DE2265138A1 - Vincaminsaeure-benzylester, sein herstellungsverfahren und pharmazeutische mittel - Google Patents

Vincaminsaeure-benzylester, sein herstellungsverfahren und pharmazeutische mittel

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DE2265138A1 DE19722265138 DE2265138A DE2265138A1 DE 2265138 A1 DE2265138 A1 DE 2265138A1 DE 19722265138 DE19722265138 DE 19722265138 DE 2265138 A DE2265138 A DE 2265138A DE 2265138 A1 DE2265138 A1 DE 2265138A1
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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Description

Elnrelchunp-fsrtlg zur ung erhalten
Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. BEETZ sen Dipl-Ing. K. LAMPRECH11T Or.-Ina. R. B E ε T Z Jr.
Hinclien Si, itelnedorM«·IO
49-25.435P 3. 5. 1976
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., Budapest (Ungarn)
609842/0969
Vinoaminaäure-benzyleater, aein Heratellungeverfahren und pharmazeutische Mittel
Gegenstand der Erfindung lat die neue Verbindung Vinoaainsäure-benzylester, die Salze dlesea Batera, aοwie Ihr Heratellungaverfahren und pharaazeutlache Mittel·
Yeraohledene Derivate dea Vincamine aowie verwandte Verbindungen, deren Pharmakologie one Wirkung der dea Vinoamine ähnlich let, aind bekannt /ungarisohe Patentaohrlften 151 225, 157 687 und l60 367/·
Sa wurde gefunden, daaa die neue Verbindung Vinoaainsäure-benzylester, aowie die Salze dieaea Batera la Vergleioh zum Vincamin die Gehlrngef äs se in weaentlioh höheren Mass erweitern·
Die pharmakologisohen Charakteriatika der neuen Verbindung wurden alt denen dea in der Pharmazie mit Brf olg angewandten Vinoanina verglichen· Die Verauohe wurden an narkotisierten Hunden, mit Wirket of f-Doaen von 1,0 mg/kg durchgeführt· Der arterielle Blutdruck wurde in der linken arteria femoralia mit Hilfe eines Blektromanometera gemeaaen· Die Gehirnetrömung /zweiaeitige arteria carοtie interna und zweiaeitige arteria vertebralie/ wurde mit einem auf dieaen angeordneten elektromagnetlachen Strönungameaaer gemeaaen· Aua dieaen, kontinuierlich regiatrierten Parametern wurde der Kreialaufwideratand dea Gehirnader·» gebietea berechnet« Die Toxizität /LD50/ wurde an Mäusen i*v« gemeaaen·
Die mit dem neuen Vinoaminaäure-benzyleater er» haltenen relativen, auf die entsprechenden Werte von Vlnoamin /Vinoaeinafiure-methyleater/ bezogenen Werte aind in der naohatehenden Tabelle zusammengef aast χ
Vinoaainsäure- v._Λ__._ -benzyleater-tartrat v±noaeln
1 Arterieller Blutdruck 1,5 1,0
2 Cerebrale Blutdurch- 2,5 1,0 atömung
3 Cerebraler Gefäaswider- 1,8 1,0 et and
k ToxizitÄt, LD50 /mgAe/ 57 80
609842/0969
228S138
Der n«ue, pharmakologisoh wirksame Vinoaminsäure- -benzylester und sein· Salze können derart hergestellt werden, daas nan
a/ Vincamine äure mit Benzylhalogenid umsetzt oder b/ Vincamin mit Alkalimetallbenzylat zur Reaktion bringt oder o/ Vinoaminsäure in Gegenwart eines Katalysators mit Benzylalkohol verestert
und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Sauren zu einem Säureadditionesalz oder mit einem Alkylhalogenid zu einem quaternären Salz umsetzt, gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz in an sioh bekannter Weise die Base freisetzt und zu einem anderen Salz umsetzt·
Die Variante a/ des Verfahrens wird zweokmäasig in einem Lösungemittelmedium mit den entsprechenden Alkylhalogeniden durchgeführt) wobei als Reaktionsmedium wasserfreier Alkohol oder der Überschüsse des an der Reaktion teilnehmenden entsprechenden Halogenide selber dient· Die Veresterung mit Alkylsulfat kann in wasserfreiem Alkohol
oder Äther ι in Aceton oder auch in wasserfreiem Tetrahydrofuran'durchgeführt werden· Die Ester bildung wird in jedem Falle durch mehrstündiges Kochen am Rückfluss vorgenommen· Die Gewinnung des Beters in kristallinem Zustand geschieht duroh Reinigung mittels Phasenauatausoh· Dazu wird das Reaktionsgemisoh unter vermindertem Druck eingedampft, das auf konzentrier te Qemisoh mit wässriger Säure verdünnt, alkalis oh gemacht, danach in einem organischen Lösungsmittel umgelöst und aus dem duroh Eindampfen gewonnenen Rüokstand dieser Lösung duroh Umkristallisieren IWHHUHIiIiIIlI der reine Benzylester gewonnen·
Die Variante b/ des Verfahrens wird zweokmässlg in einem unpolaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisoh, vorteilhafterweise in Benzol durchgeführt· Man lässt das Reaktionsgemisoh mit einem Alkalimetallbenzolat, zweck« mässigerweise mit Hatriumbenzylat, duroh mehrstündiges Kochen am Rückfluss reagieren· Das erhaltene Produkt wird duroh fhasenaustausoh gereinigt·
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Die Variant· ο/ dee Verfahrene wird in einen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemiech, zweokmassigerweiee in einem Alkohol oder im Überschuss dee zum Verestern benutzten Esters durchgeführt, im übrigen wird naoh der Variante b/ gearbeitet«
Der neue Wirkstoff Vincamine äure-benzyle st er und seine Salze können in Gestalt von mit den übliohen Streokmitteln hergestellten pharmazeutischen Präparaten in der Medizin angewendet werden· Als Streckmittel kommen solohe organische oder anorganische Stoffe in Betracht, die zur Parentoralen oder enteralen Verabreichung geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren·
