KR100940446B1

KR100940446B1 - 생리학적으로 유용한 몰루긴 및 그 유도체의 합성방법

Info

Publication number: KR100940446B1
Application number: KR1020070128005A
Authority: KR
Inventors: 이용록
Original assignee: 영남대학교 산학협력단
Priority date: 2007-12-11
Filing date: 2007-12-11
Publication date: 2010-02-10
Also published as: KR20090061137A

Abstract

본원 발명은 1,3-디카르보닐 화합물들 또는 레조시놀과 α,β-불포화알데히드의 Yb(OTf)₃ 또는 에틸렌디아민디아세테이트-촉매화 반응들이 2H-피란들 또는 벤조피란들의 합성을 위한 신속한 경로를 밝히고 있는데, 이들 반응들은 2H-피란및 벤조피란고리의 구축을 위한 전자고리화 반응을 포함하는 것으로, 천연물 몰루긴 과 그의 유도체들의 생성물들을 합성하기 위한 매우 효율적이고 간단한 방법이다.

몰루긴, 3,4-디히드로몰루긴, 3,4-시스-디하이드록시-3,4-디하이드로몰루긴, 3,4-트랜스-디하이드록시-3,4-디하이드로몰루긴, 전자고리화

Description

생리학적으로 유용한 몰루긴 및 그 유도체의 합성방법{Synthesis of Biologically Interesting Mollugin and its anologues}

본 발명은 몰루긴 및 그의 유도체를 제조하기 위한 합성방법에 관한 것이다.

몰루긴(mollugin)을 포함한 벤조크로멘(benzochromenes) 골격은 자연에서 널리 발견되고 있고, 특히 이들은 여러 가지 유용한 생물학적 활성 및 생리학적 특성들을 가지고 있다. ((a) Singh, R.; Geetanjani, Chauhan, S. M. S. Chem. Biodiversity 2004, 1, 1241. (b) Costa, S. M. O.; Lemos, T. L. G.; Pessoa, O. D. L.; Pessoa, C.; Montenegro, R.; Braz-Filho, R. J. Nat. Prod. 2001, 64, 792.)

이들 중, 몰루긴 및 3,4-디히드로몰루긴은, 여러 국가에서 다양한 식물군으로부터 추출되어 약용으로 사용되어져 온 것으로 보고 된 바 있다. 중국 및 인도에서는 약용식물 갈퀴꼭두서니(Rubia cordifolia)로부터 추출되었으며, 이 식물의 건조된 뿌리 및 근경이 중국약전에서는 관절염, 월경곤란증, 지혈제 및 다른 질병들을 처치하기 위한 공식적인 한방제로 사용되었고, 인도에서는 이 식물을 류마티스, 생리통 및 배뇨장애의 치료에 사용하여 왔다. 또한, 몰루긴은 유럽과 아프리카의 꼭두서니과 허브(rubiaceous herbs)들에서 발견되는 흰갈퀴덩굴(Galium mollugo)의 근경으로부터도 추출된 바 있다. 몰루긴 및 그의 유도체 3,4-디히드로몰루긴은 항종양, 항돌연변이, 항백혈병, 항염증 및 항알러지 활성 등에 강한 활성을 보이고 있다. 특히, 몰루긴은 인간 간세포암 Hep3B 세포들에서 잠재적인 항 바이러스 활성(IC₅₀2.0㎍/㎖)과, 인간 대장암 세포주들에서 항증식 활성(IC₅₀3.5㎍/㎖)나타내었고, 3,4-디히드로몰루긴은 또한 인간 간세포암 Hep3B 세포들에서 잠재적 항바이러스 활성(IC₅₀2.0㎍/㎖)을 나타낸다는 연구결과가 발표되었다 ((a) Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 08113536, 1996. (b) Ho, L.-K.; Don, M.-J.; Chen, H.-C.; Yeh, S.-F.; Chen, J.-M. J. Nat. Prod. 1996, 59, 330. (c) Chang, L. C.; Chavez, D.; Gills, J. J.; Fong, H. H. S.; Pezzuto, J. M.; Kinghorn, D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7157.)

한편 아프리카 지역에서도 몰루긴과 그 유도체들에 대한 유용성이 밝혀지고 있다. 최근, 열대 동부아프리카에서는 중요한 약용식물의 하나인 펜타스 롱기플로라(Pentas longiflora)로부터, 몰루긴의 유도체인 시스-3,4-디히드록-3,4-디히드로몰루긴과 트랜스-3,4-디히드록-3,4-디히드로몰루긴이 추출되었다 (El-hady, S.; Bukuru, J.; Kesteleyn, B.; Kesteleyn, B.; Puyvelde, L. V.; Van, T. N.; Kimpe, N. D. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1377.). 그밖에 아프리카의 케냐에서는 네킬랑고(Nekilango) 또는 세김베(Segimbe)와 그의 뿌리들이 촌충, 옴 가려움(itchy rashes), 말라리아 및 여드름의 치료제로서 사용되어 오고 있으며, 르완다에서는 이 식물이 또한 "이사가라(Isagara)"라고 알려져 있으데, 옴 및 피부질병, 어루러기(pityriasis versicolar)를 치료하기 위한 연고로서 사용되고 있다. 이들의 완전한 구조들은 결정되지 않았으나, 화학식 (3)를 가지는 특정의 고유광회전도(optical rotation value)([α]²¹ _D) 가 -12.9ㅀ(c 0.35, CHCl₃) 으로 알려지고 있다.

