FI56687C - Foerfarande foer framstaellning av vincamin- och apovincamisyraestrar med inverkan pao blodcirkulationen och blodtrycket - Google Patents

Description

L rB, KUULUTUSJULKAISU _

Ja ^ (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 56687 C Patentti myönnetty 10 03 1930 (45) Patent meddelnt ^ ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 519/04- SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — PstenUns&knlng 2929/72 (22) Htkamlsplivi — Ansökningsdsg 23*10.72 (23) AlkuplWI—GUtighttsdsg 23*10*72 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offmtllg OU. 05.73

Pmtenttl·· ja rekisterihallitus (44) Nshttyttaipwoo j« kuuLjuitatoun pvm.~

Patent· och registerstyrelsen Anteku uttagd och uti.ikrtft«n public·rad 30.11.79 ___ (32)(33)(31) Pietty etuoikeus—Begird prlorltet 03.11*71

Unkari-Ungern(HU) RI-U5U

(71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyfir R.T., 21, Gyömröi ut, Budapest X, " Unkar i-Ungern(HU) (72) Csaba Lörincz, Budapest, Egon Kärpäti, Budapest, Laszlo Szporny,

Budapest, Kalman Szäsz, Budapest, Lajos Kisfaludy, Budapest,

Unkari-Ungern(HU) (7^-) 0y Roister Ab (5¼) Menetelmä verenkiertoon ja verenpaineeseen vaikuttavien vinkamiini- ja apovinkamiinihappoestereiden valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av vincamin- och apovincaminsyraestrar med inverkan pä blod-cirkulationen och blodtrycket " Keksinnön kohteena on menetelmä verenkiertoon ja verenpaineeseen vaikut tavien vinkamiini- ja apovinkamiinihappoestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on

CoT1 (I)

I I J

av

R00C N

jossa Y on ryhmä =C=CH- tai “C-CHg-

0H

2 56687 ja kun X~Y on ryhmä =0=011-, R on substituoimaton 2-k hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä, ja kun X·'*** Y on ryhmä »^jCHg, R on hydroksietyyliryhmä, kloorietyyli-ryhmä, allyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen ja kvater-nääristen suolojen valmistamiseksi.

Tunnetaan eräitä vinkamiinin johdannaisia ja vinkamiinin sukuisia aineita, joilla on samankaltaiset farmakologiset ominaisuudet kuin vinkamiinilla (esimerkiksi HU-patenttijulkaisut 151 255, 157 687).

Nyt on todettu, että yleisen kaavan (i) mukaisilla uusilla eburnamiini-tyyppisillä alkaloidiestereillä ja niiden suoloilla on paljon suurempi aivoverisuonia laajentava teho kuin vinkamiinilla.

Keksinnölle on tunnusomaista, että a) vinkamiini- tai apovinkamiinihappo muutetaan alkalimetallisuolaksi ja esteröidään halogenidilla, jonka kaava on RX^ tai sulfaatilla, jonka kaava on _ (R)2S(V joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X1 on halogeeniatomi, tai b) vinkamiini- tai apovinkamiinihappo esteröidään alkoholilla, jonka kaava on R-OH, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, happokatalysaattorin kuten rikkihapon tai etaanisulfonihapon läsnäollessa, tai c) vinkamiini tai apovinkamiini vaihtoesteröidään alkalimetallialkoholaa-tilla, jonka kaava on ROMe, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Me on alkali-metalli , tai d) apovinkamiini- tai vinkamiinihappo vastaavasti apovinkamiini tai vinkamiini saatetaan reagoimaan karboksyylihappoesterin kanssa, jonka kaava on R^-COOR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja saatu kaavan (i) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi saattamalla reagoimaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai alkyylihalogenidin kanssa, ja saatu suola muutetaan haluttaessa vapaaksi emäkseksi tai toiseksi suolaksi. -

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytetyn vinkamiinihapon valmistus on esitetty HU-patenttijulkaisussa 166 912 ja apovinkamiinihapon valmistus HU-patenttijulkaisussa l60 367.

3 56687

Keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuotoa a) suoritetaan seuraavalla tavalla: jos reagenssi on alkyyli-, alkenyyli-, substituoitu alkyyli- tai bentsyyli-halogenidi, käytetään reaktioväliaineena vedetöntä alkoholia tai ko. halogenidin ylimäärää. Jos esteröinti suoritetaan alkyylisulfaatilla, reaktio voidaan suorittaa vedettömässä alkoholissa tai esterissä, asetonissa tai vedettömässä tetrahydro-furaanissa. Kaikissa tapauksissa esteröinti suoritetaan keittämällä reaktioseosta palautusjäähdyttäjää käyttäen useiden tuntien ajan. Kiteisen esterin erottaminen suoritetaan faasinvaihtopuhdistuksella seuraavalla tavalla: reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa, konsentraatti laimennetaan hapon vesiliuoksella, vesi-happo-_ seos tehdään alkaliseksi, tuote uutetaan orgaaniseen liuottimeen, orgaaninen liuos väkevöidään ja jäännös kiteytetään uudestaan. Tällä menettelytavalla saadaan yleisen kaavan (i) mukaisia kiteisiä yhdisteitä.

Suoritusmuodon b) mukaan apovinkamiinihappoestereitä voidaan valmistaa sekä apovinkamiinihaposta että vinkamiinihaposta, sillä vahvojen happojen läsnäollessa vinkamiinihappo muuttuu apovinkamiinihapoksi. Samaa menetelmää voidaan käyttää vinkamiinihappoestereiden valmistamiseksi, kun läsnä on sellaisia heikkoja happoja, joilla ei ole dehydratoivaa vaikutusta. Tässä tapauksessa esimerkiksi käyttämällä etikkahappoa, reaktiossa ei tapahdu konversiota apovinkamiinihapoksi.

Suoritusmuodon b) reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Liuottimina voidaan käyttää esimerkiksi alkoholin ylimäärää ja/tai vedetöntä bentsee-niä tai tolueenia. Alkalinen katalyyttinen aine voi olla ammoniakki, kun taas hapan katalyyttinen aine voi olla etaanisulfonihappo. Reaktio suoritetaan keittämällä seosta useiden tuntien ajan palautusjäähdyttäen. Saatu esteri erotetaan ja puhdistetaan faasinvaihdolla.

Keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuoto c) suoritetaan edullisesti polaa-rittomassa liuottimessa tai liuotinseoksessa (suositeltavammin bentseenissä). Alkali-metallialkoholaattia - edullisesti natriumalkoholaattia - sisältävää reaktioseosta keitetään useiden tuntien ajan palautusjäähdyttäjää käyttäen, minkä jälkeen saatu ^ tuote erotetaan ja puhdistetaan faasinvaihdolla.

Keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuoto d) suoritetaan edullisesti liuottimen tai liuotinseoksen läsnäollessa, erityisesti alkoholin ja/tai sopivien esteri-reagenssien ylimäärän läsnäollessa. Reaktio suoritetaan kuten on kuvattu suoritusmuodossa c).

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia tuotteita voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa lääkeaineina. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää sellaisia inerttejä orgaanisia tai mineraalikantaja-aineita, jotka sopivat käytettäviksi suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolella reagoimatta uusien esterijohdannaisten kanssa.

., 56687

Farmaseuttiset tuotteet voivat sisältää pelkästään uusia yhdisteitä tai niitä yhdessä toisten tunnettujen aktiiviaineiden kanssa, esimerkiksi yhtyneenä reserpiiniin. Farmaseuttiset tuotteet voidaan haluttaessa steriloida. Seokset voivat sisältää myös muita lisäaineita, esim. suoloja, joiden avulla osmoottinen paine säädetään haluttuun arvoon, puskuriaineita, jne.

Terapeuttiset ominaisuudet.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä seuraavilla on erityisen suuri aivoverisuonia laajentava teho: vinksmiinihappoetyyliesteri, vinkamiinihappoallyyliesteri, __ vinkamiinihappohydroksietyyliesteri, vinkamiinihappokloorietyyliesteri, vinkamiinihappobentsyyliesteri, (+)-apovinkamiinihappoetyyliesteri, apovinkamiinihappobutyyliesteri, etikkahappoapovinkaminoesteri, (-)-apovinkamiinihappoetyyliesteri, (+)-apovinkamiinihappoetyyliesterimetojodidi.

Edellä luetelluista yhdisteistä suositeltavimpia ovat (+)-apovinkamiini-happoetyyliesteri, (-)-apovinkamiinihappoetyyliesteri ja (+)-apovinkamiinihappo-etyyliesterimetojodidi.

Edellä mainituilla yhdisteillä ja vinkamiinilla suoritettujen farmakologisten kokeiden tulokset on lueteltu taulukoissa 1 ja 2. Tutkimukset suoritettiin narkotisoiduilla koirilla.

Valtimoverenpaine mitattiin elektromanametrilla vasemmasta reisivaltimosta. Cardial-taajuus määritettiin verenpaineen sykkimiskamponentin perusteella.

Hengitysluku mitattiin pneumotakograafilla. Aorttavirtaus (tilavuusosaa minuutissa) ja aivojen verivirtaus (sisempi päänvaltimo ja nikamavaltimovirtaus molemmilta puolilta) mitattiin elektromagneettisilla virtausmittareilla, jotka oli sijoitettu kehon vastaaviin osiin. Valtimoveren hapenpaine mitattiin reisivaltimosta, kun taas aivolaskimoveren hapenpaine mitattiin poikittaisesta veriviemäristä.

Koko kehon ja aivoverisuonisysteemin kiertovastus, aivojen hapenkulutus ja hapen käyttö sekä sydämen paineteho (cardial-teho) laskettiin edellä mainittujen, jatkuvasti mitattujen parametrien perusteella.

5 56687 o cm σ\ ,3- vo «o po t— -a -a *-

la CO * ** Λ O CO OJ

•s « LA VO LA ·> * " o o co oj oj oj -a -a uv ·> +| +l i i i +1 +1 +1 +1 +1 ±1 _a oj vo «- oj «- io r- σ\ oj oj ro 4t po oj ro -a <s A * - - * - * h- c\j oi -a oj on on on d- ro oi -a oj >- ·- i 1 1

I T- 00 O

ö m co c\j ir\ o ^ ^ i? 4 0) CO O ON t- * * * CM 00 i- ¢. ·Η * * * * * O <— O **«·.

(U Li o CM ΙΛ C\J VO CO «— , CO. 0O

t> o * +1 +1+1 +1 +1 +1 +1 + +j +1+1 ^ S OJ cnl £' VO ro ro ia1 la1 vo cm o c\j

3 (Q ; t— CO ON LA O VO O CO ΓΟ ON

(Il Q) ' Λ Λ* * Λ * *» ** * ΛΛ

• Η «η vo CO 4 W 4 ^ CM ΟΟ b— Ον VO

U Η - - CV1 - CM-γ- •5 £ 1__1- 0) LA ON CO ON PO LA LA VO OJ O *~ Μ ο οο -a la .a co on >— o\co lala rt Q, ****** * * * * *

0 Oi O t- OJ Ον la LA 00 IA 00 «— PO OJ

β oi - +| +1+1 +1 +1 +1 +1 ±1 ±1 ±J + 1 ö r< O LA t— P- PO OO IA On O on >— • H · H p- LA ON ON PO VO LAVO LA O f— rt rt * * * r> * * *****

> ·η O VO On O cO On On <— CO CO

•Hr- r- t- i- »7 β | I _ I _I_______j__

dj ^ -a On O

-P-HVOJ- VO P- VO OJ OJ PO

S £ °° ^ Oj' O Oi" ^ - h β ^ +| +| I i i +1 +1 +1 +1 +1+1 b Λ ° g 2 £ g % £ ^o 1 0 I * * * * * * Λ * co ro ro ro vo >- o 0 l ^ l >- ft tö____________ §V5 -aoo'-c— -aiA j-ONt-rooo Λο on -a co c— -a ro oi ro o .a tp_j .. ****** c-b® O'-voro-a lap- oj co ro oj *- r- ·η ·> +1 +| +1 +| +| +| +1 +1 +1 +1 +1

•h +i vo o vo _a ro o co md o CO

o a o-aojojpo>- oj vo tp- co »- g -P ****** ****** 2 Ai o n* la co oj -a on t— on po o oj :3 ^ ω ro m *- «- Oi >— OJt-

