DE2265169A1 - Vincaminsaeure-alkylester, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

MnralchuncrifarUg zur Z Z D D I ρ

Weiterleitung arbeiten

¹ Patentanwälte Olpl.-Ing. R. BEETZ «an Olpl-Ing. K. LAMPRECH" Or.-Ing. R. B E E T Z jr.

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49-25.5I6P 3. 5. I976

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYÄR RT., Budapest (Ungarn)

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Tlnnenlnsanrs eHrylester, ihr lleretellimgeverf ehren und pheramzeutische Mittel

tieeenetend der Erfindung elnd Vlnoeai naanrealkylaeter der siitfsashien Forael I

worin B eine Alkosyeerbanyleruppe alt 2-4 KaM enstoff»toaan la Alkylrest bedeutet, die Sel*e dieeer Beter sowie ihr Herstellungsverfahren und pharaaaeutleche Mittel·

▼erschjeden· Derivate dee Vineaalne sowie verwandte Terblndungen, deren pharasTml ngl snlie Wirkung der dee Vincamin* «ballon let, elnd bekennt /ungarische Patent* •ehriften 151 125, 157 687 und I60 367/·

Be wurde gefunden, deee die eburneainertigen» neuen AlJcaloldeeter der allgemeinen Forael Z eowle die 8aloe dieeer Beter la Vergleich saua Vlnoeain dl· Oehirngef eeee in wesentlich höHerea aase erweitern·

Von den Verbindungen, die den Gegenstand der BTfindung bilden, selgt beeondere die Yinoanrl nsanre-•Mthyleeter elae bedeutende gehlxngefaeeerwelternde Wirkung«

DIe pneraekologisehen Cherekterletlka der neuen Verbindungen wurden alt denen dee in der Fbaraaaie alt Erfolg angewandten Vincaaine verglleben· Die Versuche wurden en narkotisierten Hunden, alt Wirkstoff»Doeen von 1,0 asAe durohgeftthrt· Der erterlelle Blutdruek ward· in der linken art·*la feaorelis alt Hilf« elnee Blektr« asters gessss» Die Ctalilrnetroaung /ameleeltige s eerotle Interna und xweleeitlge arterie vertebralIs/ wurde alt einen auf dleeen engeordneten elektromagnetischen

1· Aus dleeen, kontinuierlich

firelelaufvlderetend

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ORIGIN/:

dee aehl*>ne*iereeblete« berechnet. Oi* Toxiaitttt

Mm alt daa muni Vlnoerrl nattnr—äthylaater erhaltenen relativen, auf 41« entaprechenden Werte τοπ Yineaain

Alii—ImImi aeUijiaalai/lie flauen Vert· eind In

nachstehenden Tabelle guaaa—i igaf— 11

ttttoylaafr

Yineoatn

1 Art«ri«ai«r Blutdruck 1_VÜ» I₉O

2 Cerebral« Blutdureh- 2,3 I₉O

3 Oirttmlir OefäMiHder· JL₉ 7 1,0

■tend

k ToJüUiitüt, LD₅₀ /ββΑβ/ ^o 80

OdL· errinAiaeaewwiUMMn neuen«

Tinoeatoetitnre "■ e 11ryl—tor der ellgewelnea fe I künaen ert ereteilt warden, dmmm mmn m/ die TtnoewlrTtfmre ad« eine« 2 bi· % C-Atoae eatbAlteeHSen

▲lk7lbeJ.oe«nld oder Alkyleulfet um»tut, oder b/ die VinoaariLnstiure in Oeeeanart «iner soliMuaien Saure aJLa

KatalyMtor «it einem 2 bie k O-Ato«· entbaXtenden

Alkohol Tereetert, oder
o/ diw Tlnewaftn alt eine« Al kail «et« Π-C^ ^-al

Mir «aadttlf» bringt, oder
d/ die Tinoaaoineuure oder daa Yincaaln Hit den β·tem einer 1 bis 6 C-Atoae enthaltenden Carbonsäure cur Reaktion bringt*

und die so erhaltenen neuen Vinciaatnailinre eHrylcatcr der allgemeinen Foraal X gegebencnfal I a alt ancrganlaohen oder organlachen Sauren au eine« SawreaddltinnaaalT oder alt eine« Alkylhalogenid au eine« qoateraarea Salz uaeetzt, gegebenenf alle aaa dea erhaltenen SaIx die fiaee In an aleh belcannter Velee freieetaet und au eine« anderen SaIa uaeetat· Die Tariante a/ de· Verfahrene wird eweokaaeai«