상기한 바와 같이 세계적으로 광범위한 생리학적 활성과 적용이 이루어지고 있으나, 아직은 완전한 화학구조가 결정되지 않은 채, 이들 천연 화합물 몰루겐 및 그 유도체들에 대한 신속하고 효율적인 합성경로를 모색하는 연구들이 진행되고 있다.

몰루긴 합성방법에 관한 선행연구들

최초의 몰루긴 합성방법은 1970년 후반 쉴드넥트(Schildknecht)에 의한 것으로, 디에틸-3,6-디히드록시프탈레이트와 디에틸숙시네이트의 염기-촉매화 축합반응으로부터 출발하여 4단계 반응(전체 수율 10%)으로 수행되었다( Schildknecht, H.; Straub, F. Liebigs Ann. Chem. 1976, 1307). 이 연구는 최초의 합성이지만 합성방법이 4단계로 이루어져 있고, 전체 수율이 낮다는 문제점을 가지고 있다.

호(Ho)에 의해 보고된 논문(Ho, Li-K.; Yu, H-J.; Ho, C.-T.; Don, M.-J. J. Chin. Chem. Soc. 2001, 48, 77)은 몰루긴을 1,4-디히드록시나프탈렌-2-카르복실산으로부터 출발하여 3단계들의 반응으로 합성하였다. 상기 합성방법에서의 핵심단계는 2-메틸-3-부텐-2-올과 메틸-1,4-디히드록시-2-나프토네이트로를 보론트리플루오라이드 디에틸에테르에이트(boron trifluoride diethyl etherate; BF₃OEt₂) 촉매화에서 친전자성 방향족 치환반응을 포함하고 있다. 상기 방법은 1단계를 단축하였지만, 여전히 전체 수율은 39%에 불과하였다.

트라우너(Trauner)는 사쿠라이-타입(Sakurai-type) 알릴화, 메틸화 반응과, 그룹스 반응을 사용하여 카르보메톡시나프토퀴논으로부터 출발하는 5단계의 반응을 통해 합성하였다 ( Trauner, D.; Lumb, J.-P. Org. Lett . 2005, 7, 5865) 이 합성방법의 핵심단계는 트리에틸아민의 존재 중에서의 6π-전자고리화를 통한 피라닐 고리의 형성으로 이 합성의 전체 수율은 26%에 불과하였다.

최근에는, 드 킴페(De Kimpe)에 의해 1,4-나프토퀴논으로부터의 9단계(전체 수율 11%)의 반응을 통해 몰루긴이 합성된 바 있고, 관련된 추가 연구에서 3단계(전체 수율 61%)의 반응으로 몰루긴을 합성한 바 있다 ( (a) Claessens, S.; Kesteleyn, B.; Van, T. N.; De Kimpe, N. Tetrahedron 2006, 62, 8419. (b) Habonimana, P.; Claessens, S.; De Kimpe, N. Synlett 2006, 2472). 상기 연구의 핵심단계는 메틸-1,4-디히드록-2-나프토네이트의 보론트리플루오라이드 디에틸에테르에이트 촉매화에서의 프레닐화 반응이다.

상기한 바와 같이 몰루긴의 여러 합성 접근방법들이 연구되기는 하였으나, 아직 전체 수율은 낮은 편이고 보다 간단하고도 종합적인 합성경로에 대한 요구가 절실하다.

또한, 몰루긴의 유도체들에 대한 합성방법들이 아직 개발되지 않고 있는 실정이다.

본 발명은 상기 문제점을 인식하고, 몰루긴 및 그의 유도체를 간단하면서도 효율적으로 합성하기 위하여, 핵심단계로서 전자고리화 반응을 사용하고, 몰루긴 및 3,4-디히드로몰루긴의 매우 효율적이고 간단한 합성방법을 제공하고자 한다. 또한, 상업적으로 구입이 가능한 1,4-디히드록시나프탈렌-2-카르복실산으로부터, 최초로 이들의 유도체들인 시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴 및 트랜스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴을 라세미 형태로 합성방법을 제공하는 데 있다.