H Ή A! I I I I I I

β > o _______ β o -p -—----—---T”

Ph CL o OJ

Jj 3 On O PO VO ON p- LA PO LA t—“ LA

ia o-at—copo-a la » p o w „—^ w ****** * r- ft * *

1 O 0J Pd IA 4 4 ON cvj «— CNJ CVJ C\J

—' C -h ·> +1 +| +| +| +| +| +1 +1 +1 +1 +1

• H CM co -=j <— la co la On O On co -=T

CÖ*HÖ CO O LA O f·— VO VO CO

§ .H On O CO LA O P- OJ CO LA i— VO

ÖdJ t— i— i— i— i— OJi—

- ·Η -Ρ ·Η I I I I I I

β LQ _______________ •PWS VO VO t— p— t— »— OOVDLAP- a O s) VO LAPO OJ POOO VO t— O CO 1— ς0 * ** * * * * * * ** jj c ,¾ o f- γορο OJ -a po. vo. oj -a >- no * +| +1+1 +1 +1 + +1 + +1 +1 +1

•H ·Η C r- VO OJ VO IA f- IA LAVO LA»-VO

>Ai 0J ON-a-ONHj- On P— LA CO COLA

^ <r^ * ** * * * * * * ** OJ_4t-VOOnIA VO *- CO OJ t— > T— I— «-

I I I I I II

co-atA-aco^o ocmonojoj roj-p-POOJO cocoroi-a- * * * * * * * * * ** la i- i- oj o. oj. -a oj, T- o ·> +1 +| +1 + + + + + + + +

O V) On Öo1 J·1 O -a CVJ O 00 LA LA

p-oonpop-po o -a oj vo vo * * * * * * * * * **

-avoojo_aro poopolao III I II

~ I

r-l oi ή > S -p I ^ m a; -p ·η i ö c B ui i ^^pcotn I i o <u

dJÖO (DOOJOci PJ β -P -P

β ·Η ·<-) o £» β !> H O U Ο β β β Μ ·Η β 9) Β ·γΗ ω Ο β ft ft O O Ai M:cdfta)a)flSficiS<L> β cd β β β

^^βΟ+>β^Ο>·Η·Η Si Λ w Ui H

ho !β Φ I I +3 W J3 +> ft ·Η ·Η M

θ'βΡΗΗΟβββΗΡί β CO β β βοο>, ββ β β-ρβΑίβ ββ ββ β to βω ο β -ρ ω ·Ρ > ·Η ·Η φ > Ρ> > Λ ·ι-3 -Ρ ·ι-5 -Ρ > β !> β ·Η

ΟΑίΟχΙΌ-Αΐβ οβ ΟΟ Οβ Ο-Ρ Ο -Ρ Ο-Ρ tsD

βωθββΗΗΑίθ!>§ >d>ö»|>52>,>iP1 β <υ ·Η β β β ·Η ο β ·Η ·Η ·Η β ·Η ϊβ ·Η oj ·Η ·Η β

<d AJ-p o υ Ai -Ρ Αίω -=¾ Ai <Α! <β> <β> W

S6687 W co -— NO -4 -— un -4-4 I -- CM -4 .— l/N<— ,3- O *rl #»*»* r> n rt ft p f· ft r> ft tJ o 4, W n on, on, un, cu on cm cm — S*-J ΛΓ ±· i* il +1 +1 +1 + +1 +1 + l +l (ÖTJCVJ -3- -3· C— »- T- C\J t— 1— OJ -=t Λ O L/Nr-OJ 00 IT\ 00 on 00 IT\ OJ«— C3 Ή ,r_3 #*λ»» ψι ψ\ r, t\ f, ^ ft es

•H ÖO f~*C7Nr- OJ On 00 r— ON -=T n- OJ

*H -P 1“ t- r- f- T- r- i-

•ri ·Η <D I I

t 1.9 _ — o c οι - on on vo -4 un us r- ,- m -- P -1-14-3 -- C^- t— ON .- mao -4 cm m ,- φ t> CO --- - - - A r> r, „ „ s oaio m --, --, co, cm *— co -4 cm cm h ft-H » +1 +1 +1 +1 +1 +| +| +| +| +1+1 U H -- -- 0\ C\ -- CO CM CO CM CO LCN _4

Φ I |>> -4CM00 4NCM_4.4UNcO.-CM

+3 ft ft ft ft ft ft ft rt ω +4-> COCOLCNNO CM ao UN o\ un co cli — a» -— --

•H III I

Os — fT

>* NO -—UN ONOO CM -4 C— CM

+3 O'--— UN C— - Os - CO CO -4 Φ --- - -- ,- - - -- O O CM - NO NO UN .— CO .— CO -4 LCN — ft " +1 +1 +| +| +| +| +| +1 +1 +1 +| ft -4 ------ Os co ao r— OO ITS NO os* cd NO t-- ON ON C— ao-— NO ON ---4 4- - - — — — — — — — — — — —

•H cd -4 ao CO On NO OsCM CMco COON

CC -4 CM CM CM-4 CO-— COCM CM

•H ·· Il I II

•H t% ____L_ S . I _ C— NO —

ro+l CO Os -4 NO COCO-— Os C— -4 CM

ΛΙ OO CM Os O O - -— - OsOCM

a 43 — — — — — -— — i— - — — •Η Φ O -— C-— CM C— CO -— CM CM CO CMco > m " +1 +1 +1 +| +1 +| +| +| +| +1 +1

O ÄS CM -4 its - CM NO its CM LCN CM ao CM

ft O cot— coNOirNC~-CMONt'-<-Os 43 — — — — — — — — — — —

l£> LfNLCN_4 ICNCM-4 OO LCN -— NO NO

---2 CO -— -— CM -4 -4 <— NO CM -—

+ 3 III I

cd Ö LCN -— *— NO 0— -4 NO NO CO -4 -—

tr~3 --4 -4 NO L/N Os -— .--4 -— CM 4 US

•H ft f\ r\ n ft ft ft ft ft ft n CM Ö S O CM CO CO NO NO t— CO t-- CO -4 .4 Ο P Φ -- -- O CM t- Os CO -- CM ICN Ö- Φ 43 C~- -4 t"— Os Os CO Os _4 Os Of— 4-3 ¢/3 ** ** ft< ^ ft ft ft ft ft ft ft 2 co no O t~- un -4 co o co ·— unco I—ΙΦΜ CM-— -— -— CO CM «— CM CM -— 3 3 s 11 1 1___ 61 fcfe--—-~ 43 -H -H NO NOLCS -— CM Os-4 O C— CMco

