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Medicine for the skin, and process for its production
JPS56161388A (en) 1980-05-16 1981-12-11 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Novel vincamine derivative
IT1148733B (it) * 1980-11-14 1986-12-03 Medea Res Srl Derivati della vincamina,metodo per la sua preparazione e composizione farmaceutiche che lo contengono
HU192013B (en) * 1984-04-25 1987-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new aporincavinol esther derivatives
HU191938B (en) * 1984-07-11 1987-04-28 Andras Vedres Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
ES8604956A1 (es) * 1985-11-20 1986-03-16 Covex Sa Procedimiento de obtencion del ester etilico del acido apo- vincaminico

Also Published As

Publication number Publication date
NL7214672A (de) 1973-05-07
IL40457A (en) 1976-11-30
DK140552B (da) 1979-10-01
FI56687C (fi) 1980-03-10
DE2265138A1 (de) 1976-10-14
RO63055A (fr) 1978-05-15
IN138719B (de) 1976-03-20
FR2158229A1 (de) 1973-06-15
CH580628A5 (de) 1976-10-15
DE2265138B2 (de) 1978-03-30
HU163434B (de) 1973-08-28
EG10707A (en) 1976-07-31
NO136714C (no) 1977-10-26
NL171584C (nl) 1983-04-18
IL40457A0 (en) 1972-11-28
YU36738B (en) 1984-08-31
JPS5132640B2 (de) 1976-09-14
PL84613B1 (en) 1976-04-30
ZA726619B (en) 1973-09-26
DE2265138C3 (de) 1978-12-07
NO136714B (de) 1977-07-18
KE2912A (en) 1979-01-26
NL171584B (nl) 1982-11-16
AT322118B (de) 1975-05-12
CA991187A (en) 1976-06-15
BG25515A3 (en) 1978-10-10
DE2253750C3 (de) 1978-09-21
BG20602A3 (de) 1975-12-05
DE2253750A1 (de) 1973-05-17
DE2265169C3 (de) 1979-02-15
FI56687B (fi) 1979-11-30
YU273572A (en) 1981-11-13
AU4717972A (en) 1974-04-04
BE790837A (fr) 1973-02-15
DE2265169B2 (de) 1978-06-22
PL83604B1 (en) 1975-12-31
SU578005A3 (ru) 1977-10-25
JPS4856700A (de) 1973-08-09
FR2158229B1 (de) 1975-08-08
DD101895A5 (de) 1973-11-20
DK140552C (de) 1980-02-18
CS191208B2 (en) 1979-06-29
GB1405127A (en) 1975-09-03
DE2265169A1 (de) 1976-09-09
RO62453A (ro) 1981-06-30
SE402460B (sv) 1978-07-03
ES408180A1 (es) 1976-02-16
BG22830A3 (de) 1977-04-20
AU469544B2 (en) 1976-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1912352C3 (de) Pyridin-N-oxyd-Derivale und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2253750C3 (de) Apovincaminsaure-alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
DE2402908A1 (de) 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2527914B2 (de) Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE2653257C2 (de)
DE2403122C2 (de)
DE2725246A1 (de) Derivate von vincamin und apovincamin und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1620007C3 (de) Decahydroisochinoline
DE1961595A1 (de) Pyridincarbonylderivate des 7-[Omega(N-Alkylamino)-hydroxyalkyl]-theophyllins und Verfahren zu deren Herstellung
DE1470012A1 (de) 7-Theophyllinyl-n-propan-omega-sulfonsaeure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0023593B1 (de) Dihydronicotinsäurederivate und deren Herstellung sowie Verwendung
DE969245C (de) Verfahren zur Herstellung neuer spasmolytisch wirksamer basischer Ester von ª‡-alkylierten Phenylessigsaeuren
DE905371C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen quaternaeren Ammoniumsalzen
DE1134384B (de) Verfahren zur Herstellung von Salzen aus Xanthinessigsaeure- und Flavonderivaten
DE1445417A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Hexitestern der Nikotinsaeure
AT360990B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- -cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze
AT269170B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-[(ω-1)-Oxoalkyl]-3,7- bzw. 7-[(ω-1)-Oxoalkyl]-1,3-dimethylxanthinen
AT343114B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-methylisoxazol-3-carbonsauresalzen
DE2162563B2 (de) 1 -(3&#39;,4&#39;3&#39;-Trimethoxybenzyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
DE2201123A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Rutin-Komplexverbindungen
DE2905329A1 (de) Vincamonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT255034B (de) Verfahren zur Herstellung von O, S-Dialkoxycarbonylthiaminen
AT333304B (de) Verfahren zur herstellung von neuen adeninderivaten sowie ihren saureadditionssalzen
DE2366501C2 (de) 1-Alkyl-3-methyl-7-oxoalkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2344510C3 (de) Glycyrrhetinsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)