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Mitteln für sich allein oder mit anderen, bekannten Wirkstoffen /ζ·Β· Reserpin/ kombiniert angewendet werden·
Die pharmazeutischen Mittel mit den erfindungsgemässen Wirkstoffen können gegebenenfall sterilisiert werden· Ausserdem können sie andere Hilfestoffe, wie zur Beeinflussung dee osmotisohen Druokes geeignete Salze oder Puffersubstanzen sowie übliche Additive und Trageretoffe enthalten*
Beispiel Ii
1 g /0,0028 Mol/ Vincamin werden in 125 «1 wasserfreiem Benzol gelöst und mit 3 nl Natriumbenzyl-alkoholat versetzt· Das Natriumbenzyl-alkoholat wird aus 10 ml Benzyl·· alkohol und 0,2 g metallischem Natrium in bekannter Weise hergestellt· Die Lösung wird 2 Stunden lang am Rückflusskühler gekooht· Die Umesterung wird sohichtohromatographisoh verfolgt· Wenn die eohichtohromatographisohe Untersuchung zeigt, dass die Reaktion nicht vollständig verlaufen ist, so wird noch 1 ml Natriumbenzylalkoholat zugesetzt und eine weitere Stunden gekocht· Naoh Beendigung der Umsetzung werden zu der Lösung 300 ml Benzol gegeben, danach mit je 200 ml 2)Uiger Schwefelsäure so lange ausgesohüttelt, bis die letzte Säurephase mit Mayers Reagenz keinen Niederschlag
mehr ergibt· Der pH-Vert der was er igen Phase wird mit wässriger Natronlauge auf 8 eingestellt, die Lösung mit 5 χ 200 nl Diclil or methan ausgesohüttelt· Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet· Die Lösung wird filtriert und zur Trockne einge-
dampft· Der trockene Rückstand wird in 15 ml Äther gelöst und so viel weinsäuregesättigter Äther zugesetzt, dass die Lösung den pH-Vert 3 hat* Die Lösung lässt man ungefähr 10 Stunden lang kristallisieren· Bs bildet sich weieses, kristallines Vinoaminsäure-benzylester-tartrat, welches abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird· Ausbeutet 0,7** g Vinoaminsäure-benzylester-tartrat /7**5&/ Das erhaltene Produkt ist sohiohtohromatographisoh ein-
heitlioh· /Boetius/ H 6, 25 Nk, 82 *
F.* 115°C 6, 33 5, 02 *
Analyses * C 6**,12
berechnet 63,98
gefunden *
Die Identität der Substanz wird durch das Erscheinen der Beterlinie im IR-Spektrum bei 5,75 Λ» bewiesen«
Beispiel 2t
0,5 g /0,00l4 Mol/ Vinoaminsäure und O9O5 g Natriumhydroxyd werden in 60 ml Äthanol gelöst· Die Lösung wird mit 0,2 g /0,0015 Mol/ Benzylohlorid versetzt und dae Gemisch wird 8 Stunden am Rückfluss gekooht· Der Fortschritt der Esterif izierungsreaktion kann durch DUnnschiohtchromatographie verfolgt werden· Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung abgekühlt und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert· Der erhaltene öllige Rüokstand wird mit 30 ml 2jt-iger Schwefelsäure versetzt, dann wird der pH-Yert der erhaltenen Lösung mit wässriger lOjUlger Natronlauge auf 8 gestellt· Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 30 ml Diohlormethan. extrahiert· Die vereinigte organische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindentem Druok zur Trockne eingedampft· Der erhaltene trockene Rüokstand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxyd /nach
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Z Z © O IJO
·· ο ■■
Brocktnann, Aktivität TII/ gereinigt· Das mit Benzol erhaltene Bluat wird in Fraktionen von Je 5 ml aufgefangen; der gewünschte Ester wird in den Fraktionen 8 bis 16 erhalten· Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Trookne verdaapft· Bs werden auf diese Weise 0,1 g Yinoaninaäure-benzylester erhalten; das Produkt kann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das Tar tr at übergeführt werden» Die Qualität des Produkte ist identisch mit derjenigen des Produkts vom Beispiel 1·
609842/09G9

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1· Vinoaminsäure—benzylester sowie dessen Salze· 2« Vinoaminsäure-benzylester-tartrat· 3· Verfahren zur Herstellung von Vinoauinsäure-benzyl«
    ester sowie, dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet} dass nan
    . einem
    a/ Vinoaminsäure mit/Benzylhalogenid umsetzt oder
    einem
    b/ Vincamin mit/Alkalimetallbenzylat zur Reaktion bringt oder
    o/ Vincamineaure in (Segenwart eines Katalysators mit Benzylalkohol verestert
    und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren zu einem Säureadditionssalz oder mit einem Alkylhalogenid zu einem quaternären Salz umsetzt, gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz in an sioh bekannter Veise die Base freisetzt und zu einem anderen Salz umsetzt·
    Jf· Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet duroh einen Gehalt an Vinoaminsäure—benzylester oder dessen Salzen als Wirkstoff neben üblichen HiITe- und Trägerstoffen·
    5· Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch kt dadurch gekennzeichnet) dass man den Wirkstoff zusammen mit den übrigen Bestandteilen in eine zur pharmazeutischen Darreichung geeignete Form bringt·
    609842/0969
    ORIGINAL INSPECTED
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