본원 발명은 1,3-디카르보닐 화합물 또는 레조시놀과 α,β-불포화알데히드의 Yb(OTf)₃ 또는 에틸렌디아민디아세테이트 촉매화 반응들이 2H-피란들 또는 벤조피란들의 합성을 위한 신속한 경로를 밝히고 있는데, 이들 반응들은 2H-피란과 벤조피란 고리를 구축하는 데에 전자고리화 반응을 포함하는 것으로, 천연물에서 발견되고 있으며, 생리활성을 보이고 있는 몰루긴 및 그의 유도체들을 합성하기 위한 매우 효율적이고 간단한 방법이다.

또한 본원 발명은 용이하게 입수 가능한 1,4-디히드록시나프탈렌-2-카르복실 산으로부터 이들의 유사체들인 시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴과 트랜스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴을 라세미 형태의 최초의 합성법을 제공하고 있다.

본 발명에 의해 화학식 (1)을 가지는 몰루겐의 합성방법은, 상업적으로 구입이 가능한 화학식 (5)를 가지는 물질로부터 단지 2-단계 반응을 거쳐 간단하면서도 종합적인 합성법이 구현되었고, 그 전체 수율은 86%에 달하는 것으로 고효율의 합성방법임이 입증되었다.

또한 몰루긴의 유도체로서 화학식(2)를 가지는 3,4-디히드로몰루긴과,화학식 (3)을 가지는 시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴 및 화학식(4)를 가지는 트랜스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴의 합성은, 각각 촉매 수소화화 반응, 시스-디히드록실화 반응 또는 트랜스-디히드록실화 반응을 통하여 효과적으로 달성되었으며, 특히 다양한 생리활성을 보이는 몰루긴 유도체 (3) 및 (4)의 합성은 본 발명이 최초로 실현한 것이다.

이하 본 발명을 도 1 내지 도3을 통해 상세히 설명한다.

도1은 본 발명이 최종 목적으로 획득하고자 하는 몰루긴 및 그 유도체들의 화학식을 (1)(2)(3)(4)로 표기하여 나타낸다. 도2는 화학식(1)을 가지는 몰루긴을 합성하기 위한 경로를 나타내는 화학 반응식이다. 도 3는 몰루긴의 유도체들로서 화학식(2), 화학식(3) 및 화학식(4)를 가지는 합성물을 얻기 위한 합성경로를 나타내는 화학 반응식이다.

본 발명은 최종적으로 1,4-디히드록시-나프탈렌-2-카르복실산(1,4-dihydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid)으로부터 출발하여 자연에서 발견되고 있는 몰루긴(1)과 그 유도체들인 3,4-디히드로몰루긴(3,4-dihydromollugin)(2),시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴(cis-3,4-dihydroxy-3,4-dihydromollugin)(3) 및 트랜스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴(trans-3,4-dihydroxy-3,4-dihydromollugin)(4)을 합성하고자 한다.

본 발명에서 주요 반응은 PhB(OH)₂/AcOH의 존재 중에서의 피라닐고리 생성을 위한 전자고리화 반응(electrocyclization)에 있다.

본 발명에 의한 화학식 (1)로 나타나는 몰루긴의 합성방법은 도 2를 통해 설명한다.

본 발명의 출발물질은, 공지되어 상업적으로 구입가능한 화합물로 화학식(5)의 구조를 가진다. 몰루긴의 피라닐 고리는 화학식(6)을 가지는 화합물에 3-메틸-2-부텐알(3-methyl-2-butenal)를 사용하여 [3+3]-고리첨가반응(cycloaddition reaction)을 통해 우회 없이 직접적으로 합성한다.

상기한 화학식 (6)을 가지는 화합물에 3-메틸-2-부텐알을 처리하는 반응은, 에틸렌디아민 디아세테이트 (Ethylenediamine diacetate)를 촉매로 사용하여 20 몰%의 존재하에 10시간 동안의 톨루엔 용매하에서 환류시켜 몰루긴을 얻을 수 있는데, 본 발명이 목적하는 화학식 (1)을 가지는 화합물이 미확인된 물질과 함께 25%의 수율로 획득된다. 보다 좋은 수율은 PhB(OH)₂/AcOH를 사용하여 화학식(6)을 가지는 화합물과 3-메틸-2-부텐알을 톨루엔 용매하에서 딘-스타크 트랩(Dean Stark Trap)에 연결된 장치를 이용하여 7시간 가열하면 몰루긴(1)을 91%의 수율로 제공한다.

본원 발명가들은, 몰루긴(1)의 수율을 증가시키기 위해, 다양하게 용매들을 변화시키려는 노력들과 환류하는 톨루엔 중에서 피리딘 또는 트리에틸아민을 사용하는 반응을 통하여 수율을 향상시키고자 하는 시도를 하였으나, 이는 성공적이지 못한 것으로 밝혀졌다.

