JP2011526297A

JP2011526297A - シュワインフルチンアナログ

Info

Publication number: JP2011526297A
Application number: JP2011516669A
Authority: JP
Inventors: デイビッドエフ．ワイマー，; ジェフリーディー．ネイボーズ，; レイモンドジェイ．ホール，; クレイグクーダー，
Original assignee: ユニバーシティーオブアイオワリサーチファウンデーション
Priority date: 2008-06-27
Filing date: 2009-06-25
Publication date: 2011-10-06
Anticipated expiration: 2029-06-25
Also published as: WO2009158516A1; HK1156630A1; CA2729257C; EP2310380A1; US20110160297A1; AU2009262107A1; JP5462872B2; US8637685B2; EP2310380B1; CA2729257A1; AU2009262107B2

Abstract

本発明は、プローブとして有用であり、癌および他の疾患の処置のために有用である蛍光シュワインフルチンアナログを提供する。本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）にしたがい、ここで、各置換基は、本明細書に記載される通りである。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は、癌を処置するための治療方法を提供し、上記方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。

Description

（発明の優先権主張）
この出願は、２００８年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／０７６５００号からの優先権を主張する。この仮出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。

（発明の背景）
シュワインフルチン（ｓｃｈｗｅｉｎｆｕｒｔｈｉｎ）として公知の天然生成物のファミリーは、アフリカの植物ＭａｃａｒａｎｇａｓｃｈｗｅｉｎｆｕｒｔｈｉｉＰａｘから単離された４つの化合物を含む（非特許文献１；および非特許文献２を参照のこと）。シュワインフルチンＡ、Ｂ、およびＤは、ＮＣＩの６０細胞株抗癌アッセイ（６０−ｃｅｌｌｌｉｎｅａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｓｓａｙ）において顕著な活性を示す（平均ＧＩ_５０が＜１μＭ）。それらの生物学的活性は、興味を引いてきた。なぜならこれら化合物に対して最も感受性の高いタイプの中には、いくつかのＣＮＳ癌、腎臓、および乳癌の細胞株があるからである。活性の範囲の調査から、現在使用されているいかなる薬剤との相関関係も示されておらず、これら化合物がこれまで認識されていない標的で作用し得るか、もしくは新規な機構を介して作用し得ることを示唆している。

Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（１９９８）６１，１５０９〜１５１２Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ら，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｌｅｔｔ．（２０００）１４，３４９〜４０４

癌治療剤としてのシュワインフルチンのさらなる開発は、それらの作用機構を解明することによって促進される。これら独特の抗癌剤の作用機構を解明するためのプローブとして使用され得るシュワインフルチンアナログが現在必要とされている。

（発明の要旨）
多くのシュワインフルチンアナログが、ＵＶ光の下で蛍光性である。３−デオキシシュワインフルチンＢでの処理後に、ＳＦ−２９５細胞（ヒト多形性神経膠芽腫）を、潜在的なＵＶ蛍光性について試験した。不運なことに、３−デオキシシュワインフルチンＢは、コントロール細胞の自己蛍光性を上回る顕著な蛍光シグナルを精製しなかった。

出願人は、有益な蛍光特性および顕著な抗癌活性を有する一連の改変シュワインフルチンアナログを発見した。よって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

その薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであるか；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方は、カルボキシでありかつ他方は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、シアノ、もしくはＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ_５は、アリールもしくはヘテロアリールであって、上記アリールもしくはヘテロアリールは、１個以上の基Ｒ^ｘで置換されており、上記アリールもしくはヘテロアリールはまた、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^ｙであり；
各Ｒ^ｙは、独立して、アリールもしくはヘテロアリールであって、上記アリールもしくはヘテロアリールは、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；そして

によって表される結合は、単結合もしくは二重結合であり；
ここでＲ_１〜Ｒ_４のうちの任意の（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシは、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、もしくはオキソ（＝Ｏ）で必要に応じて置換されている。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。

さらに、本発明は、癌を処置するための治療方法を提供し、上記方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。

本発明はまた、医学的治療において使用するための（癌を処置することにおいて使用するための）式（Ｉ）の化合物、および哺乳動物（例えば、ヒト）における癌の処置のために有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、癌の予防的処置もしくは治療的処置のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

本発明はまた、上記シュワインフルチンの薬剤の細胞下位置を同定するための方法を提供し、上記方法は、細胞と、蛍光性シュワインフルチンアナログ（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物）とを接触させる工程、および上記シュワインフルチンの標的の細胞下位置を同定するために、上記細胞中の上記蛍光化合物の位置を検出する工程を包含する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および他のシュワインフルチンアナログを調製するために有用な、本明細書で開示されるプロセスおよび中間体を提供する。

（詳細な説明）
別段示されなければ、以下の定義が使用される：アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖および分枝鎖の両方を表す；しかし、プロピルのような個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを含み、イソプロピルのような分枝鎖異性体は、具体的に言及される。アルケニルは、１個以上（１個、２個、３個、もしくは４個）の二重結合を有する炭化水素鎖を表す。同様に、アルキニルは、１個以上（１個、２個、３個、もしくは４個）の三重結合を有する炭化水素鎖を表す。アリールは、フェニルラジカル、もしくは約９〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１個の環が芳香族であるオルト縮合した二環式の炭素環式ラジカルを表す；そしてヘテロアリールは、炭素、ならびに非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｘ）からなる群より各々選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５個もしくは６個の環原子を含む単環式の芳香族環を含み、ここでＸは存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニルもしくはベンジルで、および上記から得られる約８〜１０個の環原子のオルト縮合した二環式の複素環（特に、ベンズ誘導体、または上記にプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカルを縮合することによって得られるもの）である。

キラル中心を有する本発明の化合物が、光学的に活性なおよびラセミ形態で存在し得、そして単離され得ることは、当業者によって認識される。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本発明が、本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学的に活性な形態、多形形態、もしくは立体異性形態、またはこれらの混合物を包含し、本発明の化合物が、本明細書で記載される有用な特性を有し、光学的に活性な形態をどのように調製するか（例えば、再結晶化による上記ラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）は、当該分野で周知であることは、理解されるべきである。

用語「鏡像異性的に富化された」とは、本明細書で使用される場合、一方の鏡像異性体が、他方の鏡像異性体より大いに存在する混合物に言及する。本発明の一実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約２％ｅｅを有する混合物に言及する；本発明の別の実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約５％ｅｅを有する混合物に言及する；本発明の別の実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約２０％ｅｅを有する混合物に言及する；本発明の別の実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約５０％ｅｅを有する混合物に言及する；本発明の別の実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約８０％ｅｅを有する混合物に言及する；本発明の別の実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約９０％ｅｅを有する混合物に言及する；本発明の別の実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約９５％ｅｅを有する混合物に言及する；本発明の別の実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約９８％ｅｅを有する混合物に言及する；本発明の別の実施形態において、用語「鏡像異性的に富化された」とは、少なくとも約９９％ｅｅを有する混合物に言及する。

用語「鏡像異性的に富化された」は、反対の光学活性の種が実質的に存在しないか、または一方の鏡像異性体が、非常に低量でしか存在しない（例えば、０．０１％、０．００１％もしくは０．０００１％）混合物である、鏡像異性的に純粋な混合物を含む。

用語「保護基」もしくは「ブロッキング基」とは、ヒドロキシに結合される場合に、望ましくない反応がこの基において生じないようにし、上記ヒドロキシル基を再確立するために従来の化学的工程もしくは酵素的工程によって除去され得る任意の基をいう。使用される特定の除去可能なブロッキング基は重要ではない。好ましい除去可能なヒドロキシルブロッキング基としては、従来の置換基（例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリデン、フェナシル、メチルメトキシ、シリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルもしくはｔ−ブチルシリル（「ＴＢＳ」））、およびヒドロキシル官能基上に化学的に導入され得、そして生成物の性質と適合性の温和な条件下で化学的方法もしくは酵素的方法のいずれかによって、後に選択的に除去され得る任意の他の基が挙げられる。適切なヒドロキシル保護基は、当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１、およびそこで引用される参考文献中に、より詳細に開示されている。

ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙される具体的な値は、例示目的に過ぎない；それらは、他の規定される値も、上記ラジカルおよび置換基について規定される範囲内の他の値も排除しない。

具体的には、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド−デシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシルであり得る；（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、もしくはゲキシルオキシであり得る；（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、もしくは５−ヘキセニルであり得る；（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、もしくは５−ヘキシニルであり得る；（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、もしくはシクロオクチルであり得る；（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、もしくはブタノイルであり得る；ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、もしくはペンタフルオロエチルであり得る；（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、もしくはヘキシルオキシカルボニルであり得る；（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタのイルオキシ、もしくはヘキサノイルオキシであり得る；アリールは、フェニル、インデニル、もしくはナフチルであり得る；そしてヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（もしくはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）もしくはキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）であり得る。

本発明の特定の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：

ではない。

具体的な一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

を提供し、ここで：
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであるか；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方は、カルボキシでありかつ他方は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、シアノ、もしくはＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ_５は、アリールもしくはヘテロアリールであって、上記アリールもしくはヘテロアリールは、１個以上の基Ｒ^ｘで置換されており、そして上記アリールもしくはヘテロアリールはまた、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｒ^ｙ、もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^ｙであり；そして
各Ｒ^ｙは、独立して、アリールもしくはヘテロアリールであって、上記アリールもしくはヘテロアリールは、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
ここでＲ_１〜Ｒ_４のうちの任意の（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシは、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、もしくはオキソ（＝Ｏ）で必要に応じて置換されている。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_１は、Ｈである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_１は、メチルである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_２は、Ｈである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_２は、メチルである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_３は、Ｈである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_３は、ヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプトである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_４は、Ｈである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_４は、ニトロである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_４は、ヒドロキシである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_４は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_４は、メトキシである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、１個もしくは２個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換された、アリールである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換された、アリールである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、１個もしくは２個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換された、フェニルである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換された、フェニルである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、以下の式：

であり、ここで：
Ｒ^ｇおよびＲ^ｋは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、メトキシメトキシ、および（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシであり；ここでＲ^ｇおよびＲ^ｋのうちの任意の（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシは、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、もしくはオキソ（＝Ｏ）で必要に応じて置換されている。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、以下の式のものであり：