Φ ,¾ Ch LCN NO O -— -— -4 c— CO NO OCM

0 C Φ — — — — — — — — — — — ft Φ 43 UN CM, --. CM CM CO -4 CM CO CM NO -- ftin co - +|+|+f +| +| +| +| +| +| +1+1

Cd Φ Φ O C— -4-4 UN Os -4 CO O LCN -41 NO

Xi > -H UN t—-NO C— ON O -— -— t—- UNNO

•H r—I — — — — — — — — — — —

CÖ>j t'-UNOs C-- UN O OO CM 4NNOO

•ΗΦΙο -- CM CM CM---- •H -H 4J I I I I _ a £. φ --- ---— 3 -h o------- 4^0 ft

a-Mft UN NO t^- -- CM UN -4 CO CM NOUN

•H cd NO NO NO UNUNUNUNCO ONOUN

£> CQ LO — — — — — — — — — — — Ο 0 -H CM T~ T- NO CO -4 00, -4 CO CO -- P.-P C * + + + + + + + +| + + +|

cd 0 -H O C— LCN -— CO NO O t- UN CM UN CM

1 4^J -H OO C-— UN CO UN OS UN O O CM -4 ~ ' N ·Η β + cd3 OsCMOOCMcO--OsOaOC4 — > -k I *— r- - - « III ______ .,-4 —--- - *~" 1 " --

> NO OO NO *— CO Os UN-4 aO COCO

0 -— -4 -— -4 OsONO CM CM ONOs ft — — — — — — — — — — —

¢8-- -— -— Os NO CM CM CM CM -- -- O

1 " + + +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 — O t- CM c-1 ao -- UN1 ao UN1 CM UN1 -41

+ C^Os-- C—· NO CO CONO UN OCM

NwP Λ Λ »I A ft ft A A ft ft ft -4 CM CM CM NO UNNO UN CO CM-— I -- III I .......

~--1-——

M

C8 *H I

t> Ö 4J I -H

cn φ -P -o m C Ö 0Φ0 hOinwen I φ o Φβ^ Φ3Φ25β ö £3 +3 +> 0·Η·ο)0!>β>·+>Η Φ Φ C Ο 0

hp-Hcdcdx; ·η «ο ft ft o o M

MiaSPtti vasaa 80 a) Cd a 0 0 ^ aa -^-0 0^0^- -S Σ-+2 xj co m h

ÖD SCO Φ I I +3 W X3 4-> Φ ·γ4 -H M

0:cd^HHOOOCH-HÖWÖ £4 dl >, 0Φ cd Cd40pr^0 (ΟΛΦρΙ φ:0 ΦΜ Φ3ο

Cd ·3 > ·Η ·Η Φ > 4-3 > ft -Ο) 43 ·η> 40 > 0 > cd ·Η 0 4^0 τι τ) o cd o ö ocd 02 ο -μ op 0+3 μ

C wa Sh U Η Η 4ί O >Χ! t»rj >St»C0 t» >4 O

C φ -H Cd cd 0 -H O 0 -H O -H 0 -H :cd -H CÖ -H -H Φ < o o m-p <;a <;ä «IM <!i> <!» 33 7 56687

Verrattaessa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tehoa vinkamii-nin tehoon todettiin, että uusilla yhdisteillä on edullisemmat vaikutukset kuin vinkamiinilla. Seuraavat edut voidaan mainita: 1) Uusilla yhdisteillä on voimakkaampi yleinen verisuonia laajentava teho kuin vinkamiinilla (määritettynä koko kehon verisuonten vastuksen perusteella).

2) Niillä on pienempi verenpainetta alentava vaikutus kuin vinkamiinilla (määritettynä keskimääräisen valtimoverenpaineen perusteella).

3) Niiden aivoverisuonia laajentava teho ylittää vinkamiinin vastaavan tehon (määritettynä aivoverisuonten vastuksen perusteella).

it) Aivoverisuonten virtaus lisääntyy enemmän.

5) Sydämen paineteho (cardial-teho) pienenee.

6) Cardial-taajuus ei alene vaan lisääntyy.

7) Sydämen kuljettaman veren määrä minuutissa (tilavuusosaa minuutissa) ei alene vaan lisääntyy.

8) Aivojen hapenkulutus lisääntyy huomattavasti, joten uusilla yhdisteillä on voimakkaampi vaikutus aivokudosten metabolismiin kuin vinkamiinilla (katso arvoja, jotka koskevat aivojen hapenkulutusta).

Edellä esitetyn perusteella voidaan päätellä, että voimakkaan verisuonia laajentavan tehonsa lisäksi uusilla yhdisteillä on myös haluttu vaikutus sydämen toimintaan, ja ne stimuloivat aivokudoksen metabolismia lisäämällä aivojen veren määrää.

β 56687

Vertailukokeet

Keksinnönraukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ominaisuuksia verrattiin tunnetun yhdisteen vinkamiinin vastaaviin ominaisuuksiin. Tutkittavien yhdisteiden vaikutus verenpaineeseen, aivoverenkiertoon ja aivoverisuonten virtausvastukseen määritettiin nukutetuilla koirilla annettaessa tutkittavaa yhdistettä 1 mg/kg suonensisäisesti. Akuutti myrkyllisyys tutkittiin hiirillä määrittämällä LDj-q mg/kg suonensisäisesti annettuna.