본원 발명을 도2를 통해 상세히 설명한다.

화학식 (2)를 가지는 몰루긴 유도체는 몰루긴(1)을 출발물질로 하여 얻어지는데, 화학식(1)을 갖는 몰루긴 화합물의 촉매수소화 반응은, 에틸아세테이트 내에서 1시간 동안 Pd/C (20 psi ) 촉매하에서 3,4-디히드로몰루긴(2)을 95%의 수율로 제공한다.

발 (Bal)의 보고에 의하면, 화학식(1)을 갖는 화합물을 이용한 촉매 디히드록실화(catalytic dihydroxylation) 반응은, 오스뮴테트록사이드를 촉매로 사용하여 t-BuOH/THF/H₂O (10:3:1)의 용매하에서 2당량의 N-메틸모포린-N-옥사이드(NMO)를 사용하여 12시간 반응시켰을 때, 미확인 생성물들과 함께 시스-디올(3)을 10%의 낮은 수율로 제공하였다 (Bal-Tembe, S.; Bhedi, D. N.; de Souza, N. J.; Rupp, R. H. Heterocycles 1987, 26, 1239).

본원 발명가들은, 시스-디올(3)의 수율을 증가시키기 위해, 다양하게 용매들및 시약들을 변화시키려는 노력들을 하였으나, 그 결과가 성공적이지 못하였다.

다행스럽게도, 몰루긴을 메톡시메틸 클로라이드 (MOM Cl)를 사용하여 몰루긴의 페놀의 OH 그룹을 보호한 후 , t-BuOH/THF/H₂O (10:3:1) 용매하에서 2당량의 NMO를 사용하여 12시간 반응시켜 화학식(7)을 갖는 화합물을 합성 한 후 오스뮴테트록사이드로 (osmium tetroxide)를 촉매로 사용하여 반응시켜 화학식(8)을 가지는 생성물을 91%의 수율로 획득할 수 있었다.

또한, 화학식 (3)을 가지는 시스디올(cis-diol)은, 메탄올 용매하에서 3M HCl를 사용하여 환류시켜 95%의 수율을 획득할 수 있다.

화학식 (4)를 가지는 화합물은 화학식(1)을 가지는 화합물에서 출발하여, 실온에서의 물을 포함하고 있는 아세톤 용매하에서 2당량의 디메틸디옥시란(DMD, Dimethyldioxirane)를 사용하여 3시간 반응시켜 62%의 수율로 획득하였다.

상기 시스(cis) 및 트랜스(trans) 생성물들의 입체 화학적 배열은, 인접하는 양성자 H3-H4들 사이에서의 커플링상수들을 관측하는 것에 의해 쉽게 정의된다. 시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴(3)에서 H3-H4의 인접하는 커플링상수 J값은 4.8㎐이다. 반면, 트랜스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴(4)에서는 J값은 6.4㎐이다.

상기 연구 결과에서 얻어진 결론은, 화학식 (1)을 가지는 몰루겐의 합성방법은 상업적으로 구입이 가능한 화학식 (5)를 가지는 물질로부터 단지 2-단계 반응을 거쳐 간단하면서도 종합적인 합성법이 구현되었고, 그 전체 수율은 86%에 달하였다.

그 반응절차는 PhB(OH)₂/AcOH의 존재 하에서, 화학식 (6)을 가지는 화합물에 3-메틸-2-부텐알(3-methyl-2-butalnal)을 사용하여 전형적인 [3+3]-고리첨가반응을 이용하였다.

또한 몰루긴의 유도체로서 화학식(2)를 가지는 3,4-디히드로몰루긴, 화학식 (3)을 가지는 시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴, 및 화학식(4)를 가지는 트랜스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴의 합성은, 각각 촉매 수소화 반응, 시스-디히드록실화 반응 또는 트랜스-디히드록실화 반응을 통하여 효과적으로 달성되었다.

실시 예와 생성물

모든 실험들은 질소 분위기 하에서 수행되었다. 형광지시약으로 사전코팅된 머크사의 실리카겔 플레이트(물품명(Art.) 5554)가 분석용 박막크로마토그래피(TLC)에 사용되었다. 실리카겔 9385(머크사 제품)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)가 수행되었다. 양성자 핵자기공명분광분석(¹H NMR) 스펙트럼은 브루커사(Bruker) 모델 ARX(300㎒) 분광계로 기록하였다. 탄소13 핵자기공명분광분석(¹³C NMR) 스펙트럼은 브루커사 모델 ARX(75㎒) 분광계로 기록하였다. 적외선분광분석 스펙트럼은 자스코사(Jasco) FTIR 5300 분광광도계로 기록하였다. 고분해능질량분석계(HRMS ; high resolution mass spectroscopy) 및 질량 분석계(MS) 스펙트럼들은 기초과학지원연구소(Korea Basic Science Institute)에 의해 수행되었다.