ここで：
Ｒ^ｇおよびＲ^ｋは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、メトキシメトキシ、および（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシであり；
Ｒ^ｍは、Ｈ、シアノ、フルオロ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２であり；そして
Ｒ^ｎは、Ｈ、シアノ、フルオロ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２であり；
ここでＲ^ｇおよびＲ^ｋのうちの任意の（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシは、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、もしくはオキソ（＝Ｏ）で必要に応じて置換されている。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ^ｇおよびＲ^ｋは、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、もしくはメトキシである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ^ｇおよびＲ^ｋは、各々、ヒドロキシである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、１個もしくは２個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換された、ヘテロアリールである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換された、ヘテロアリールである。

本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換された、イソオキサゾリル、イミダゾリル（ｉｍａｄａｚｏｌｙｌ）、ピリジル、インドリル、もしくはベンゾ［ｂ］フラニル環である。

本発明の具体的な一実施形態において、各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙである。

本発明の具体的な一実施形態において、各Ｒ^ｘは、独立して、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^ｙである。

本発明の具体的な一実施形態において、各Ｒ^ｙは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換された、アリールであり；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルである。

本発明の具体的な一実施形態において、各Ｒ^ｙは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換された、ヘテロアリールであり；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルである。

本発明の具体的な一実施形態において、各Ｒ^ｙは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換された、フェニルであり；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルである。

本発明の具体的な一実施形態において、各Ｒ^ｙは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換された、フェニルであり；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルである。

本発明の具体的な一実施形態において、各Ｒ^ｙは、独立して、ニトロもしくはアミノで置換されたフェニルである。

本発明の具体的な一実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、以下：

から選択される。

から選択される。

本発明の具体的な一実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、単離および精製されている。

具体的な一実施形態において、本発明は、鏡像異性的に富化されかつ少なくとも約９０％の鏡像異性体過剰を有する化合物を提供する。

具体的な一実施形態において、本発明は、鏡像異性的に富化されかつ少なくとも約９５％の鏡像異性体過剰を有する化合物を提供する。

具体的な一実施形態において、本発明は、鏡像異性的に富化されかつ少なくとも約９８％の鏡像異性体過剰を有する化合物を提供する。

具体的な一実施形態において、本発明は、鏡像異性的に富化されかつ少なくとも約９９％の鏡像異性体過剰を有する化合物を提供する。

具体的な一実施形態において、本発明は、鏡像異性的に純粋な化合物を提供する。

具体的な一実施形態において、本発明は、２Ｓ４ａＳ９ａＳ鏡像異性体である式（Ｉ）の化合物を提供する。

具体的な一実施形態において、本発明は、２Ｒ４ａＲ９ａＲ鏡像異性体である式（Ｉ）の化合物を提供する。

化合物が、安定な非毒性酸塩もしくは塩基塩を形成するに十分塩基性もしくは酸性である場合、塩としての上記化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩（例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩）である。適切な無機塩もまた形成され得、それらとしては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素酸塩、および炭酸塩が挙げられる。

薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的手順を使用して（例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）と、生理学的に受容可能なアニオンを提供する適切な酸とを反応させることによって）、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作製され得る。

適切な酸としては、上記反応を触媒するに適した任意の有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））が挙げられる。適切な塩基としては、上記反応を触媒するに適した任意の塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ））が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「単離された」および「精製された」とは、他の生物学的因子を実質的に含まない（例えば、少なくとも約９５％、約９８％、もしくは約９９％純粋）物質に言及する。

本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防にも及び、処置されている状態もしくは症状の進行もしくは重篤度を予防する、予防、予防すること、低下させること、停止させること、もしくは改善すること（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）を包含する。よって、用語「処置」は、適切な場合、医学的投与、治療的投与、および／もしくは予防的投与の両方を包含する。

本発明における使用に適した化合物および薬学的組成物は、上記活性化合物がその意図された目的を達成するに有効な量で投与されるものを含む。より具体的には、「治療上有効な量」とは、上記疾患、障害、および／もしくは状態を処置するに有効な量を意味する。治療上有効な量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示に鑑みれば、十分に当業者の能力の範囲内である。

本発明の薬学的に活性な化合物は、薬学的組成物として処方され得、選択された投与経路（例えば、経口的にもしくは非経口的に（静脈内経路、筋肉内経路、局所経路、もしくは皮下経路によって））に適合する種々の形態で、哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に投与され得る。

従って、本発明の化合物は、全身に（例えば、経口的に）、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤もしくは同化できる食用キャリア）と組み合わせて、投与され得る。それらは、硬質もしくは軟質のシェルゼラチンカプセル中に閉じ込められ得、錠剤へと圧縮され得るか、患者の食事の食物と直接組み込まれ得る。治療的投与に関しては、上記活性化合物は、１種以上の賦形剤と合わされ得、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、ウェハなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。上記組成物および調製物のパーセンテージは、当然のことながら変動し得、都合のよいことには、所定の単位投与形態の重量の約２〜約６０％の間であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与レベルが維持されるようなものである。

上記錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下のものを含み得る：結合剤（例えば、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム）または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ調味料）が添加され得る。上記単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの物質に加えて、液体キャリア（例えば、植物性油もしくはポリエチレングリコール）を含み得る。種々の他の物質が、コーティングとして、もしくは別の方法で上記固体単位投与形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックもしくは糖などでコーティングされ得る。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、上記活性化合物、甘味剤としてスクロースもしくはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および矯味矯臭剤（例えば、サクランボフレーバーもしくはオレンジフレーバー）を含み得る。当然のことながら、単位投与形態を調製するにおいて使用される任意の物質は、使用される量において、薬学的に受容可能でかつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、上記活性化合物は、徐放性調製物およびデバイスに組み込まれ得る。

上記活性化合物はまた、注入もしくは注射によって、静脈内もしくは腹腔内に投与され得る。上記活性化合物もしくはその塩の溶液は、水中に、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合されて調製され得る。分散物がまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中に、および油中に調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下では、これら調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。

注射もしくは注入に適した薬学的投与形態は、滅菌注射用もしくは注入用の溶液、または必要に応じてリポソーム中に包まれる、分散物の即座の調製に適合した活性成分を含む滅菌水溶液もしくは分散物もしくは滅菌散剤を含み得る。全ての場合において、注射もしくは注入のための最終投与形態は、滅菌の、流体であり、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきである。上記液体キャリアもしくはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物性油、非毒性のグリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む、溶媒もしくは液体分散媒体であり得る。適切な流動性が、例えば、リポソームの形成によって、分散物の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、もしくは界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤（例えば、糖、緩衝化剤もしくは塩化ナトリウム）を含むことは、好ましい。上記注射可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物中で使用することによってもたらされ得る。

滅菌注射用溶液は、上記活性化合物を、必要な場合、種々の上記に列挙された他の成分とともに、適切な溶媒中、必要とされる量で組み込み、続いて、濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これら技術は、上記活性成分の粉末と予め滅菌濾過した溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分を生じる。

局所投与については、本発明の化合物は、純粋な形態で適用され得る。しかし、本発明の化合物を、組成物もしくは処方物の形態で、皮膚科学的に受容可能なキャリア（これは、固体であっても液体であってもよい）と組み合わせて皮膚に投与することは、一般に望ましい。有用な固体キャリアとしては、微細に分割した固体（例えば、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、ここで本発明の化合物は、有効レベルで、必要に応じて、非毒性界面活性剤で補助して、溶解もしくは分散させられ得る。補助剤（例えば、芳香剤およびさらなる抗菌剤）は、所定の使用についてその特性を最適化するために添加され得る。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用され得るか、包袋（ｂａｎｄａｇｅ）および他の外傷用医薬材料（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）を含浸するために使用され得るか、またはポンプタイプもしくはエアロゾルスプレー装置を使用して、罹患した領域へとスプレーされ得る。

濃化剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、改変セルロースもしくは改変ミネラル物質）はまた、ユーザーの皮膚へ直接適用するために、拡げられるパスタ剤、ゲル、軟膏剤、ソープなどを形成するための液体キャリアとともに使用され得る。

本発明の薬学的に活性な化合物を皮膚へ送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該分野で周知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。

本発明の薬学的に活性な化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって、決定され得る。マウス、および他の動物における有効投与量の、ヒトへの外挿方法は、当該分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。

処置において使用するために必要とされる、上記化合物、もしくはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態とともに変化し、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量次第である。

本発明の化合物はまた、癌を処置するために有効である他の治療剤と組み合わせて投与され得る。

所望の用量は、便宜上、単一用量において、もしくは適切な間隔で投与される分割用量として（例えば、１日に２回、３回、４回以上の部分用量として）調製され得る。上記部分用量自体は、例えば、多くの別個の定まっていない間隔での投与へとさらに分割され得る；例えば、吸入器からの複数回の吸入もしくは目への複数的の液滴の適用によって。

（一般的合成法）
一般に、

によって結合が表される結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物は、式２０のアルデヒドと、式２１のホスホネートとをカップリングすることによって調製され得、

ここでＲ_１〜Ｒ_４は、本明細書中で定義される値もしくは特定の値のうちのいずれかを有し；そしてここでＲ_５ａは、本明細書中で定義される値もしくは特定の値のうちのいずれかを有する式Ｒ_５の基または１個以上の保護基をもつ式Ｒ_５の基である。式Ｒ_５ａの基が、１個以上の保護基をもつ式Ｒ_５の基である場合、式（Ｉ）の化合物は、上記保護基を外して、式（Ｉ）の化合物を提供することによって調製され得る。−−−−によって表される結合が単結合である式（Ｉ）の対応する化合物は、オレフィンの、メタノール中のマグネシウムでの還元によって調製され得る。一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、上記方法は、式２０のアルデヒドもしくは１個以上の保護基をもつ対応するアルデヒドと、式２１のホスホネートもしくは１個以上の保護基をもつ対応するホスホネートとを反応させる工程、および必要に応じて、任意の保護基を外して、式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。中間体アルデヒド２０は、式Ｉの化合物を調製するために特に有用であり、本発明の特定の一実施形態を代表する。

本明細書中の実施例において記載されるように、蛍光性スチルベン９の合成を、公知のアリールブロミド１で始めた（スキーム１）．

ブロミド１のハロゲン−リチウム交換は、リチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）アレーンを得、これを、後に、乾燥ジメチルホルムアミドと反応させ、受容可能な終了でアルデヒド２を得た。このアルデヒドを、改変Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ条件下で公知のホスホネート３で処理し、保護されたスチルベン４を得た。標準的な条件下での上記シリル保護基の除去することで、ベンジル型アルコール５への接近を得た。次いで、３工程手順を使用して、上記アルコール５を上記ベンジル型ホスホネートに変換した。従って、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで上記アルコールを処理して、上記メシレートを得た。これは、上記ヨウ化物へと円滑に変換され得る。温和な求核剤であるトリエチルホスファイトによる上記ヨウ化物の置換は、高収率で所望のベンジル型ホスホネート６を与える。三環式アルデヒド７での別の改変Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、完全に保護されたシュワインフルチンアナログ８を与える。カンファースルホン酸もしくはトルエンスルホン酸での上記ＭＯＭエーテル保護基の除去は、適度な収率で所望のスチルベン９を与える。中間体アルデヒド７は、式Ｉの化合物を調製するために特に有用であり、本発明の特定の一実施形態を代表する。