Tulokset

Veren- Aivoveren- Aivoveri- LD50 ~ paine kierto suonten virtaus vastus

Tunnettu yhdiste vinkamiini 1,0 1,0 1,0 80 uudet yhdisteet apovinkamiinihapon etyyliesteri 2,3 5*3 2,6 58 apovinkamiinin butyyliesteri 0 0,5 0,5 157 vinkamiinihapon bentsyyliesteri 1,5 2,5 1,8 29 56687

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia verrattiin DE-kuulutusjulkaisusta 1 958 51*+ ja DE-hakemusjulkaisusta 2 115 718 tunnettujen vinkamiinin, apovinkamiinin, apovinkamiinihappoamidin ja apovinkamiinihap-popentakloorifenyyliesterin ominaisuuksiin sekä FR-patenttijulkaisusta 2 035 7ÖU tunnetun apovinkaminolin ominaisuuksiin, jolloin standardiksi merkittiin vinkamiini. Tutkimusmenetelmät on esitetty artikkelissa Szporny, L., Pharmacologie de la vincamine et ses derives, joka on julkaistu julkaisussa Actualites pharmacologiques, Masson 1977- Tulokseksi saatiin:

— Tunnetut yhdisteet MABP CBF CVR

Vinkamiini 1 1 1

Vinkamiinihappo 0,9 0,8 0,7

Vinkamiinihappoetyyliesteri 1,6 2,3 1,7

Apovinkamiini 1,6 2,9 2,1

Apovinkamiinihappo 0,6 1,2 1,0

Apovinkamiinihappoamidi 1,0 0 0,57

Apovinkaminoli 1,5 1»0 1»25

Apovinkamiinihappopentakloorifenyyliesteri 0,2 0,3 0,2

Uudet yhdisteet

Vinkamiinihappo-oksietyyliesteri 0,7 1»5 0,92

Vinkamiinihappobentsyyliesteri 1,5 2,5 1»52

Apovinkamiinihappoetyyliesteri 2,3 5»3 2,6 _ MABP = keskimääräinen valtimoverenpaine CBF = aivojen verivirtaus CVR = aivoverisuonten vastus 10 56687

Keksintöä valotetaan edelleen seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1

Vinkamiinihappoallyyliesteri 1 g (0,0029 moolia) vinkamiinihappoa ja 0,11 g (0,0027 moolia) natrium-hydroksidia liuotetaan 120 ml’.aan vedetöntä etanolia- Liuokseen lisätään 0,5 g (0,00l*l moolia) allyylibromidia ja reaktioseosta keitetään 1 tunnin ajan palautus-tislaamalla. Kerroskromatografian avulla seurataan vinkamiinihappoallyyliesterin muodostumista. Kun vinkamiinihappotäplä häviää, keittäminen keskeytetään. Liuos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Kuiva jäännös liuotetaan 200 ml:aan rikkihapon 2 %;sta vesiliuosta ja liuos uutetaan 2 x 200 ml:11a bentseeniä. Erottuvan " vesifaasin pH säädetään arvoon 8 ammoniakin 5 #;lla vesiliuoksella, minkä jälkeen hiukan alkalinen liuos uutetaan 5 x 200 ml;lla bentseeniä. Saatu orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. _

Kuiva jäännös liuotetaan 10 ml;aan vedetöntä etanolia, ja sitten tämä liuos jätetään 10 tunnin ajaksi lämpötilaan 0-2°C. Eronneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudestaan vedettömästä etanolista.

Saadaan 0,8U g vinkamiinihappoallyyliesteriä (saanto 8^ %). Kerroskromatografian perusteella saatu tuote on tasalaatuinen. Sp. 236°C (Boetius).

Elementaarianalyysi:

Teoreettiset arvot; C = 72,60 % H = 7,^1 % N = 7,39 %

Todetut arvot; C = 72,U8 % H = 7 ,^0 % N = 7,*+1 %

Tuotteen rakenne identifioidaan sen IR spektrin avulla (esterinauha kohdalla 5,72 μ).

Esimerkki 2

Vinkamiinihappohydroksietyyliesteri 1 g (0,0029 moolia) vinkamiinihappoa ja 0,11 g (0,0027 moolia) natrium-hydroksidia suspendoidaan 10 ml:aan etyleenikloorihydriiniä, minkä jälkeen kiinteät aineet liuotetaan reaktioseokseen kuumentamalla. Liuosta keitetään palautus-tislaten 3 tunnin ajan. Esterin muodostuminen todetaan kerroskromatografian avulla.

Kun vinkamiinihapolle tunnusomainen täplä katoaa, keittäminen keskeytetään. Liuos jäähdytetään ja siihen lisätään 500 ml rikkihapon 2 $:sta vesiliuosta. Happamen liuoksen pH säädetään arvoon 8 lisäämällä natriumhydroksidin 5 $:sta vesiliuosta.

Sakka erkanee. Seos uutetaan 5 x 200 ml:11a bentseeniä. Orgaaninen liuos otetaan eroon, kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin yläpuolella ja suodatetaan.

11 56687

Bentseeniliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään 10 ml:sta eetteriä. Eetteriliuoksen annetaan seistä 10 tunnin ajan, minkä jälkeen eronneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudestaan vedettömästä metanolista.

Saadaan 0,72 g (72 %) vinkamiinihappo-hydroksietyyliesteriä. Kerros-kramatografian perusteella saatu tuote on tasalaatuinen. Sp.'171°C (Boetius).

Elementaarianalyysi:

Teoreettiset arvot: C = 68,66 % H = 7,36 % N = 7,32 % _ Saadut arvot: C = 69,28 % H = 7,86 % N = 7,58 %

Tuotteen rakenne identifioidaan IR-spektrin avulla (esterinauha kohdalla 5,79 ji).

„ Esimerkki 3

Vinkamiinihappokloorietyyliesteri 1 g (0,0029 moolia) vinkamiinihappoa ja 0,11 g (0,0027 moolia) natriumhydrok-sidia liuotetaan 80 ml:aan vedetöntä etanolia. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kuiva jäännös liuotetaan 1*0 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä ja liuokseen lisätään 20 ml 1,2-dikloorietaania. Saatua seosta palautustislataan k tunnin ajan. Esterin muodostumista seurataan kerroskromatografiän avulla. Kun vinkamiinihapolle tunnusomainen täplä katoaa, keittäminen keskeytetään. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja kuiva jäännös liuotetaan 200 ml:aan rikkihapon 2 #:sta vesiliuosta. Happamen liuoksen pH säädetään arvoon 8 natriumhydroksidin 5 % ' Ha vesi-liuoksella. Sakka erkanee. Seos uutetaan 5 x 200 ml:11a bentseeniä ja orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Bentseeniliuos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kuiva jäännös kiteytetään 10 ml:sta eetteriä ja saadut kiteet kiteytetään uudestaan vedettömästä metanolista.