메틸-1,4-디히드록시-2-나프토에이트(6)

실온에서 화학식(5)를 갖는 화합물 (2.042g, 10.0mmol)을 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 용매 (20㎖) 에 넣고 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)(0.840g, 10.0mmol) 및 디메틸설페이트(1.324g, 10.5mmol)을 첨가하여, 상기 반응혼합물들을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다.

상기 반응혼합물을 1N 염산(30㎖)을 첨가하여 억제 시키고(quenched), 그 용액을 에틸아세테이트(40㎖*3)로 추출하였다. 합친 유기 추출물들을 물로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO₄)로 건조시키고 그리고 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(3:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화학식(6)을갖는 화합물(2.072g, 95%)을 고체로 수득하였다.

화학식 (6)을 갖는 고체의 특성은,

용융점 198-199℃; 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl₃) δ 11.45(1H, s), 8.32(1H, d, J=8.4㎐), 8.15(1H, d, J=8.2㎐), 7.60-7.55(1H, m), 7.52-7.47(1H, m), 7.09(1H, s), 3.91(3H, s); 탄소13 핵자기공명분광분석(75㎒, CDCl₃) δ 171.3, 154.3, 144.7, 129.5, 128.3, 125.8, 125.2, 123.4, 122.1, 104.5, 104.4, 52.0; 적외선분광분석(KBr) 3387, 2953, 1647, 1599, 1516, 1478, 1441, 1356, 1298, 1256, 1150, 1100, 1073, 1026, 992, 847㎝^-1; 고분해능질량분석 m/z(M⁺) C₁₂H₁₀O₄에 대한 계산치: 218.0579. 확인: 218.0581.

몰루긴(1)

화학식(6)을 갖는 화합물(0.218g, 1.0mmol), 3-메틸-2-부텐알 (0.126g, 1.5mmol), 페닐보론산 (0.122g, 1.0mmol) 및 빙초산(0.8㎖)을 톨루엔(30㎖) 용액을 둥근 반응 플라스크에 넣고, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)에 연결된 장치 내에서 7시간 동안 환류시켰다.

냉각 후, 상기 반응혼합물을 탄산수소나트륨(30㎖) 용액을 첨가하여 중화시키고, 그 수성용액을 에틸아세테이트(30㎖*3)로 추출하였다. 합친 유기 추출물들을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 그리고 진공 중에서 증발시켰다.

실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(15:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화학식(1)을 갖는 화합물(0.258g, 91%)을 수득하였다.

상기 화학식(1)을 갖는 화합물의 특징은,

용융점 129-130℃; 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl₃) δ 12.15(1H, s), 8.35(1H, d, J=8.4㎐), 8.15(1H, d, J=8.2㎐), 7.63-7.57(1H, m), 7.53-7.46(1H, m), 7.09(1H, d, 10.0㎐), 5.65(1H, d, J=10.0㎐), 4.0(3H, s), 1.47(6H, s); 탄소13 핵자기공명분광분석(75㎒, CDCl₃) δ 172.5, 156.4, 141.6, 129.3, 129.1, 128.9, 126.3, 125.1, 124.0, 122.3, 121.9, 112.5, 102.2, 74.6, 52.3, 28.6; 적외선분광분석(KBr) 2972, 1651, 1582, 1451, 1362, 1343, 1248, 1194, 1163, 1132, 1098, 1013, 957, 889, 806, 770㎝^-1; 고분해능질량분석 m/z(M⁺) C₁₇H₁₆O₄에 대한 계산치: 284.1049. 확인: 284.1051.

3,4-디히드로몰루긴(2)

파 보틀(Parr bottle) 내에 화학식(1)을 갖는화합물 (57㎎, 0.2mmol)을 에틸아세테이트(10㎖) 용액을 이용하여 넣고 10% Pd/C (20㎎)를 첨가하였다. 상기 보틀을 20프사이(psi)의 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 먼저 얻고, 계속해서 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(15:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화학식(2)를 갖는 화합물(55㎎, 95%)을 수득하였다.

화학식 (2)를 가지는 화합물의 특성은,

용융점 98-99℃; 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl₃) δ 12.17(1H, s), 8.34(1H, d, J=8.2㎐), 8.16(1H, d, J=8.3㎐), 7.60-7.55(1H, m), 7.47-7.43(1H, m), 3.95(3H, s), 3.04(2H, t, J=6.8㎐), 1.81(2H, t, J=6.8㎐), 1.39(6H, s); 탄소13 핵자기공명분광분석(75㎒, CDCl₃) δ 173.1, 156.3, 141.6, 129.4, 129.0, 125.6, 124.3, 123.7, 121.5, 111.7, 105.3, 73.1, 52.0, 33.2, 26.5, 23.4; 적외선분광분석(KBr) 2975, 1649, 1589, 1445, 1383, 1339, 1236, 1123, 1098, 997, 804, 770㎝^-1; 고분해능질량분석 m/z(M⁺) C₁₇H₁₈O₄에 대한 계산치: 286.1205. 확인: 286.1202.