式Ｉの化合物を調製するために有用な別の中間体アルデヒドは、式１３４の化合物である：

式１３４の化合物は、以下に例示され、実施例２に記載されるように調製され得る。中間体アルデヒド１３４は、式Ｉの化合物を調製するために特に有用であり、本発明の特定の一実施形態を代表する。

中間体アルデヒド１３４ａおよび１３４ｂ：

はまた、式Ｉの化合物を調製するために特に有用であり、本発明の特定の実施形態を表す。

スキーム２および３に図示されるように、このアルデヒドは、ベンジルアルコール１１５から調製され得る。上記ベンジルアルコール自体は、３工程でおよびバニリンから９４％全収率で入手可能であった。Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成を介するメチル化から、化合物１１６を得た。次いで、これを、ｎ−ＢｕＬｉに曝して、ハロゲン金属交換を誘導した。得られたアリールアニオンと、ゲラニルブロミド（１７）との反応から、優れた全収率で中間体１１８が得られた。上記メチルエーテル１１８を、カラムクロマトフラフィーによって容易に精製した。このことから、５ｇスケールから１０ｇスケールでこの中間体を調製することが可能になった。

化合物１１８を、Ｓｈｉの条件下で触媒１９を用いてエポキシ化した。このプロトコルは、ＨＰＬＣによって決定される場合、９０％ｅｅより高いエポキシド１２０を一貫して生成した。この工程の収率は中程度であったが、かなりの量の出発物質を回収し、リサイクルすることができた。このことから、回収された出発物質に基づく収率は、より魅力的（８５％）になる。エポキシド１２０の環化は、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２に短時間曝すことで生じ、優れた全収率で化合物１２１および１２２の混合物を生じた。この混合物の形成はほぼ必然的な結果ではない。なぜなら、化合物１２１および１２２は、優れた収率で相互転換し得、ともに有用な中間体であるからである。テキサヒドロキサンテン（Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｘａｎｔｈｅｎｅ）１２１を、Ｌｅｙの条件下で酸化して、ケトン１２４を優れた収率で得た（スキーム３）。次いで、ケトン１２４を、多くの酸化のためのプラットフォームとして供した。Ｒｕｂｏｔｔｏｍアプローチ得を、より反応性の高いシリルトリフレートを使用して調査して、エノールエーテル形成を促進した。そうだとしても、上記シリルエノールエーテルへの変換は、ＣＤ_２Ｃｌ_２中で行われた反応の^１ＨＮＭＲ分析によって、もしくは最初の生成物混合物の分析によって観察した場合、不完全（約６０％）であった。この混合物をｍＣＰＢＡで処理した場合、得られた最良の結果は、アシロイン１２５の９％単離収率であった。ケトン１２４の企図されたＭｏＯＰＨ酸化からは、近年のＴｏｍｋｉｎｓｏｎの手順と同様に、出発物質が回収されたに過ぎなかった。より促進的な条件をこの酸化で試みた場合、分解が観察されたに過ぎなかった。ケトン１２４は、塩基性条件下でのＯ_２による酸化により反応性であることが判明したが、この場合、単離された生成物のみが、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙによって観察されるものに類似の生成物（これは、Ｆａｖｏｒｓｋｉｉ様プロセスから得られ得る）である、酸と仮に割り当てられた構造１２６への転位（ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を受けた。

ケトン１２４の酸化のための直接的な方法の成功が限られていたことに起因して、上記ｃｉｓＡ−環ジオールの調製のためのあまり直接的でないストラテジーが考えられた。さらに、化合物１２５への収率が改善できたとしても、この化合物から所望のジオール立体異性体を得ることは、長い反応シーケンスを必要とし得る。化合物１１２の回折分析は、

還元が、明らかに、あまり妨げられていない面から生じることを示唆した。従って、Ｃ−２ケトンの還元に続いて、Ｃ−３ケトンの還元が生じて、その軸結合（ａｘｉａｌ）アルコールを導入する段階的アプローチは、有望であるようであった。しかし、ケトン１２４の、Ａ−環ジケトンへの企図された酸化が直接的でないことを考慮すると、アプローチは、オレフィンの形態で潜在的カルボニル基を生成するためのアルドール縮合の使用に基づいた。いくつかの実験の後、ケトン１２４をベンズアルデヒドおよびエタノール中の塩基に短時間曝すと、定量可能な収量でエノン（ｅｎｏｎｅ）１２７が生じることを発見した。このエノンが入手できたことで、３−ケト化合物の形成のための種々のストラテジーの調査が可能になった。

エノン１２７の制限された官能性が環外オレフィンの直接的な酸化を可能にすることが合理的に想定され得る（スキーム４）。しかし、ＯｓＯ_４／ＮａＩＯ_４での化合物１２７の直接処理から、唯一の生成物として複雑なアセタール１２８が得られた。この問題を回避するために、より段階的なアプローチを追求した。α，β−不飽和ケトン１２７の、Ｌｕｃｈｅ条件下での還元から、重要な（ｋｅｙ）ＮＯＥＳＹ相関によって証明されるように、Ｃ−２位置で所望の配置を有するアルコール１２９を得た。任意の潜在的な副反応を止めるために、ヒンダードアルコール１２９を、促進条件下でＭＯＭアセタールとして保護して、顕著な量の出発物質がまた回収できたとしても、中程度の収率で化合物１３０を得た。ＯｓＯ_４／ＮａＩＯ_４との反応を介する上記オレフィンの酸化的切断での最初の試みは、顕著な量のジオール１３２とともに、適度な収率のケトン１３１（３２％）を得た。過剰なＮａＩＯ_４の添加、より長い反応時間の使用、およびより高い反応温度の適用は、全て、完全な交換をもたらすのに失敗した。しかし、過剰量でのより活性な酸化体の使用（ＫＭｎＯ_４，１０当量）は、長期の曝露の後ですら顕著な量の出発物質が回収できたとともに、ケトン１３１の満足のいく収率を提供した。

ケトン１３１を、ＮａＢＨ_４で処理した際に還元して、唯一の観察された鏡像異性体として、定量可能な収率でアルコール１３３を得た。上記Ｃ−３中心の相対的立体化学を、結合定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）に基づいて割り当てた：Ｈ−３は、Ｊ＝３．２Ｈｚでの四重線（ｑｕａｒｔｅｔ）として出現する。ＤＤＱへの化合物１３３の曝露から、上記メチルエーテルから直接、アルデヒド１３４を得た。

式Ｉの化合物（例えば、化合物２１９、２２５、２２７、２３５、および２３７）は、以下に図示され、実施例３〜７に記載されるように調製され得る。

スキーム５に図示されるように、ｐ−ニトロアナログ２１９の合成を、公知のアルデヒド２１２で始めた（Ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ，Ｊ．Ｄ．ら，２００９，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ）。

Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ条件下での、公知のｐ−ニトロベンジルホスホネート（２１３）での処理から、保護されたスチルベン２１４を得た。ＴＢＡＦを使用する上記シリルエーテルの脱保護から、遊離アルコール２１５を高収率で得た。ベンジルアルコール２１５をホスホネート２１６へ、中間体メシレートおよびヨウ化物を介して変換するための３工程プロセスを使用して、所望の化合物を中程度の収率で得た。このスチルベンホスホネート２１６と、公知のアルデヒド２１７（同様に７）とのカップリングは、ビス−スチルベン２１８を与える。メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸を使用する上記メトキシメチルエーテルの除去から、目的のニトロビス−スチルベン２１９を得た。

式２２５、２２７、２３５、および２３７の化合物を調製するための必要とされるメチルエーテルの合成を、公知のベンジル型アルコール２２０で始めた（スキーム６）。指向されたオルトメチル化（ＤｏＭ）、続いて、得られたジアニオンの、ＤＭＦでの処理から、適切な収量で所望のアルデヒド２２１を得た。

ホスホネート２１３でのアルデヒド２２１の処理から、優れた収率でベンジル型アルコール２２２を得た。上記アルコールを上記ホスホネートへ変換したところ、化合物２２３を得た。このシーケンスの最後のＡｒｂｕｚｏｖ反応のための溶媒としてＤＭＦを使用すると、これらの緩やかな可溶性スチルベン系における結果が大きく改善する。

スキーム７に図示されるように、ホスホネート２２３をアルデヒド２１７で縮合したところ、良好な収量の化合物２２４を得た。

上記単一のメトキシメチルエーテル保護基を除去したところ、優れた収率で化合物２２５を得た。この化合物は、親レゾルシノールに対してごくわずかに低下した活性を示し、より重要なことには、遙かに改善された安定性を示した。

ニトロ−スチルベン２２５は、原則として、上記シュワインフルチンの標的の細胞下位置を同定するために使用されうる。これが本当に有益であるために、重要なファーマコア要素を欠いている蛍光性コントロール化合物が非常に有用であることを決定した。アルデヒド修飾固体支持体への結合点として使用されうるアミンアナログへの侵入を可能にする上記ニトロ基の還元もまた、構想した。次いで、これらは、相互作用している細胞成分のクロマトグラフィースタイルの単離のために使用されうる。次いで、所望の化合物のセットを仕上げると、シュワインフルチン弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）なしの上記コントロール化合物のアミンアナログ、ならびに新たに入手可能なシュワインフルチンＢＡ−環ジオール系に基づくニトロおよびアミン含有化合物である。これら設計優先事項は、蛍光性コントロールとしてのスチルベン２３０および２３２の同定、ならびにアミン置換標的としてのスチルベン２２７および２３７をもたらした。

これらさらなるアナログの合成は、比較的簡単であった。ホスホネート２２３を公知のアルデヒド７および１３４で縮合したところ、保護されたスチルベン２２９および２３４を得た。上記ニトロ化合物２２９および２３４の各々のメトキシメチルエーテルを脱保護したところ、標的２３０および２３５を良好な収率で得た。化合物２２４、２２９および２３４のニトロ基の還元は、ジチオン酸ナトリウムを使用して行うことができたが、塩化アンモニウム中のＺｎがまた、この変換のために使用され得、所望のアミン２２６、２３１、および２３６を得ることがその後見いだされた。繰り返すと、これら化合物の脱保護は、何事もなく、化合物２２７、２３２、および２３７を得ていた。