Saadaan 0,68 g (68 %) vinkamiinihappokloorietyyliesteriä. Kerroskromatografian avulla muodostunut tuote todetaan tasalaatuiseksi. Sp. 218°C (Boetius).

Alkuaineanalyysi;

Teoreettiset arvot: C = 65,58 % H = 6,75 % N = 6,95 %

Saadut arvot: C = 65,21 % H = 6,52 % N = 6,89 %

Yhdisteen rakenne identifioidaan IR-spektrin avulla (esterinauha kohdalla 5,72ji).

Esimerkki k

Vinkamiinihappobenteyyliesteritartraatti 1 g (0,0028 moolia) vinkamiinihappoa liuotetaan 125 ml:aan vedetöntä bentseeniä. Em. liuokseen lisätään 3 ml natriumbentsylaattiliuosta. (Natriumbentsylaatti-liuos valmistetaan 10 ml:sta bentsyylialkoholia ja 0,2 g:sta metallista natriumia $6687 12 tunnetulla tavalla). Liuosta keitetään palautustislaamalla 2 tunnin ajan. Reaktiota seurataan kerroskromatografian avulla. Jos kromatografianalyysi osoittaa, että reak-| tio on epätäydellinen, lisätään an. liuokseen vielä 1 ml natriumbentsylaattiliuosta, ja seosta keitetään vielä 1 tunnin ajan. Kun reaktio on täydellinen, liuokseen lisätään 300 ml bentseeniä ja seosta uutetaan 200 ml:n annoksilla rikkihapon 2 #:sta vesiliuosta, kunnes happofaasi ei anna positiivista Mayerin reaktiota. Vesifaasi otetaan eroon. Vesifaasin pH säädetään arvoon 8 natriumhydroksidin 5 %' Ha vesiliuoksella ja alkalinen liuos uutetaan 5 x 20 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset liuokset yhdistetään ja kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kuiva jäännös liuotetaan 15 ml:aan eetteriä ja siihen lisä- — tään viinihapon kyllästettyä eetteriliuosta, kunnes seoksen pH on 3· Liuos jätetään kiteytymään noin 10 tunnin ajaksi. Valkoinen kiteinen vinkamiinihappobentsyyliesteri-tartraatti suodatetaan pois ja kiteytetään uudestaan asetonista. Saadaan 0,7*+ g -_ (7*+ %) vinkamiinihappobentsyyliesteritartraattia. Kerroskromatografian avulla todetaan, että saatu tuote on yhtenäinen. Sp.: 115°C (Boetius).

Alkuaineanalyysi;

Teoreettiset arvot: C = 6*+,12 % H = 6,25 % N = U,Ö2 %

Todetut arvot: C = 63,98 % H = 6,33 % N = 5,02 %

Tuotteen rakenne identifioidaan IR-spektrin avulla (esterinauha kohdalla 5,75 jx).

Esimerkki 5 *

Apovinkamiinihappoetyyliesteri a) 1 g (0,0031 moolia) apovinkamiinihappoa ja 0,17 g (0,003 moolia) kalium-hydroksidia liuotetaan 80 ml:aan vedetöntä etanolia, minkä jälkeen liuokseen lisätään 0,U g (0,0036 moolia) etyylibromidia. Liuosta keitetään palautustislaamalla 3 tunnin ajan. Reaktion kulkua seurataan kerroskromatografian avulla. Liuos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kuiva jäännös liuotetaan 500 ml:aan rikkihapon 2 %:sta vesiliuosta ja liuos suodatetaan. Suodoksen pH säädetään arvoon 8 natriumhydroksidin 5 35: sen vesiliuoksen avulla. Erkanee pieni saostuma. -Seos uutetaan 200 ml:n annoksilla metyleenikloridia, kunnes vesifaasi ei osoita positiivista Mayerin reaktiota. Orgaaniset faasit otetaan eroon, yhdistetään, kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kuiva jäännös liuotetaan 10 ml:aan vedetöntä etanolia, ja liuos jätetään kiteytymään 10 tunnin ajaksi lämpötilassa 0-2°C. Saadaan 0,66 g apovinkamii-nihappoetyyliesteriä (saanto 66 35). Kerroskromatografian avulla tuote todetaan homogeeniseksi. Sp.: 1UU°C (Boetius).

Alkuaineanalyysi:

Teoreettiset arvot: C = 75,*+0 % H = 7»*+8 % N = 7,99 35 Todetut arvot: C = 75,20 % H = 7,52 35 N = 8,02 % 56667

Tuotteen rakenne identifioidaan IR-spektrin avulla (esterinauha kohdalla 5,75 ji).

b) 1 g (0,0029 moolia) vinkamiinihappoa ja 0,11 g (0,0027 moolia) natrium-hydroksidia liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista etanolia. Liuosta kuumennetaan pa-lautustislauslämpötilaan ja kun kiehuminen alkaa, liuokseen lisätään 10 ml väkevää etaanisulfonihappoa. Apovinkamiinihappoetyyliesterin muodostumista seurataan kerros-kromatografiän avulla. Kun kiehumista on jatkunut 3 tunnin ajan, liuos väkevöidään alennetussa paineessa noin 20 ml:aan. Väkevöityyn liuokseen lisätään 500 ml tislattua vettä, ja seos siirretään erotussuppiloon. Liuoksen pH säädetään arvoon 8 nat-riumhydroksidin 5 %-sen vesiliuoksen avulla. Saostuma erkanee. Seos uutetaan 5 x 200 ml:11a metyleenikloridia ja orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa pai-neessa. Kuiva jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia, ja sitten liuos jätetään kiteytymään lämpötilassa 0-2°C. Saadaan 0,86 g (86 %) apovinkamiinihappoetyyliesteriä. Kerroskromatografiän avulla tuote todetaan homogeeniseksi. Sp.: 14U°C (Boetius). Esimerkki 6