6-메톡시메톡시-2,2-디메틸-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실산메틸에스테르(7)

실온에서 화학식(1)의 화합물(100㎎, 0.35mmol)과 디이소프로필에틸아민(226㎎, 1.75mmol)의 무수 메틸렌클로라이드(10㎖) 용액에 메톡시메틸클로라이드(40㎎, 0.50mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 후, 물(20㎖)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 메틸렌클로라이드(3*20㎖)로 추출하고, 이들을 합친 유기 추출물들을 포화 NH₄Cl용액 (20㎖), 물 (20㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 그리고 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(20:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화학식(7)의 화합물(109㎎, 95%)을 수득하였다:

화학식 (7)를 가지는 화합물의 특성은,

양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl₃) δ 8.19-8.17(1H, m), 8.07-8.04(1H, m), 7.52-7.46(2H, m), 6.41(1H, d, J=9.9㎐), 5.67(1H, d, J=9.9㎐), 5.10(2H, s), 3.96(3H, s), 3.59(3H, s), 1.49(6H, s); 탄소13 핵자기공명분광분석(75㎒, CDCl₃) δ 167.6, 145.3, 144.7, 130.2, 128.2, 126.9, 126.7, 122.9, 122.3, 121.2, 119.9, 112.3, 101.2, 76.5, 57.7, 52.4, 29.7, 27.8, 27.7; 적외선분광분석(원물) 2975, 1730, 1439, 1370, 1292, 1229, 1163, 1132, 1061, 1013, 961, 774㎝^-1; 질량분석(EI) 328(M⁺), 313, 283, 252, 251, 238, 237, 224, 223, 209, 205, 195, 165, 152; 고분해능질량분석 m/z(M⁺) C₁₉H₂₀O₅에 대한 계산치: 328.1311. 확인: 328.1313.

3,4-디히드록시-6-메톡시메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실산메틸에스테르(8)

오스뮴테트록사이드(10㎎, 0.04mmol) 및 N-메틸모포린-N-옥사이드(82㎎, 0.7mmol)의 t-BuOH/THF/H₂O(10:3:1, 5㎖) 용액에 화학식(7)의 화합물(115㎎, 0.35mmol)을 첨가하고, 상기 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHSO₃ 용액(30㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 오일상의 잔류물을 얻었은 후, 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식(8)의 화합물(116㎎, 91%)을 수득하였다.

화학식 (8)을 가지는 화합물의 특성은,

용융점 40-41℃; 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl₃) δ 8.23-8.21(1H, m), 8.20-8.07(1H, m), 7.59-7.51(2H, m), 5.11(2H, m), 4.96(1H, d, J=4.7㎐), 3.97(3H, s), 3.79(1H, d, J=4.7㎐), 3.60(3H, s), 1.54(3H, s), 1.42(3H, s); 탄소13 핵자기공명분광분석(75㎒, CDCl₃) δ 169.4, 145.8, 145.0, 128.8, 127.7, 127.5, 127.1, 123.9, 123.2, 113.6, 101.5, 78.6, 71.3, 64.6, 58.1, 53.1, 24.2, 23.9, 21.4; 적외선분광분석(KBr) 3461, 2951, 1732, 1628, 1591, 1435, 1362, 1290, 1252, 1173, 1100, 1022, 961, 889, 802㎝^-1; 고분해능질량분석 m/z(M⁺) C₁₉H₂₂O₇에 대한 계산치: 362.1366. 확인: 362.1364.

시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴(3)

화학식(8)의 화합물(50㎎, 0.14mmol)을 메탄올(10㎖) 용매에 넣고 3M 염산(5방울)을 첨가하고 그 반응혼합물을 30분간 50℃로 가열시켰다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 EtOAc(3*30㎖)로 추출하였다. 이들을 합친 유기상들을 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 오일상의 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(3:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 화학식(3)의 화합물(42㎎, 95%)을 수득하였다:

화학식 (3)을 가지는 화합물의 특성은,

용융점 110-111℃; 탄소13 핵자기공명분광분석(75㎒, CDCl₃) δ 171.3, 155.7, 140.8, 129.6, 128.9, 127.0, 125.8, 123.9, 122.6, 112.8, 104.5, 77.3, 72.3, 52.9, 24.9, 22.1; 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl₃) δ 11.31(1H, s), 8.32(1H, d, J=8.2㎐), 8.14(1H, d, J=8.2㎐), 7.62-7.51(2H, m), 4.95(1H, d, J=4.8㎐), 3.99(3H, s), 3.92(1H, d, J=4.8㎐), 1.49(3H, s), 1.43(3H, s); 적외선 분광분석(KBr) 3443, 2953, 1660, 1593, 1446, 1381, 1238, 1154, 1102, 1017, 770㎝^-1; 고분해능질량분석 m/z(M⁺) C₁₇H₁₈O₆에 대한 계산치: 318.1103. 확인: 318.1104.