上記標的化合物はすべて、蛍光を示した（表１）。上記ニトロ−化合物２１９、２２５、２３０、および２３５はすべて、上記アミン化合物２２７、２３２および２３７より大きなストークスシフトを示した。上記ニトロ置換された化合物はまた、以前に合成したメタ−フェノールビス−スチルベン２１０と比較して、顕著に赤色にシフトした吸収（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）および最大放射を示す。上記蛍光放射についてこの緑色領域へのシフトは、自己蛍光からのいかなる干渉もなく、これら化合物に関する細胞研究を可能にする。

本発明の化合物の抗癌活性は、当該分野で周知の薬理学的モデル（例えば、ＮＣＩ６０細胞株抗癌アッセイ）を使用して決定されうる。式（Ｉ）の代表的な化合物を試験し、このアッセイにおいて抗癌活性を有することを見いだした。

癌細胞形態に対する本発明の化合物の効果は、当該分野で周知の薬理学的モデルを使用して決定されうるか、または以下の試験Ａを使用して決定されうる。

（試験Ａ）
細胞培養。ＳＦ−２９５細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（１０％ウシ胎仔血清およびペンストレプトマイシン（ｐｅｎｓｔｒｅｐｔａｍｙｃｉｎ）を補充）中で維持した。Ａ−５４９細胞を、１０％ウシ胎仔血清およびペンストレプトマイシンを含有するＦ−１２培地中で維持した。両方の細胞株を、３７℃および５％ＣＯ_２においてインキュベートした。

細胞形態。細胞を、６ウェルプレート中の滅菌カバースリップ上にプレートし、示された化合物での処理前に、６５％コンフルエントにした。上記処理間隔の終わりに、細胞をすすぎ、３．７％ホルムアルデヒドで１５分間にわたって固定した。その後、ＰＢＳ中ですすいだのち、細胞を０．２％ｔｒｉｔｏｎＸ−１００で４分間にわたって透過性にし、ＰＢＳ中ですすいだ。次いで、細胞を、１％ＢＳＡとともに３０分間にわたってインキュベートし、その後、ファロイジン染色（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）で２０分間にわたってインキュベートした。染色の間隔の完了時に、細胞をすすぎ、ＤＡＰＩ（Ｖｅｃｔｏｒｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を含むＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ固定媒体（ｍｏｕｎｔｉｎｇｍｅｄｉａ）を使用して固定した。スライドを、Ｂｉｏ−ＲａｄＭｕｌｔｉ−ｐｈｏｔｏｎ顕微鏡を使用して画像化し、Ｉｍａｇｅ−Ｊソフトウェアを使用して処理した。

ＮＣＩの６０癌細胞スクリーンにおいて、ＳＦ−２９５細胞は、中でも、シュワインフルチン誘導性増殖阻害に対して最も感受性の細胞株である。細胞増殖に対するそれらの効果に加えて、シュワインフルチンは、２４時間を超えた時点で細胞形態の強烈な変化を誘導する。培養において、ＳＦ−２９５細胞は、複数の拡げた接着斑（ｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎ）を有する大きな多角形の形をした細胞である、シュワインフルチン（例えば、３−ｄＳＢ）でのＳＦ−２９５細胞の処理は、細胞領域の減少およびＦ−アクチンの減少によって証明された変化を誘導し、このことは、これら細胞の周囲においてＦ−アクチン染色のみを有する紡錘形の細胞を生じる。

２４時間にわたる化合物９（５００ｎＭ）もしくは３−ｄＳＢ（５００ｎＭ）でのＳＦ−２９５細胞の処理は、コントロール細胞に類似した形態学的特徴を示した。しかし、４８時間で、３−ｄＳＢ（５００ｎＭ）もしくは化合物９（５００ｎＭ）で処理した細胞は、細胞形態において特徴的な変化を示す。これら変化は、周囲および長く細い突出物状のぎざぎざしたＦ−アクチンを形成させたＲＯＣＫインヒビターＹ−２７６３２（１０μＭ）によって誘導されたものとは異なるようである。２４時間でのＲＯＣＫ阻害誘導に加えて、等濃度での化合物９は、ＳＦ−２９５細胞における３−ｄＳＢに類似の活性を示すが、化合物９および３−ｄＳＢはともに、Ｙ−２７６３２の活性とは異なる。

上記シュワインフルチンは、大きな差異を示す。これは、いくつかの細胞株がシュワインフルチンに対して感受性が高くないことを意味する。これら細胞株のうちの１つは、Ａ−５４９（ヒト肺癌）細胞株である。Ａ−５４９細胞は矩形であり、ＳＦ−２９５細胞と比較して小さい細胞領域を覆う。３−ｄＳＢ（５００ｎＭ）もしくは化合物９（５００ｎＭ）での処理は、２４時間もしくは４８時間での形態的変化を誘導しない。変化が存在しないということは、Ａ５４９細胞がシュワインフルチン処理に対して感受性が高くないことを示す以前の研究と一致する。ＳＦ−２９５細胞における効果に類似して、Ｙ−２７６３２（１０μＭ）は、上記Ａ−５４９細胞の縁部においてひだ状の（ｒｕｆｆｌｅｄ）Ｆ−アクチンを誘導する。これらの知見は、化合物９にある合成操作が、上記シュワインフルチン化合物の示差的な活性を変化させないことをさらに示唆する。

選択的毒性は、上記シュワインフルチン化合物の顕著な特徴である。上記天然シュワインフルチンの毒性を残しておくことは、式Ｉのシュワインフルチンアナログの利用において有用である。化合物９は、ＳＦ−２９５細胞においてシュワインフルチンの活性を維持し、細胞形態において特徴的な変化を示す。これらの知見は、シュワインフルチンの構造的機能のさらなる理解を提供する。

本発明の化合物のインビボでの蛍光特性は、当該分野で周知の方法を使用して決定されうるか、または以下の試験Ｂを使用して決定されうる。

（試験Ｂ）
蛍光顕微鏡。ＳＦ−２９５細胞を、６ウェルプレート中の滅菌カバースリップ上にプレートし、６５％コンフルエントにし、次いで、示した期間にわたって処理した。上記処理間隔の終わりに、細胞を完全培地中で３回洗浄して、残りの化合物を除去した。すすいだ直後に、細胞を顕微鏡スライドに固定し、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＩｏｗａＣｅｎｔｒａｌＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙｆａｃｉｌｉｔｙにおいて、Ｂｉｏ−ＲａｄＭｕｌｔｉ−ｐｈｏｔｏｎ顕微鏡を使用して画像化した。画像を、Ｉｍａｇｅ−Ｊソフトウェアを使用してさらに処理した。

本発明の化合物は、化合物位置を介して、機構もしくはシュワインフルチン活性を解明するために使用されうる。実際に、１００ｎＭ程度の化合物９の濃度でのＳＦ−２９５細胞は、試験した全ての時点で可視化され得る。他のシュワインフルチンを用いた以前の試みとは異なって、処理した細胞における蛍光は、コントロール細胞蛍光より顕著に大きかった。予測されるように、増大する濃度の化合物９でのＳＦ−２９５細胞の処理は、試験した全ての時点で蛍光強度を増大した。細胞内での化合物９の位置は、核周囲領域における強い蛍光とともに、主にサイトゾルに出現する。化合物９の蛍光特性は、その可視化を可能にし、このことは、その作用部位の決定を可能にし得る。

本発明の化合物の抗癌活性はまた、以下の試験Ｃにおいて議論されるアッセイスキームを使用して決定されうる。

（試験Ｃ）
国立癌研究所の６０ヒト腫瘍細胞株抗癌アッセイは、種々のアナログのシュワインフルチン様活性を示すために使用されてきた。さらに、より迅速な転回を可能にする３方向アプローチ（ｔｈｒｅｅｐｒｏｎｇｅｄａｐｐｒｏａｃｈ）が、使用されうる。この３方向の試験スキームは、以下を包含する：１）シュワインフルチン感受性のヒト神経膠腫由来のＳＦ−２９５細胞株におけるＭＴＴアッセイ；２）シュワインフルチン抵抗性のヒト非小細胞肺癌由来の細胞株Ａ５４９におけるＭＴＴアッセイ；および３）２４時間および４８時間での細胞形態変化の顕微鏡観察。シュワインフルチン様活性を示す化合物は、抗癌活性と一致する濃度で、細胞形態の強烈な変化を示す。この３方向の試験スキームは、シュワインフルチン様活性ありおよびなしで、首尾よく同定された化合物を有する非常に単純な方法である。よって、一実施形態において、本発明は、シュワインフルチン様活性を有する化合物を同定するための方法を提供し、上記方法は、上記化合物を、１）シュワインフルチン感受性のヒト神経膠腫由来のＳＦ−２９５細胞株におけるＭＴＴアッセイ；２）シュワインフルチン抵抗性のヒト非小細胞肺癌由来の細胞株Ａ５４９におけるＭＴＴアッセイ；および３）１つ以上の選択された時点（例えば、２４時間および４８時間）での細胞形態変化の顕微鏡観察、に供する工程を包含する。

上記ニトロ置換された化合物２２５および上記シュワインフルチンの左半分の弾頭を欠いている上記コントロール化合物２３０は、この点において予測されるように、活性を示した。ここで合成されたさらなるアナログはまた、このスキームにおいて試験した。遊離レゾルシノール２１９は、ＳＦ−２９５細胞株における標準的な３−デオキシシュワインフルチンＢにほぼ同一な活性を有するこれら化合物の最も強力なものである。興味深いことに、２１９は、上記Ａ５４９肺癌株において３−デオキシシュワインフルチンＢより強力な規模である。この化合物はさらに、シュワインフルチン様活性を示す、Ａ５４９株対ＳＦ−２９５株において活性の顕著な低下を示す。上記化合物の全ては、肺癌対神経膠腫細胞株において、活性の約１０分の１の低下を示した。上記の新規なシュワインフルチンの作用機構の別の保存の表示は、これら２つの細胞株が薬物処理で増殖する場合に、これら細胞株の観察において見いだされる。試験した化合物の全ては、ＳＦ−２９５細胞を上記Ａ５４９細胞株においてこの効果を引き起こすに必要なものより１桁から２桁低い用量で、上記コントロール細胞より少ない突出物を有する紡錘形状をとらせた。上記アミン置換されたアナログ（２２７および２３７）のいずれも、３−デオキシシュワインフルチンＢより強力ではないが、シュワインフルチン様活性の顕著な特徴の全てを示した。シュワインフルチンＡ（１）およびＢ（２）で見いだされるもののようなジヒドロキシル化Ａ−環をもつ化合物２３７は、３−デオキシ化合物２２７より顕著に活性ではない。