Apovi nkami i n ihappobutyyli ester i 1 g (0,0031 moolia) apovinkamiinihappoa ja 0,12 g (0,003 moolia) natrium-hydroksidia liuotetaan 80 ml:aan vedetöntä etanolia, minkä jälkeen liuokseen lisätään 0,5 g (0,03 moolia) butyylibromidia. Liuosta keitetään palautustislaten 1+ tunnin ajan. Reaktion kulkua seurataan kerroskromatografian avulla. Kun reaktio on täydellinen, liuos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kuiva jäännös liuotetaan 500 ml:aan rikkihapon 2 %:sta vesiliuosta ja liuoksen pH säädetään arvoon 8 lisäämällä natriumhydroksidin 5 #:sta vesiliuosta. Saatu alkalinen liuos uutetaan 5 x 200 ml:11a bentseeniä. Bentseeniliuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kuiva jäännös kiteytetään 10 ml:sta eetteriä. Saatu kiteinen aine kiteytetään uudestaan asetonista. Saadaan 0,70 g (70 %) apovinkamiinihappobutyyliesteriä. Kerroskromatografian avulla tuote todetaan homogeeniseksi. Sp. = 175°C (hajoamispiste) (Boetius).

Alkuaineanalyysi:

Teoreettiset arvot: C = 76,15 % H = 7,99 % N = 7,^0 %

Todetut arvot: C = 76,18 % H = 7,83 % N = 7,39 %

Tuotteen rakenne identifioidaan IR-spektrin avulla (esterinauha kohdalla 5,75jO-

lU

56687

Esimerkki 7 (-)-apovinkami inihappoetyyliesteri 1 g (0,0028 moolia) (-)-vinkamiinia {&] = 1+0,0°, sp. 231°C (Boetius)) liuotetaan 25 mlraan metanolia, joka sisältää 0,1+1 g (0,007 moolia kaliumhydroksidia, samalla kuumentaen. Liuosta keitetään palautustislaamalla 5 tunnin ajan. Tänä aikana seurataan metyyliesterin saippuoitumista kerroskromatografian avulla. Jos reaktio on edellä mainitun ajan kuluttua epätäydellinen, seoksen keittämistä jatketaan. Kun saippuoituminen on suoritettu loppuun, liuos jäähdytetään ja sen pH säädetään neutraaliksi jääetikkahapon avulla, (-)-vinkamiinihappo alkaa heti kiteytyä. Liuos jätetään kiteytymään lämpötilaan 0-2°C 12—1U tunnin ajaksi, minkä jälkeen kiteytynyt ai- ~ ne suodatetaan pois. Saadaan 0,95 g (98 %) (-)-vinkamiinihappoa. firj = -85,2°C (c = 1 0,1-normaalisessa natriumhydroksidiliuoksessa). Sp.: 257°C (Boetius).

Saatu (-)-vinkamiinihappo liuotetaan seokseen, jossa on 1+0 ml vedetöntä eta- — nolia ja 3 ml väkevää (97 %) rikkihappoa. Liuosta palautustislataan 8 tunnin ajan.

Tänä aikana reaktion kulkua seurataan kerroskromatografian avulla. Kun reaktio on suoritettu loppuun, liuos jäähdytetään, haihdutetaan 7 ml:n tilavuuteen alennetussa paineessa, ja jäännös siirretään erotussuppiloon yhdessä 100 ml:n kanssa tislattua vettä. Liuoksen pH säädetään natriumhydroksidin 10 #:sen vesiliuoksen avulla arvoon 8,5. Saostuma erkanee. Seos uutetaan 5 x 30 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin yläpuolella, kuivatusaine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä etanolia, (-)-apovinkamiinihappoetyyliesteri alkaa heti kiteytyä. Seos jätetään 8-10 tunnin ajaksi kiteytymään lämpötilaan 0-2°C ja kiteytynyt aine suodatetaan eroon. Saadaan 0,71 g (75 %) (-)-apovinkamiini-happoetyyliesteriä. Sp.: 153°C (Boetius). C°t] = -112,5° (c = 1 pyridiinissä).

Esimerkki 8

Apovinkamiinihappoetyyliesterimetojodidi 1 g (0,0028 moolia) apovinkamiinihappoetyyliesteriä liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä asetonia ja liuokseen lisätään 0,1*1+ g (0,003 moolia) metyylijodidia. Seos jätetään huoneen lämpötilaan 2k tunnin ajaksi. Tänä aikana reaktiota seurataan kerroskromatografian avulla. Neulasmaisia kiteitä alkaa erkaantua reaktioseoksesta jo huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa noin 10 ml:n väkevyyteen ja väkevöidyn liuoksen annetaan seistä kiteytymässä lämpötilassa 0-2°C 8-10 tunnin ajan. Kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä kylmää asetonia. Saadaan 1,29 g (92/5) apovinkamiinihappoetyyliesterimetojodidia. Sp.: 20l+°C.

Alkuaineanalyysi:

Teoreettiset arvot: C = 56,12 % H = 5,93 % N = 5,69 % I = 25,77 %

Todetut arvot: C = 56,02 % H = 5,88 % N = 5,70 % I = 25,79 % 56687

Esimerkki 9

Apovinkamiinihappoetyyliesteri 1,0 g:aan (0,003 moolia) apovinkamiinihappoa lisätään 20 ml etanolia ja 3 tippaa väkevää rikkihappoa. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografian avulla. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytetään ja ylimäärä etanolia tislataan pois alennetussa paineessa. Saatuun öl-jymäiseen jäännökseen lisätään 30 ml 2-$:ista rikkihappovesiliuosta ja pH säädetään 10-$:isella natriumhydroksidivesiliuoksella arvoon 8. Alkalinen liuos uutetaan 3 kertaa 30 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt dikloorimetaanifaasit kuivataan vedet-^ tömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa.

Saadaan 0,4 g kuivaa jäännöstä, joka puhdistetaan pylväskromatografoimalla käyttämällä kolminkertaista määrää aluminiumoksidia (aktiviteetti III). Tuote eluoidaan ^ bentseenillä ja eluaatista kerätään 5 nil:n fraktioita. Haluttu apovinkamiinihappo etyyliesteri saadaan fraktioista 1 ja 2, jotka yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saadaan 0,3 g apovinkamiinihappoetyyliesteriä, Jähmepiste 144°C.