트랜스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴(4)

실온에서 화학식(1)의 화합물(100㎎, 0.35mmol)의 아세톤(10㎖) 용액에 7.7㎖의 디메틸디옥시란(dimethyldioxirane)(0.09M 아세톤 용액)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매의 증발을 통해 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 (4)의 화합물(69㎎, 62%)을 수득하였다.

화학식 (4)를 가지는 화합물의 특성은,

용융점 60-61℃; 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl₃) δ 11.46(1H, s), 8.34(1H, d, J=8.2㎐), 8.17(1H, d, J=8.2㎐), 7.65-7.52(2H, m), 5.04(1H, d, J=6.4㎐), 4.03(3H, s), 3.77(1H, d, J=6.4㎐), 1.49(3H, s), 1.36(3H, s); 탄소13 핵자기공명분광분석(75㎒, CDCl₃) δ 171.4, 156.5, 141.1, 129.6, 129.1, 127.1, 125.3, 124.1, 122.6, 112.9, 104.0, 76.2, 70.0, 52.9, 25.6, 19.9; 적외선분광분석(KBr) 3426, 2955, 1659, 1593, 1447, 1381, 1155, 1100, 907, 806, 770㎝^-1; 고분해능질량분석 m/z(M⁺) C₁₇H₁₈O₆에 대한 계산치: 318.1103. 확인: 318.1105.

몰루긴은 아라크돈산(arachidonic acid) 유발 및 콜라겐-유발 혈소판 응집을 강하게 저해하는 것으로 나타났으며, 또한 그 유도체가 아라크돈산 대사저해제, 항알레르기제 및 항염증제 등으로 그 약용적 효능이 광범위한 것으로 입증되고 있다. (Chung M.I J. Nat. Prod. 1994, 57. 313, 특허공보 JP08-113536,A)

구체적으로는 우수한 리폭시게나제(Lipoxygenase), 시크로옥시게나제(Cyclooxygenase) 저해작용를 가지며, 항염증제 및 항알레르기에 유용하므로, 기관지염, 천식, 알레르기성 비염, 통풍, 아토피성 피부염, 관절염, 위염, 간염, 접촉성 피부염, UV화상염 예방과 치료에 탁월한 효과가 있다. 또한 선텐등에 사용가능성을 보이고 있다.

따라서 본 발명에 의한 몰루긴 및 그 유도체의 간단하면서도 효율적인 합성방법은, 상기한 생리학적, 치료적 의학제품의 제조로 널리 이용될 수 있는 것이다.

도 1은 본 발명이 최종 목적으로 획득하고자 하는 몰루긴 및 그 유도체들의 화학적 식.

도 2는 화학식(1)을 가지는 몰루긴을 합성하기 위한, 화학적 합성경로를 나타내는 화학 반응식.

도 3은 몰루긴의 유도체들로서 화학식(2), 화학식(3) 및 화학식(4)를 가지는 합성물을 얻기 위한 ,화학적 합성경로를 나타내는 화학 반응식.

Claims

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출발물질로 화학식(5)의 구조를 가진 것을 사용하고, 상기 화학식(5)을 가지는 화합물을 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 용매에 넣고 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 및 디메틸설페이트를 첨가하여 반응시켜, 화학식(6)을 갖는 화합물을 형성하고,

PhB(OH)₂/AcOH를 사용하여 화학식(6)을 가지는 화합물과 3-메틸-2-부텐알을 톨루엔 용매하에서 딘-스타크 트랩(Dean Stark Trap)에 연결된 장치를 이용하여 7시간 동안 환류시켜 하기 화학식(1)을 가지는 몰루긴을 합성하는 것을 특징으로 하는 몰루긴 합성 방법.