本発明はここで、以下の非限定的な実施例によって例示される。

（実施例１：化合物９の合成）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のスチルベン８（１６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、６０℃へと５時間にわたって加熱した。上記反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。真空中での濃縮、続いて、カラムクロマトグラフィーによる最終精製（２：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）から、ビススチルベン９（１０ｍｇ，７９％）をわずかに黄色の油状物として得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５８．５，１５７．６，１５０．２，１４４．１，１４２．１，１３８．６，１３１．５，１３０．４，１２９．７，１２９．６，１２６．５，１２３．７，１２１．８，１２１．５，１１８．７，１１４．７，１１３．０，１１２．３，１０８．３，７７．７，７７．６，５６．１，４７．２，３９．２，３８．７，２９．２，２７．９，２３．８，２０．４，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_３３Ｈ_３６Ｏ_６（Ｍ^＋）についての計算値５２８．２５１２，実測値５２８．２５２３。

上記中間体スチルベン８を、以下のように調製した。

ａ．−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記公知のブロミド１（４７６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍＬ，ヘキサン中２．３Ｍ）を、２分間にわたって滴下した。２０分後、ＤＭＦを添加した（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，乾燥剤としていくらかのＣａＨ_２を含む）。上記反応をさらに１時間にわたって進め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる最終精製から、アルデヒド２（２３４ｍｇ，５６％）を透明油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １０．５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １８８．９，１５９．６（２Ｃ），１５１．０，１１４．７，１０５．６（２Ｃ），９４．８（２Ｃ），６４．５，５６．４（２Ｃ），２５．８（３Ｃ），１８．３， −５．４（２Ｃ）。

ｂ．ＮａＨ（２９０ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ，油中６０％）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１５−クラウン−５（１滴，触媒）の懸濁物を、０℃へと冷却した。これに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド２（１６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびホスホネート３（１８５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、室温へと加温し、合計１０時間攪拌した。水を滴下し、上記溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６：１〜２：１ヘキサン：酢酸エチル）による最終精製から、スチルベン４（２２８ｍｇ，１００％）を透明油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）， ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５７．４，１５６．１（２Ｃ），１４２．３，１４０．７，１３２．０，１２９．４，１２０．４，１２０．１，１１５．１，１１４．６，１１４．１，１０６．０（２Ｃ），９４．８（２Ｃ），９４．３，６４．７，５６．１（２Ｃ），５５．９，２５．８（３Ｃ），１８．３， −５．３（２Ｃ）．Ｃ_２７Ｈ_４０Ｏ_７Ｓｉについての分析計算値：Ｃ，６４．３０；Ｈ，７．９９．実測値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，８．０２。

ｃ．シリルエーテル４（２２７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解し、上記溶液を、０℃へと冷却した。この溶液にＴＢＡＦ（０．６ｍＬ，ＴＨＦ中１．００Ｍ）を添加し、５分後に、アイスバスを外し、４時間後に、上記反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。酢酸エチルで抽出した後、その合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のベンジル型アルコール５（１７６ｍｇ，１００％）を透明油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ，５．２４（ｓ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，９Ｈ），２．５１（ｂｒ．Ｓ１Ｈ）， ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５７．４，１５６．１（２Ｃ），１４１．９，１４０．５，１３２．３，１２９．４，１２０．１，１２０．１，１１５．７，１１４．７，１１４．１，１０６．７（２Ｃ），９４．６（２Ｃ），９４．３，６４．９，５６．２（２Ｃ），５５．９。

ｄ．メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を、ベンジル型アルコール５（１７６ｍｇ，０．．４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、上記反応混合物を室温へと１時間にわたって加温し、Ｈ_２Ｏの添加によってクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その合わせた有機層を、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。その得られた残渣およびＮａＩ（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中で８時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を真空中で濃縮して、赤色固体を得、これをＥｔＯＡｃ中に溶解した。その得られた黄色溶液を、色が退色するまでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄した後、それをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。その得られた黄色油状物を、トリエチルホスファイト（２ｍＬ）に添加し、その混合物を、８０℃で２４時間にわたって加熱した。上記溶液を室温へと冷却した後、その余分のホスファイトを、高真空にて除去した。上記最初の黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ホスホネート６（２０１ｍｇ，８８％）を透明油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，９Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝２１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）， ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５７．４，１５５．９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．７Ｈｚ），１４０．６，１３２．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．６Ｈｚ），１３２．０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝８．０Ｈｚ），１２９．４，１２０．１，１２０．１，１１５．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．１Ｈｚ），１１４．７，１１４．１，１１０．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．７Ｈｚ），９４．８，９４．４，６２．１５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．８Ｈｚ），５６．２，５５．９，３３．５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１３８Ｈｚ），１６．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．０Ｈｚ），ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_２５Ｈ_３５Ｏ_９Ｐ（Ｍ^＋）についての計算値５１０．２０１９実測値５１０．２０１８。

ｅ．ＮａＨ（９８ｍｇ，２５ｍｍｏｌ，油中６０％）、およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の１５−クラウン−５（１滴，触媒）の懸濁物を、０℃へと冷却した。これに、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のアルデヒド７（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびホスホネート６（１０６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温へと加温し、合計３０時間にわたって攪拌した。水を滴下し、上記溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。その得られた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）による最終精製から、スチルベン８（２６．６ｍｇ，２６％）を緑色のワックス状固体として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，６Ｈ），５．３２（ｓ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ０，３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）， ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５７．４，１５６．３，１４８．９，１４２．７，１４０．７，１３７．８，１３２．１，１２９．５，１２９．１，１２８．６，１２５．９，１２２．６，１２０．７，１２０．３，１２０．１，１２５．７，１１４．７，１１４．２，１０６．７，１０６．４，９４．８，９４．４，７７．９，７７．１，６０．３，５６．３，５６．０，４６．７，３８．３，３７．６，２８．２，２７．３，２３．１，１９．８，１４．１；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_３９Ｈ_４８Ｏ_９（Ｍ^＋）についての計算値６６０．３２９８，実測値６６０．３３０１。

（実施例２：中間体アルデヒド１３４の合成）
室温のＣＨ_２Ｃｌ_２／水（４：１）中のメチルエーテル１３３（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。８０分後に、上記反応を、ブラインおよびＮａＨＣＯ_３を添加することによってクエンチした。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、その合わせた有機相を、少量の水、続いてブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。アルデヒド１３４（４８ｍｇ，１００％）を、かすかに黄色のワックスとして得、これを、さらに精製せずに使用した：［α］^２６．４ _Ｄ＝４１．６°（ｃ１．０，ＣＨ_３ＯＨ，ＨＰＬＣにより９２％ｅｅ）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｂｄ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １９１．０，１４９．７，１４８．５，１２８．８，１２７．２，１２２．７，１０７．５，９７．０，８４．７，７８．０，６８．６，５６．２，５６．１，４６．９，４２．１，３８．０，２８．８，２２．９，２１．８，１６．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２０Ｈ_２８Ｏ_６（Ｍ^＋）についての計算値３６４．１８８６，実測値３６４．１８９６。

その中間体メチルエーテル１３３を、以下に記載されるように、ベンジルアルコール１１５から調製した。

ａ．メチルエーテル１１６。０℃のＴＨＦ中の公知のベンジルアルコール１１５（４．４２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，Ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ，ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００８，４９，５１６−５１９）の溶液に、ＮａＨ（１．２ｇ，油中６０％，３０ｍｍｏｌ）を、続いてＣＨ_３Ｉ（１．５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、上記反応を、水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、メチルエーテル１１６（４．８４ｇ，９６％）を黄色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５３．６，１４２．８，１３５．８，１２４．１，１１７．７，１１１．０，９８．８，７３．９，５８．４，５８．１，５６．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_１１Ｈ_１５Ｏ_４Ｂｒ（Ｍ^＋）についての計算値２９０．０１５４，実測値２９０．０１５７。

ｂ．ゲラニルアレーン１１８。−７８℃のＴＨＦ中のメチルエーテル１１６（２．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．０ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）を５分間にわたって添加した。約３０分後、ゲラニルブロミド（１７，１．５ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。上記溶液を５０分間にわたって低温に保持し、水の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、アレーン１１８（２．２ｇ，９１％）を黄色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５２．１，１４３．３，１３６．０，１３５．５，１３４．０，１３１．２，１２４．２，１２２．６，１２１．０，１０９．３，９８．８，７４．６，５８．０，５７．３，５５．６，３９．６，２８．２，２６．５，２５．６，１７．６，１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２１Ｈ_３２Ｏ_４（Ｍ^＋）についての計算値３４８．２３０１，実測値３４８．２３０９。

ｃ．エポキシド１２０。水性緩衝液（３０ｍＬ，２ＭＫ_２ＣＯ_３および４ｍＭＥＤＴＡ）および０℃の有機相（５０ｍＬ，１：１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ）中のアレーン１１８（２．８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＳｈｉの触媒（１９，５９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（７ｍＬ，３０％）を７時間にわたって添加した。さらに２時間後に、上記反応を、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、回収された出発物質および（０．６２ｇ，２２％）およびエポキシド１２０（１．８４ｇ，６３％）を無色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５２．０，１４３．２，１３５．２，１３５．０，１３４．０，１２３．１，１２０．８，１０９．３，９８．７，７４．５，６４．０，５８．２，５８．０，５７．３，５５．５，３６．２，２８．２，２７．２，２４．７，１８．６，１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２１Ｈ_３２Ｏ_５（Ｍ^＋）についての計算値３６４．２２５０，実測値３６４．２２６２。