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in «in·« Löfluoeaaltt^aadlua alt den entsprechenden Alkyl· halogenid·»* durchgeführt, «ob*l ala Aaaictlonaaedlua «aaaer« fr«l«r Alkohol oder dar Uberachu·· d·* an dar aaaktlon nahaandfi entapr«ohe«iden Halogenid· aalbar dient· IML· Tare*t«rung alt Alkyleulfat kann in «aaaairfr·!·« Alkohol oder Äther, in Ao«ton oder aueh in amurfa ·1·« !tetrahydro· furan durchgeführt «erden· l»i· Katerblldung «lrd in Fall· dureh aahratUndlg»e Koehea «a flOokflatmm 1H· Oevinnune d·· Eatera in krlataiiIn·« 2u«tand durch aalnlffliinii: alttela Pimaenaiintattach· DaaRi «lrd da· B—ktliMiagaalaoli unter verainderta« Uruok «ineedaaaft« da· aufkonssejatrlert« <»eaia»h alt «Ksarleer 6aur« alkmllaoh glicht» danach in «in·* or pan I aohen

und ana dee· durch Rlndaanf·» gewonnenen Md Löaung durch Uakrletallleleren dl· Yerblnduna •!!«•aalnen Fa Z

üic Tarlaat· b/ de* T«rf«hren· «lrd nweokataaltf in •lii«w Löeuntfealttelaedlwa in eet de· anr Ter««t«rung benatiBten Alkohol· und/oder in
Toluol durchgeführt, «ob·! el·
iwiwileh bejatlehang·«·!·· mlM eaiurer Xatalyaator β·Β· ■aVaa^B^a) Oeiaa^flaaBaT^e^ SBaVa? vaQIVvaa^^DUmK JfB^P^Laata^ff w dt av!aV4p eFflaVaTaHh^v^LCNlft «MbUPQ ββββ> ^BH !■ein atOiMllft·· Kochen aa BUokflna« darohgaftihrt, dar gefcild·*· üat«r dureh 41·

Dl· Tar laut· β/ d··

in Bansol duroheaCtifart· Man alt «inaai AilfH—tali-Alkoholmt, alt Ma.trinaalkoholAt, dureh aahratilndlgaa

A&· Tarlant· d/ dea T« alttel oder LeaungaaltteliBvalaoh^ Alkohol ode la üliaraaliiiae da· ana ▼« liter· durchg«fflnrt, la Obrigen «lrd

dar Variant· ·/

609837/0914 sad original

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üie erf imlunesge massen neuen Verbindungen können in ueetalt von «tit den üblichen Streckmittel** hergestellten phartaazeu tischen Präparate» in der Medizin angewendet werden· Al· Streckmittel konaen solche organische oder anorganische Stoffe in Betracht, die zur ParenteraüUm oder euter*!·» Verabreichung eeeienet sind und »it den neuen Verbindungen niobt rien»

Die erf indunes&etatfsseu neuen Verbindungen i&ötmen in pttervaouN tischen Kitteln fltr «ich allein oder mit anderen, bekannten Wirkstoffen /β·Β· Üeeerpin/ kombiniert «erden·

Uie phartaa»«utieonen Mittel seit den

eewäteeea Wirkstoffe« iconnen ge^sbenenfalle eterilia4erfc «erden· Aueeerdee) ktitmen aie atidere Hilf «stoffe, wie au« Beeinflussung des osmotlschen Uruokes ßeeig»*te Salse oder Puffersubstanssen sowie übliche Additive und Irileerstoffe

1 β A» 0029 Hol/ Yittcaittlttsäure und 0,11 g /<VOO37 Natriucfcyuromd «erden in 50 »1 wa*s«rfr*ie«t Äthanol gelost· Hirn Uiauttg wird Mit 0_t 35 β /0,00Ä9 (iol/ Athylbroeid Tereetsst und aa ÜUctcfluss 2 Stunden lai>e gekocht· Aus der .Lösung •olteiden sich Kristalle al»· Die e#biJni«tati Kristalle «erden durch TimjbTh von O₉Ol g Hatrludhydroxyd aufgelöst und neuerdings 0_t10 β Atnylbrooid in die Lösung gaigebe»· Nach aberwals aweistltndiee» Kochen wird die jLösuug gekühlt und bis «ur Irockne eingedaiopf t· 0er trockeue äUckstaud wird in 300 tu. Msthyletichlorid eelöst, das ia laufe der Jteaiction entstandene liatrtiiiaehlarid sowie die nicht uaeesetsste ▼1 noawinsanre durch Ausschütteln tait 100 nl 5^Ui^er wässriger JNatriuMhydroacydlösune «ms der Hsthylenchloridpliase eatfernt· Die aresnisehe Ibase wird abgetrennt und «it «as«erfreiee> Mal iuMcarbonat evtroefcnet· Die Lüsunj wird filtriert uud unter verndnderleni uruck bis ssur Trockne eanjedattpf t· Der trocken« BUcUstand wird in 20 ml Äthanol gelüst und bei einer leeperatur von 0-4I⁰C ungef Ohr 10 Stundsn lma& aam Kristallisieren ateheneelssseu* Das Produkt wird durch msicgiaf 11 ΐstereo aus wasserfreies Äthanol gereinigt·