Esimerkki 10

Apovinkamiinihappo-tert-butyyliesterisitraatti 0,25 g (0,00074 moolia) apovinkamiinia liuotetaan 15 ml:aan tolueenia. Liuokseen lisätään 0,1 g (0,0089 moolia) kalium-tert-butylaattia ja seosta keitetään palautus jäähdyttäen 10 tuntia. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografian avulla (adsorbenttina aluminiumoksidi ja liuottimena bentseenin ja asetonitriilin seos (10:1). Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisätään 20 ml vettä ja 20 ml bentseeniä, seosta sekoitetaan 2 minuuttia ja sen annetaan seistä. Faasien erotuttua orgaaniseen faasiin lisätään vielä 20 ml vettä ja sekoitetaan. Orgaaninen faasi kuivataan kalium-~ karbonaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuote taan 1 ml:aan bentseeniä ja suodatetaan 1-2 cm paksun alumiinioksidikerroksen läpi (5 g alumiinioksidia, aktiviteetti III) ja pestään vielä 10 ml:11a bentseeniä. Ha-- luttu esteri on bentseeniliuoksessa, joka haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.

Saadaan 0,06 g apovinkamiini-tert-butyyliesteriä (21 % teoreettisesta), R_ 0,31.

-1 1 IR-spektn: 3100-3000 can CH aromaattinen 3000-2800 cm'1 CH?, CH-.

-1 d ^ .

1700 cm CO esteri

1635 ja 1612 cm-1 C=C

1455 cm~1 CH3

1286 cm"1 C0C

745 cm"1 CH.

l6 66667

Saatuun öljymäiseen tuotteeseen lisätään sitruunahapon kyllästettyä dietyyli-eetteriliuosta, kunnes pH saavuttaa arvon U. Sitraatti alkaa heti saostua. Seoksen annetaan olla jääkaapissa 12 tuntia ja erottunut suola suodatetaan, pestään 8-10 ml:lla jäähdytettyä dietyylieetteriä ja kuivataan. Saadaan 0,052 g apovinkamiini-tert-butyyliesterisitraattia (12,0^ % teoreettisesta), Jähmepiste 100-108°C, fiJ-Q - +60,2° (c = 1 pyridiinissä).

Yhdisteen C^qH^qN^O^ analyysi:

Laskettu: C 63,1 % H 6,6 % N U,9 %

Saatu: C 63,0 % H 6,5 % N ^,9 %.

Esimerkki 11

Apovi nkami ini happobutyy1iesteri tartraatti 2 ml jaan n-butyylialkoholia lisätään katalyyttinen määrä natriummetallia. Metallin liuettua lisätään 5 nil n-butyyliasetaattia ja 0,2 g apovinkamiinia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen J tuntia, jolloin muodostuva metyyliasetaatti poistetaan jatkuvasti. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografian avulla. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisätään 10 ml vettä ja seos uutetaan 3 kertaa 10 ml:11a dikloorimetaania. Dikloorimetaanifaasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä kalium-karbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-daan käyttämällä alumiinioksidia (aktiviteetti III). Eluoidaan bentseenillä ja kerätään 10 ml:n fraktioita. Haluttu apovinkamiinihappobutyyliesteri saadaan fraktiosta 1, joka haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saanto: 0,0i* g. Tuotteen ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 6 yhdisteen ominaisuudet. Saatu esteri muutetaan tartraatiksi samalla tavalla kuin esimerkissä 5· Saadun tartraatin jähmepiste on 175°C, /k/p° = 62,1° (c = 1 pyridiinissä).

Esimerkki 12

Vinkamiinihappobentsyyliesteritartraatti 0,5 g (0,001^ moolia) vinkamiinihappoa ja 0,05 g natriumhydroksidia 60 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 0,2 g (0,0015 moolia) bentsyylikloridia ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia, Esteröintireaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografian avulla. Reaktion päätyttyä liuos jäähdytetään ja etanoli tislataan pois alennetussa paineessa. Saatuun öljymäiseen jäännökseen lisätään 30 ml 2-J»:ista rikkihappovesiliuosta ja pH säädetään 10-#:isella natriumhydroksidivesiliuoksella arvoon 8. Alkaalinen liuos uutetaan 3 kertaa 30 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu kuiva jäännös puhdistetaan pylväskromatografoi-malla käyttämällä alumiinioksidia (Breckmann, aktiviteetti lii). Eluoidaan bentseenillä, jolloin saadaan 8-16 fraktiota. Fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 0,1 g vinkamiinihappobentsyyliesteriä. Tuote muutetaan tartraatiksi kuten esimerkissä 1. Saadun tartraatin ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 1 yhdisteen ominaisuudet .

Claims (1)

17 56687 Patenttivaatimus : Menetelmä verenkiertoon ja verenpaineeseen vaikuttavien vinkamiini- ja apovinkamiinihappoestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on OnO (I> ROOC " jossa X'“'-Y on ryhmä =C=CH- tai =C-CHg- OH ja kun Χ'-'^'Υ on ryhmä =C=CH-, niin R on 2-h hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä,Ja kun X^Y on ryhmä =C-CH2~ , niin R on hydroksietyyliryhmä, kloori et yyliryhmä, OH allyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen ja kvaternääris-ten suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) vinkamiini- tai apovinkamiinihappo muutetaan alkalimetallisuolaksi ja esteröidään halogenidilla, jonka kaava on RX1 tai sulfaatilla, jonka kaava on (R)2S0^, joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X^ on halogeeniatomi, tai b) vinkamiini- tai apovinkamiinihappo esteröidään alkoholilla, jonka kaava on R-OH, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, happokatalysaattorin kuten rikkihapon tai etaanisulfonihapon läsnäollessa, tai c) vinkamiini tai apovinkamiini vaihtoesteröidään alkalimetallialkoholaa-tilla, jonka kaava on RQMe, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Me on alkali-metalli, tai d) apovinkamiini- tai vinkamiinihappo vastaavasti apovinkamiini tai vinkamiini saatetaan reagoimaan karboksyylihappoesterin kanssa, jonka kaava on R^-COOR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi saattamalla reagoimaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai alkyylihalog en id in kanssa, ja saatu suola muutetaan haluttaessa vapaaksi emäkseksi tai toiseksi suolaksi.