ｄ．三環式エーテル１２１。−７８℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中のエポキシド１２０（９５８ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（２．０ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。７分後に、上記反応を、ＴＥＡ（４．１ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を真空中で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、水、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、所望の三環式エーテル１２１（５８３ｍｇ，６９％）を黄色油状物として得た：［α］^２６．４ _Ｄ＝＋１２２°（ｃ１．３，ＣＨ_３ＯＨ，ＨＰＬＣにより９２％ｅｅ）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １４８．７，１４２．１，１２９．０，１２２．３，１２１．３，１０９．０，７７．８，７６．７，７４．９，５８．０，５５．９，４６．６，３８．３，３７．６，２８．２，２７．３，２３．０，１９．７，１４．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_１９Ｈ_２８Ｏ_４（Ｍ^＋）についての計算値３２０．１９８８，実測値３２０．１９９１。上記ＭＯＭアセタール２２（１４０ｍｇ，１７％）もまた、この反応混合物から単離した：［α］^２６．４ _Ｄ＝＋３４．８°（ｃ１．５６，ＣＨ_３ＯＨ，ＨＰＬＣにより９２％ｅｅ）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １４８．６，１４２．０，１２８．９，１２２．２，１２１．１，１０８．９，９６．０，８３．９，７６．６，７４．８，５７．８，５５．８，５５．５，４６．８，３８．１，３７．４，２７．２，２５．１，２２．９，１９．６，１５．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２１Ｈ_３２Ｏ_５（Ｍ^＋）についての計算値３６４．２２５０，実測値３６４．２２５６。

ｅ．ケトン１２４。室温のＣＨ_２Ｃｌ_２中の三環式化合物（ｔｒｉｃｙｃｌｅ）１２１（１１９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＡＰ（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（４９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１８．５時間後に、上記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：３ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、ケトン１２４（１１７ｍｇ，９９％）を無色油状物として得た：［α］^２６．４ _Ｄ＝９１．８°（ｃ１．１，ＣＨ_３ＯＨ，ＨＰＬＣにより９２％ｅｅ）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，４．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ２１３．６，１４８．８，１４１．８，１２９．６，１２１．５，１２１．０，１０９．２，７５．６，７４．８，５８．０，５５．９，４７．４，４６．４，３８．０，３５．２，２４．５，２３．７，２０．８，１９．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_１９Ｈ_２６Ｏ_４（Ｍ^＋）についての計算値３１８．１８３１，実測値３１８．１８１２。

ｆ．エノン１２７。室温のエタノール中のケトン１２４（１５２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）、続いてＫＯＨ（２０９ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、上記反応を、ＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）による上記残渣の最終精製から、エノン１２７（１９４ｍｇ，１００％）を無色油状物として得た：［α］^２６．４ _Ｄ＝２０１°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ_３，ＨＰＬＣにより９２％ｅｅ）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ２０５．０，１４８．５，１４１．５，１３８．６，１３５．０，１３２．３，１３０．０（２Ｃ），１２９．５，１２８．６，１２８．３（２Ｃ），１２１．２，１２０．８，１０９．３，７５．４，７４．６，５７．８，５５．９，４５．９，４５．３，４１．７，２８．７，２４．２，２２．３，１９．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２６Ｈ_３０Ｏ_４（Ｍ^＋）についての計算値４０６．２１４４，実測値４０６．２１３５。

ｇ．アルコール１２９。室温のＣＨ_３ＯＨ中のケトン１２７（１．７５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（１．８１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ_４（３００ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に、上記反応を、水の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、アルコール１２９（１．７５ｇ，１００％）を白色結晶として得た。この物質を、さらに精製せずに次の工程で使用した：［α］^２６．４ _Ｄ＝４５．３°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ_３，ＨＰＬＣにより９２％ｅｅ）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １４８．７，１４２．２，１３８．２，１３７．４，１２９．２，１２８．８（２Ｃ），１２８．２（２Ｃ），１２６．４，１２４．０；１２２．２，１２１．３，１０９．１，８０．０，７８．１，７４．９，５８．０；５５．９；４７．２；４１．２；３９．７；２７．３；２３．２；１９．８；１４．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２６Ｈ_３２Ｏ_４（Ｍ^＋）についての計算値４０８．２３０１，実測値４０８．２２９５。

ｈ．アレーン１３０。室温のＣＨ_２Ｃｌ_２中のアルコール１２９（２３６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）、続いて、ＭＯＭＣｌ（０．１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後に、上記反応を、水の添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、その合わせた有機相を、１ＮＨＣｌ、続いて、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、回収された出発物質（４２ｍｇ，１８％）および上記ＭＯＭアセタール１３０（２６２ｍｇ，６８％）を無色油状物として得た：［α］^２６．４ _Ｄ＝２１．７°（ｃ１．１，ＣＨＣｌ_３，ＨＰＬＣにより９２％ｅｅ）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．６８−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １４８．７，１４２．２，１３７．３，１３５．１，１２９．３，１２８．８（２Ｃ），１２８．２（２Ｃ），１２６．４，１２４．９，１２２．３，１２１．２，１０９．０；９６．２，８５．６，７８．２，７４．８，５８．０，５６．４，５５．９，４７．４，４１．４，３９．６，２７．３，２３．２，１９．６，１５．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２８Ｈ_３６Ｏ_５（Ｍ^＋）についての計算値４５２．２５６３，実測値４５２．２５６１。

ｉ．ケトン１３１。アセトン中の化合物１３０（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、続いて、ＫＭｎＯ_４（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間後に、さらなるＮａＨＣＯ_３（７０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ_４（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに室温で２４時間後に、上記反応混合物を、セライトを通して濾過し、アセトンで洗浄し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、回収された出発物質（８ｍｇ，２３％）およびケトン１３１（１９ｍｇ，６５％）を無色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．００−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ２０６．４，１５０．０，１４２．８，１３１．２，１２２．９，１２２．２，１１０．５，９７．４，８７．４，７９．６，７５．９，５９．２，５７．８，５７．４，５５．０，４８．４，４２．０，２８．３，２４．４，２１．８，１６．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２１Ｈ_３０Ｏ_６（Ｍ^＋）についての計算値３７８．２０４９，実測値３７８．２０４２。

ｊ．アルコール１３３。室温のＣＨ_３ＯＨ中のケトン１３１（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、上記反応を、水の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。この白色固体として得られたアルコール１３３（１８ｍｇ，１００％）は、その後の工程でさらに精製せずに使用した：［α］^２６．４ _Ｄ＝２２．２°（ｃ１．１，ＣＨ_３ＯＨ，ＨＰＬＣにより９２％ｅｅ）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｄ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １４８．９，１４１．８，１２９．１，１２２．６，１２１．２，１０９．２，９６．９，８４．９，７６．２，７４．９，６８．７，５７．９，５６．１，５６．０，４７．１，４２．３，３７．８，２８．７，２２．９，２１．４，１６．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２１Ｈ_３２Ｏ_６（Ｍ^＋）についての計算値３８０．２１９９，実測値３８０．２１８３。

（実施例３：化合物２１９の合成）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の保護されたスチルベン２１８（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＴｓＯＨ（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間にわたって攪拌した。上記反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。鍼灸中での濃縮、続いて、カラムクロマトグラフィー（２：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）による最終精製から、上記ビス−スチルベン２１９（１２ｍｇ，７８％）をわずかに黄色の油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．７８（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δ １５８．６（２Ｃ），１５０．０，１４７．７，１４６．７，１４４．１，１４０．２，１３０．５，１２９．５，１２８．５，１２７．２（２Ｃ），１２６．７，１２６．３，１２４．７（２Ｃ），１２３．６，１２１．９，１１１．７，１０８．２，１０５．９（２Ｃ），７７．７，７７．５，５６．０，５５．４，４７．７，３９．０，３８．６，２７．８，２３．７，２０．３，１４．８；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_３３Ｈ_３５Ｏ_７Ｎ（Ｍ^＋）についての計算値５５７．２４１４実測値５５７．２４２２。

上記中間体の保護されたスチルベン２１８を、以下のように調製した。

ａ．保護されたスチルベン２１４。ＮａＨ（１０９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，油中６０％）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１５−クラウン−５（１滴，触媒）の懸濁物を、０℃へと冷却した。これに、アルデヒド２１２（２４５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の公知のホスホネート２１３（１８１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を４５分間攪拌した後、水を滴下し、上記溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その得られた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）による最終精製から、スチルベン２１４（１９７ｍｇ，６１％）を淡黄色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．２１ − ８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５６．４（２Ｃ），１４６．１，１４５．９，１４３．８，１２９．５，１２６．４（２Ｃ），１２４．７，１２３．９（２Ｃ），１１３．９，１０５．６（２Ｃ），９４．７（２Ｃ），６４．５，５６．１（２Ｃ），２５．７（３Ｃ），１８．２， −５．４（２Ｃ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_２５Ｈ_３５Ｏ_７ＮＳｉ（Ｍ^＋）についての計算値４８９．２１８３実測値４８９．２１７３。

ｂ．ベンジル型アルコール２１５。シリルエーテル２１４（１５５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、上記溶液を０℃へと冷却した。この溶液に、ＴＢＡＦ（０．４ｍＬ，ＴＨＦ中１．００Ｍ）を添加し、４時間後、上記反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチした。酢酸エチルで抽出した後、その合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、所望のベンジル型アルコール２１５（１２０ｍｇ，１００％）を透明油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δ ８．２５−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δ１５７．２（２Ｃ），１４６．９，１４５．５，１３０．０，１２７．２（２Ｃ），１２５．３，１２４．５（２Ｃ），１１４．４，１０６．６（２Ｃ），１００．５，９５．１（２Ｃ），６４．１，５６．２（２Ｃ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１９Ｈ_２１Ｏ_７Ｎ（Ｍ^＋）についての計算値３７５．１３１８実測値３７５．１３１５。

ｃ．ホスホネート２１６。メタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル型アルコール２１５（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記反応混合物を、１時間にわたって室温へと加温し、Ｈ_２Ｏの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた有機層を、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。その得られた残渣およびＮａＩ（１１９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中で８時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を真空中で濃縮して、赤色固体を得た。これを、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。その得られた黄色溶液を、退色するまでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄した後、これをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。その得られた黄色油状物を、トリエチルホスファイト（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）に添加し、上記反応混合物を、１１０℃で２４時間加熱した。上記溶液を室温へと冷却した後、過剰なホスファイトを、高真空において除去した。最初の橙色／赤色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ホスホネート２１６（９９ｍｇ，８８％）を橙色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，４Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５６．４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．９Ｈｚ，２Ｃ），１４６．４，１４５．８，１３３．６（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝９．２Ｈｚ），１２９．７，１２６．６（２Ｃ），１２４．４，１２４．０（２Ｃ），１１４．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．６Ｈｚ），１０９．９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．２Ｈｚ，２Ｃ），９４．７（２Ｃ），６２．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．７Ｈｚ，２Ｃ），５６．４（２Ｃ），３４．０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３７Ｈｚ），１６．４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．３Ｈｚ，２Ｃ）； ^３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ２６．３。