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Auebeut·! 0,82 β Vinoaioinsaure^Athyleater /82*/. Da» erholt« a· Produkt let eohiohtohroaatoerapnieoh «inheitlloh· F·t 2M°C /Äoetius/

6° /o m 1; Pyridin/

Analyses

berechnet» C 71,71 U 7»66 N 7,60 % gefunden* C 72,03 U 8,28 H 7,^7 *

Die Identität des Stoff·· wird üuroh dl· In IA- -Spefctrum «lohtbw· mmfrllxiLm bei 5»71 >u

1 β /υ,ΟΟ29 Mol/ Vinoamiiieüux·· und 0,11 β /O_tOO27 Mol/ Itetrluiahydrojcyd w«rd«n In 200 ml vmmmmrtTmimm Atlwnol g«löet· 1H· Lu*uo3 wird «it B««i^«äur· achtfach au^«*duert, dann unter RUokflu·· e«kocht· Ul· Qlldune von -äthyl«*t«r wird XX chromatographieoh varfol^t· ilaoh 10 Stundan Kochen wird die Lösung auf etwa 20 al ein£««net, 5OO al destilliertem Vaaeer vereetat und dann wird dar pU-Mert dar Löeune in «iiiea Sohütteltrichtel mit Natronlauge auf 8 β*·teilt· Da· dan !gebildete» enthaltende Oeoiaoh wird mit Je 200 ml Diohlortaathaa fiinfual •strahiert, die urganieohen Phaeen e vereinlet, alt waaaerfreieta Kaliunoarbonat jetroeknat, filtriert und da· FiI trat unter vermindert esa Uaruck *ur Trooioa· elne«daapif t· ümr JIUok«ta»d wird in 20 al Äthanol gelöet und bei 0-2°C kriatallielert. Al· Produkt wird oiiro«etoeraph±eeh lioher ¥incanin«äure-athyl««t«r erhaltea) ausbeut·! F.t 2kk°G /Boetiu·/}
^7J⁰ » +63,6° /0 m 1| in Pyridin/·

SAD ORIGINAL

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Claims (5)

2. worin JBt «in· Alkoxycarbonylgrupp· ait 2 bi· k C-Atonen. in AJLkylreet bedeutet, «old.· amtmi SmIv₉ 2· TinciawlneKiire^äthyleater«
3. 3· Verfahren scur Herstellung der TjnciBiwiiTffiir»"«! lcyl» ••tan: und ihrer Salz· nach Anspruch 1, dadurch e«lcennz*iohn«t_f

   a/ Tinoaainettur· Mit «inan 2 bi· 4 C-Atota· anthalt«nd«n

   Alkylhalo««nid oder Alkyleulfat um»«tict oder b/ Yluoaiainetture in Oeeenwart einer »ohnaohen Säure al·

   Katalysator alt eine« 2 bi· k C-Aton» enthaltenden

   Alkohol -verestert oder
   e/ Vinoeein alt eine» Alkei 1 wtall^Cg^^elkylaiknhnlat

   aur Beaktion brinet oder
   d/ Yinea*ineeure oder Vlneaeln alt

   ••tern einer 1 bi· 6 C-*AtonM enthaltenden Oarboneäure zur BMk tion bringt _v

   und die ·ο erhaltenen Tinnamlneanre < allrjiester der

   allgemeinen Foriaml Z eegebenenfall· «it anoreanieohen oder oreenieenen Sauren atu einen SMnreadditl<wea3« oder alt einea Alkylhaloeenld zu einen quaternär·» 8al« uaaetast» gegebenanfel I m au· dea erhaltenen 8alas die Baee in an «ich tirtwilieber ¥el·· freieetatt und asu «lnea anderen Salz uaeetat·

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4. 4. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Vincaminsäure-alkylestern oder deren Salzen als Wirkstoff neben üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
5. 5. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff zusammen mit den übrigen Bestandteilen in eine zur pharmazeutischen Darreichung geeignete Form bringt.

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