(화학식 5)

(화학식 6)

(화학식 1)
제 2항에 있어서, 화학식(6)의 화합물, 3-메틸-2-부텐알, 페닐보론산 및 빙초산의 톨루엔 용액을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)에 연결된 장치 내에서 7시간 동안 환류시키고;

냉각 후 상기 반응혼합물을 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 억제시키고, 그 수성용액을 에틸아세테이트로 추출하여, 이들을 합친 유기 추출물들을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공 중에서 증발시켜,

실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(15:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화학식 (1)을 가지는 몰루긴 합성 방법.
출발물질로 화학식(5)의 구조를 가진 것을 사용하고, 상기 화학식(5)을 가지는 화합물을 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 용매에 넣고 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 및 디메틸설페이트를 첨가하여 반응시켜, 화학식(6)을 갖는 화합물을 형성하고,

PhB(OH)₂/AcOH를 사용하여 화학식(6)을 가지는 화합물과 3-메틸-2-부텐알을 톨루엔 용매하에서 딘-스타크 트랩(Dean Stark Trap)에 연결된 장치를 이용하여 7시간 동안 환류시켜 하기 화학식(1)을 가지는 몰루긴을 합성하고,

합성된 화학식 (1)를 가지는 화합물에, 에틸아세테이트 내에서 1시간 동안 Pd/C (20 psi) 처리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 3,4-디히드로몰루긴(2)을 획득하는 몰루긴 유도체 합성방법.

(화학식 1)

(화학식 2)
제4항에 있어서, 파 보틀(Parr bottle) 내에서 상기 화합물(1)의 에틸아세테이트 용액에 10% Pd/C를 첨가하고;

상기 보틀을 20프사이(psi)의 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켜, 감압 하에서 용매를 제거하여 오일상의 잔류물을 얻고, 계속해서 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(15:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3,4-디히드로몰루긴(2)을 획득하는 몰루긴 유도체 합성방법.
출발물질로 화학식(5)의 구조를 가진 것을 사용하고, 상기 화학식(5)을 가지는 화합물을 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 용매에 넣고 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 및 디메틸설페이트를 첨가하여 반응시켜, 화학식(6)을 갖는 화합물을 형성하고,

PhB(OH)₂/AcOH를 사용하여 화학식(6)을 가지는 화합물과 3-메틸-2-부텐알을 톨루엔 용매하에서 딘-스타크 트랩(Dean Stark Trap)에 연결된 장치를 이용하여 7시간 동안 환류시켜 하기 화학식(1)을 가지는 몰루긴을 합성하고,

합성된 화학식 (1)을 가지는 화합물에, 메톡시메틸 클로라이드(MOMCl)로 상기 화학식(1)의 화합물을 페놀그룹(phenolic group)을 보호한 후, 실온에서 12시간 동안 t-BuOH/THF/H₂O(10:3:1) 중의 2당량의 N-메틸모포린-N-옥사이드(NMO)를 사용하여 오스뮴테트록사이드(osmium tetroxide)로 처리하여 하기 화학식(7)을 가지는 화합물과 하기 식(8)을 가지는 화합물을 획득하고;

상기 화학식(8)의 화합물로부터 30분 동안 환류하는 메탄올 중에서 메톡시메틸(MOM) 에테르를 3몰 염산으로의 탈보호화하여 하기 화학식(3)을 가지는 시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로몰루긴을 획득하는 몰루긴 유도체 합성방법.

(화학식 1)

(화학식 7)

(화학식 8)

(화학식 3)
제6항에 있어서, 상기 화합물(8)의 메탄올(10㎖) 용액에 염산을 첨가하고 그 반응혼합물을 30분간 50℃로 가열시켜, 상기 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켜 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하고;

상기 용액들을 합친 유기상들을 포화 탄산수소나트륨(NaHCO₃₎ 용액으로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO₄) 상에서 건조시켜;

감압 하에서 용매를 제거하여 오일 상의 잔류물을 얻었으며, 계속해서 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(3:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 고체로서 화학식(3)을 가지는 시스-3,4-디히드록시-3,4-디히드로 몰루긴을 획득하는 몰루긴 유도체 합성방법.
출발물질로 화학식(5)의 구조를 가진 것을 사용하고, 상기 화학식(5)을 가지는 화합물을 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 용매에 넣고 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 및 디메틸설페이트를 첨가하여 반응시켜, 화학식(6)을 갖는 화합물을 형성하고,

PhB(OH)₂/AcOH를 사용하여 화학식(6)을 가지는 화합물과 3-메틸-2-부텐알을 톨루엔 용매하에서 딘-스타크 트랩(Dean Stark Trap)에 연결된 장치를 이용하여 7시간 동안 환류시켜 하기 화학식(1)을 가지는 몰루긴을 합성하며,

상기한 화학식(1)을 가지는 화합물에, 실온에서의 3시간 동안의 습식 아세톤 중에서의 2당량의 디메틸디옥시란(DMD)를 사용하여, 하기 식(4)를 가지는 트랜스-디올을 획득하는 몰루긴 유도체 합성방법.

(화학식 1)

(화학식 4)
제8항에 있어서, 실온에서 상기 화합물(1)의 아세톤(10㎖) 용액에 디메틸디옥시란(dimethyldioxirane)(0.09M 아세톤 용액)을 첨가하고;

그 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 용매의 증발 및 그 잔류물의 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학구조식(4)를 가지는 트랜스-디올을 획득하는 몰루긴 유도체 합성방법.