ｄ．保護されたニトロ−スチルベン２１８。ＮａＨ（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，油中６０％）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の１５−クラウン−５（１滴，触媒）の懸濁物を、０℃へと冷却した。この混合物に、アルデヒド７（１７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のホスホネート２１５（２８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温へと加温し、合計６時間攪拌した。水を滴下した後、その溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。その得られた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）による最終精製から、スチルベン２１８（２３ｍｇ，５９％）（ｊｎ６１０７）を橙色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５６．８（２Ｃ），１４９．０，１４６．３，１４６．０，１４３．０，１３９．３，１２９．９，１２９．７，１２８．５，１２６．６（２Ｃ），１２５．７，１２４．６，１２４．０（２Ｃ），１２２．６，１２１．０，１１４．６，１０６．９，１０６．１（２Ｃ），９４．８（２Ｃ），７７．９，７７．２，５６．４（２Ｃ），５６．０，４６．７，３８．４，３７．６，２８．１，２７．２，２３．１，１９．９，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_３７Ｈ_４３Ｏ_９Ｎ（Ｍ^＋）についての計算値６４５．２９３８実測値６４５．２９５２。

（実施例４：化合物２２５の合成）
ＣＨ_３ＯＨ（２．５ｍＬ）中の化合物２２４（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および酢酸エチル（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、上記反応を、ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、化合物２２５（１３ｍｇ，８５％）を暗橙色固体として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５９．２，１５５．０，１４９．０，１４６．３，１４５．５，１４３．１，１３９．１，１２９．９，１２９．２，１２８．４，１２６．６（２Ｃ），１２５．４，１２４．８１２４．０（２Ｃ），１２２．７，１２０．９，１１１．８，１０６．９，１０６．５，１０１．５，７８．０，７７．７，５６．０，５５．８，４６．７，３８．４，３７．６，２８．３，２７．３，２３．１，１９．９，１４．３；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_３４Ｈ_３７ＮＯ_７（Ｍ^＋）についての計算値５７１．２５７０，実測値５７１．２５６７。

中間体化合物２２４を、以下のように調製した。

ａ．保護されたスチルベン２２４。アルデヒド２１７（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および室温のＴＨＦ（４ｍＬ）中のホスホネート２２３（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５−クラウン−５（０．０１ｍＬ）、続いて、ＮａＨ（６３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，油中６０％）を添加したところ、これは、直ぐに色が変化し、７５分後、上記反応を、水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、回収されたホスホネート２２３（１２ｍｇ，１２％）および化合物２２４（９４ｍｇ，７１％）を橙色固体として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．２２−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５９．１，１５６．８，１４９．０，１４６．２，１４６．１，１４３．０，１３９．１，１２９．８，１２９．４，１２８．４，１２６．５（２Ｃ），１２５．８，１２４．６，１２４．０（２Ｃ），１２２．７，１２０．９，１１３．８，１０６．９，１０５．４，１０２．４，９４．８，７７．９，７７．２，５６．４，５６．０，５５．８，４６．７，３８．４，３７．６，２８．２，２７．３，２３．１，１９．８，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_３６Ｈ_４１ＮＯ_８（Ｍ^＋）についての計算値６１５．２８３２，実測値６１５．２８３７。

中間体化合物２２３を、以下のように調製した。

ｂ．アルデヒド２２１。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルコール２２０（０．４５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ，ヘキサン中２．０Ｍ）を１分間にわたって滴下した。２５分後、上記溶液を、−３０℃へと冷却し、ＤＭＦ（０．２３ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ，乾燥剤としていくらかのＣａＨ_２を含む）を添加した。上記反応をさらに１時間進行させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。Ａｆｔｅｒその水相をＥｔＯＡｃで抽出した後、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による最終精製から、回収された出発物質（１９４ｍｇ，４３％）とともに、アルデヒド２２１（１９２ｍｇ，３７％）を透明油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １０．４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １８９．１，１６２．０，１５９．９，１５０．４，１１３．７，１０４．７，１０２．５，９４．６，６４．５，５６．５，５５．９。Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_５についての分析計算値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，６．２４．実測値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，６．３２。

ｃ．ベンジルアルコール２２２。室温のＴＨＦ（１２ｍＬ）中のアルデヒド２２１（１２８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１５−クラウン−５（０．０１ｍＬ）、ジエチル−４−ニトロ−ベンジルホスホネート（２１３，２０３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＨ（２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ，油中６０％）を添加したところ、急速に栗色の外見を呈した。８分後、上記反応を、水をゆっくりと添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６：４ヘキサン／ＴＨＦ）による最終精製から、化合物２２２（１９１ｍｇ，９８％）を橙色固体として得た：（ｊｎ６０４０ ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５９．２，１５６．６，１４５．９，１４２．９，１２９．８，１２６．６（２Ｃ），１２４．５，１２４．３，１２４．０（２Ｃ），１１３．８，１０５．５，１０３．１，９４．８，６５．２，５６．４，５５．８；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_６（Ｍ^＋）についての計算値３４５．１２１２実測値３４５．１２１６。

ｄ．ホスホネート２２３。室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルアルコール２２２（１９３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（０．１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。５０分後、上記反応を、水の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。この物質を、さらに精製せずに直ぐに使用した。上記工程からの残渣を、無水アセトン（８ｍＬ）中に溶解し、ＮａＩ（２１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、遮光して室温で添加した。１時間後、上記反応を、水の添加によってクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、遮光して真空中で濃縮した。この物質を、さらに精製せずに次の工程で直ぐに使用した。上記工程からの残渣を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｐ（ＯＥｔ）_３（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１１５℃へと加熱した。１７時間後、さらに一部のＰ（ＯＥｔ）_３（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を、さらに３．５時間後に室温へと冷却し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ、２０％ヘキサン、７９％酢酸エチル）による最終精製から、所望のホスホネート２２３（２４５ｍｇ，３工程を経て９５％）を淡黄色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５８．８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．８Ｈｚ），１５６．４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．４Ｈｚ），１４６．３，１４６．０，１３３．５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝９．１Ｈｚ），１２９．７，１２６．６（２Ｃ），１２４．５，（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．８Ｈｚ），１２４．０（２Ｃ），１２３．０，１０９．１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．１Ｈｚ），１０６．５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．６Ｈｚ），９４．９，６２．２，６２．１，５６．１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３４Ｈｚ，２Ｃ），３４．５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１３８Ｈｚ），１６．４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．０Ｈｚ，２Ｃ）； ^３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ２６．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_２２Ｈ_２８ＮＯ_８Ｐ（Ｍ^＋）についての計算値４６５．１５５３実測値４６５．１５５２。

（実施例５：化合物２２７の合成）
ＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）中のアミン２２６（２２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、および酢酸エチル（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、上記反応を、ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。シュワインフルチン２２６（２０ｍｇ，１００％）をさらに精製せずに暗橙色固体として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．６７−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５９．５，１５５．６，１５０．０，１４７．０，１４３．８，１３８．４，１３３．３，１３０．１，１２９．９，１２９．８，１２８．７（２Ｃ），１２７．３，１２３．８，１２１．８，１１７．９，１１６．３（２Ｃ），１１４．４，１０８．１，１０７．７，１０２．２，７９．０，７８．２，５７．１，５６．８，４７．８，３９．４，３８．７，２９．３，２８．４，２４．２，２０．９，１５．３；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_３４Ｈ_３９ＮＯ_５（Ｍ^＋）についての計算値５４１．２８２８，実測値５４１．２８３５。

中間体アミン２２６を、以下のように調製した。

ａ．保護されたアミン２２６。アセトン（３ｍＬ）中の化合物２２４（３３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）、続いて、Ｚｎ粉末（６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、加熱して還流した。７０分後、その溶液を冷却し、分離漏斗へとデカントした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：６ヘキサン／酢酸エチル〜９９：１酢酸エチル／ＭｅＯＨ）による最終精製から、アミン２２６（２５ｍｇ，８０％）を橙色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５８．４，１５６．０，１４８．９，１４５．６，１４２．６，１３６．８，１３２．４，１２９．９，１２８．７，１２８．５，１２７．５（２Ｃ），１２６．２，１２２．６，１２０．６，１１６．３，１１５．７，１１５．１（２Ｃ），１０６．７，１０５．９，１０２．７，９４．９，７７．９，７７．０，５６．２，５５．９，５５．７，４６．７，３８．３，３７．６，２８．２，２７．３，２３．１，１９．８，１４．３；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_３６Ｈ_４３ＮＯ_６（Ｍ^＋）についての計算値５８５．３０９０，実測値５８５．３０８８。

（実施例６：化合物の合成）
ＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）中のアルデヒド２３４（１６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、および酢酸エチル（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、上記反応を、ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：７ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、シュワインフルチン２３５（１０ｍｇ，７１％）を暗橙色ワックスとして得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．１３，（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５９．２，１５５．３，１４９．０，１４６．２，１４５．７，１４２．６，１３９．１，１２９．８，１２９．２，１２８．４，１２６．６（２Ｃ），１２５．５，１２４．８，１２４．０（２Ｃ），１２２．９，１２０．９，１１１．９，１０７．０，１０６．５，１０１．４，７７．５，７６．８，７０．７，５６．０，５５．８，４６．８，４３．３，３８．０，２８．９，２３．０，２１．６，１６．０；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_３４Ｈ_３７ＮＯ_８（Ｍ^＋）についての計算値５８７．２５１９，実測値５８７．２５１８。

中間体化合物２３４を、以下のように調製した。

ａ．化合物２３４。アルデヒド１３４（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および室温のＴＨＦ（４ｍＬ）中のホスホネート２２３（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５−クラウン−５（０．０１ｍＬ）、続いて、ＮａＨ（５１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，油中６０％）を添加したところ、これは、急速に橙色に変化した。３５分後、上記反応を、水の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：６ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、化合物２３４（３６ｍｇ，７８％）を橙色固体として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｄ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５９．１，１５６．８，１４９．０，１４６．１，１４６．１，１４２．６，１３９．１，１２９．８，１２９．３，１２８．４，１２６．５（２Ｃ），１２５．８，１２４．６，１２４．０（２Ｃ），１２２．８，１２０．８，１１３．７，１０６．８，１０５．３，１０２．４，９６．８，９４．８，８４．７，７６．６，６８．６，５６．３，５６．１，５５．９，５５．７，４７．０，４２．２，３７．８，２８．７，２２．９，２１．５，１６．６；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_３８Ｈ_４５ＮＯ_１０（Ｍ^＋）についての計算値６７５．３０４３，実測値６７５．３０４０。

（実施例７：化合物２３７の合成）
ＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２３６（１１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間後、上記反応を、ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による最終精製から、シュワインフルチン２３７（９ｍｇ，９５％）を暗橙色ワックスとして得た： ^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ） δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０（溶媒によって不明瞭，１Ｈ），２．７８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＭｅＯＤ） δ １６０．１，１５７．４，１５０．３，１４７．９，１４３．６，１３８．３，１３１．３，１３０．６，１２９．５，１２８．１（２Ｃ），１２７．４，１２４．４，１２２．０，１１７．５，１１６．７（２Ｃ），１１５．８，１１４．６，１０８．５，１０７．５，１０１．９７８．８，７８．１，７１．８，５６．５，５６．２，４８（溶媒によって不明瞭），４４．８，３９．２，２９．４，２４．０，２２．０，１６．６；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_３４Ｈ_３９ＮＯ_６（Ｍ^＋）についての計算値５５７．２７７７，実測値５５７．２７８４。

中間体化合物２３６を、以下のように調製した。

ａ．アミン２３６。アセトン（２ｍＬ）中のニトロ化合物２３５（１６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）、続いて、Ｚｎ粉末（２６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して、還流した。８０分後、上記溶液を冷却し、分離漏斗へとデカントした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：６ヘキサン／酢酸エチル〜９９：１酢酸エチル／ＭｅＯＨ）による最終精製から、アミン２３６（１２ｍｇ，８０％）を橙色油状物として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５８．５，１５６．１，１４９．１，１４５．２，１４２．５，１３６．９，１３２．４，１３０．４，１２８．８，１２８．７，１２７．６（２Ｃ），１２６．３，１２２．８，１２０．６，１１６．６，１１５．８，１１５．５（２Ｃ），１０７．０，１０６．０，１０２．８，９６．９，９５．０，８４．９，７６．５，６８．７，５６．３，５６．１，５６．０，５５．８，４７．２，４２．３，３７．９，２８．８，２３．０，２１．６，１６．７；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_３８Ｈ_４７ＮＯ_８（Ｍ^＋）についての計算値６４５．３３０２，実測値６４５．３３１２。

（実施例８）
本明細書に記載のものと同様の手順を使用して、以下の式（Ｉ）の化合物も調製した。

（実施例９）
以下は、ヒトにおける治療的使用もしくは予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な薬学的投与形態を示す。

（ｉ）錠剤１ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ= １００．０
ラクトース７７．５
ポピドン１５．０
クロスカルメロースナトリウム１２．０
微結晶性セルロース９２．５
ステアリン酸マグネシウム３．０
３００．０。

（ｉｉ）錠剤２ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝２０．０
微結晶性セルロース４１０．０
デンプン５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム１５．０
ステアリン酸マグネシウム５．０
５００．０。

（ｉｉｉ）カプセル剤ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ＝１０．０
コロイド性二酸化ケイ素１．５
ラクトース４６５．５
α化デンプン１２０．０
ステアリン酸マグネシウム３．０
６００．０。

（ｉｖ）注射物１（１ｍｇ／ｍｌ）ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）１．０
リン酸水素ナトリウム１２．０
リン酸二水素ナトリウム０．７
塩化ナトリウム４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５へｐＨ調節）十分量
注射用水１ｍＬになるまで十分量。

（ｖ）注射物２（１０ｍｇ／ｍｌ）ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）１０．０
リン酸二水素ナトリウム０．３
リン酸水素ナトリウム１．１
ポリエチレングリコール４００２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５へｐＨ調節）十分量
注射用水１ｍＬになるまで十分量。

（ｖｉ）エアロゾルｍｇ／缶
化合物Ｘ＝２０．０
オレイン酸１０．０
トリクロロモノフルオロメタン５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン１０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン５，０００．０。

上記処方物は、薬学分野において周知の従来の手順によって得られ得る。

（比較実施例１：化合物２２９の合成）
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２８，５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および室温のＴＨＦ（４ｍＬ）中のホスホネート２２３（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５−クラウン−５（０．０１ｍＬ）、続いて、ＮａＨ（５７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，油中６０％）を添加したところ、直ぐに色が変化し、６５分後、上記反応を、水の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル）による最終精製から、回収されたホスホネート２２３（２７ｍｇ，２７％）および化合物２２９（９４ｍｇ，７１％）を橙色固体として得た： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５９．１，１５６．８，１４９．１，１４９．０，１４６．１，１４６．１，１３８．９，１２９．９，１２９．５，１２９．５，１２６．６（２Ｃ），１２６．３，１２４．６，１２４．０（２Ｃ），１２０．２，１１３．９，１１１．１，１０８．５，１０５．４，１０２．４，９４．８，５６．４，５５．９，５５．８，５５．７；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２７Ｈ_２７ＮＯ_７（Ｍ^＋）４７７．１７８８についての計算値，実測値４７７．１７７１。

（比較実施例２：化合物２３０の合成）
ＣＨ_３ＯＨ（４ｍＬ）中の化合物２２９（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、および酢酸エチル（２ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１８．５時間後に、上記反応を、ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６：４ヘキサン／酢酸エチル〜４：６ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、化合物２３０（１６ｍｇ，８８％）を暗橙色固体として得た： ^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−アセトン） δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（Ｄ_６−アセトン） δ １６０．５，１５８．１，１５０．７，１５０．６，１４７．４，１４７．１，１４０．３，１３１．２，１３０．３，１２９．３，１２７．４（２Ｃ），１２７．１，１２６．０，１２４．８（２Ｃ），１２１．１，１１２．７，１１０．４，１０７．６，１０４．５，１０１．５，５６．２，５６．１，５６．１；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２５Ｈ_２３ＮＯ_６（Ｍ^＋）についての計算値４３３．１５２５，実測値４３３．１５２２。

（比較実施例３：化合物２３１の合成）
アセトン（４ｍＬ）中の化合物２２９（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）、続いて、Ｚｎ粉末（３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して、還流した。９０分後、上記溶液を冷却し、分離漏斗へとデカントした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：６ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、アミン２３１（１２ｍｇ，６７％）を橙色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １５８．４，１５６．０，１４９．０，１４８．９，１４５．７，１３６．６，１３２．５，１３０．３，１２９．９，１２８．３，１２７．６（２Ｃ），１２６．８，１１９．９，１１６．３，１１５．８，１１５．２（２Ｃ），１１１．１，１０８．５，１０６．０，１０２．７，９４．９，５６．３，５５．９，５５．８，５５．７；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２７Ｈ_２９ＮＯ_５（Ｍ^＋）についての計算値４４７．０２４６，実測値４４７．２０５１。

（比較実施例４：化合物２３２の合成）
ＣＨ_３ＯＨ（１ｍＬ）および酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の化合物２３１（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。１８．５時間後、上記反応を、ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機相をブラインで洗浄した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：６ヘキサン／酢酸エチル）による最終精製から、化合物２３２（８ｍｇ，８９％）を暗橙色固体として得た： ^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−アセトン） δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９２（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｂｒｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（Ｄ_６−アセトン） δ １５９．６，１５６．９，１５０．６，１５０．４，１４８．７，１３７．６，１３２．８，１３１．５，１２９．３，１２８．９，１２８．０（２Ｃ），１２７．５，１２０．８，１１６．４，１１５．３（２Ｃ），１１２．８，１１０．３，１０７．７，１０４．５，１０１．６，５６．１，５６．１，５６．０；ＨＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２５Ｈ_２５ＮＯ_４（Ｍ^＋）についての計算値４０３．１７８４，実測値４０３．１７７９。

化合物２２９、２３０、２３１、および２３２はまた、本発明の化合物である。

全ての刊行物、特許および特許文書は、個々に援用されるかのように、本明細書に参考として援用される。本発明は、種々の特定のおよび好ましい実施形態および技術を参照しながら記載されてきた。しかし、多くのバリエーションおよび改変が、なされ得るが、本発明の趣旨および範囲内にあることが理解されるべきである。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであるか；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方は、カルボキシでありかつ他方は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、シアノ、もしくはＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ_５は、アリールもしくはヘテロアリールであって、該アリールもしくはヘテロアリールは、１個以上の基Ｒ^ｘで置換されており、該アリールもしくはヘテロアリールはまた、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^ｙであり；
各Ｒ^ｙは、独立して、アリールもしくはヘテロアリールであって、該アリールもしくはヘテロアリールは、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルであり；そして

によって表される結合は、単結合もしくは二重結合であり；
ここでＲ_１〜Ｒ_４のうちの任意の（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシは、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、もしくはオキソ（＝Ｏ）で必要に応じて置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
前記式（Ｉ）の化合物は、以下：

の化合物ではない、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１はＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１はメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２はＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_２はメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_３はＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_３は、ヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプトである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_４はＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_４はニトロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_４はヒドロキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_４は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_４はメトキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、１個もしくは２個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換されたアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換されたアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換されたアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、１個もしくは２個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、以下：

の式のものであり、ここで：
Ｒ^ｇおよびＲ^ｋは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、メトキシメトキシ、および（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシであり；ここでＲ^ｇおよびＲ^ｋのうちの任意の（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシは、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはオキソ（＝Ｏ）で必要に応じて置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５は、以下：

の式のものであり、ここで：
Ｒ^ｇおよびＲ^ｋは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、メトキシメトキシ、および（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシであり；
Ｒ^ｍは、Ｈ、シアノ、フルオロ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２であり；そして
Ｒ^ｎは、Ｈ、シアノ、フルオロ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２であり；
ここでＲ^ｇおよびＲ^ｋのうちの任意の（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシは、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、もしくはオキソ（＝Ｏ）で必要に応じて置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^ｇおよびＲ^ｋは、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、もしくはメトキシである、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ^ｇおよびＲ^ｋのうちの少なくとも一方は、ヒドロキシである、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ_５は、１個の基Ｒ^ｘで置換され、また１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルカノイルオキシで必要に応じて置換された、イソオキサゾリル、イミダゾリル（ｉｍａｄａｚｏｌｙｌ）、ピリジル、インドリル、もしくはベンゾ［ｂ］フラニル環である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
各Ｒ^ｘは、独立してＲ^ｙである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
各Ｒ^ｘは、独立して−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^ｙである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
各Ｒ^ｙは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
各Ｒ^ｙは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
各Ｒ^ｙは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
各Ｒ^ｙは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびＮＲ^ｖＲ^ｗから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルカノイルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
以下：

もしくはその薬学的に受容な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
以下：

もしくはその薬学的に受容な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
単離されかつ精製された、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
治療上有効量の、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する、癌を処置するための方法。
前記癌は、乳癌またはＣＮＳもしくは腎系の癌である、請求項３７に記載の方法。