DE2310918A1 - Substituierte aethylendiamine mit kardiovaskulaerer wirkung - Google Patents

Substituierte aethylendiamine mit kardiovaskulaerer wirkung

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DE2310918A1 DE19732310918 DE2310918A DE2310918A1 DE 2310918 A1 DE2310918 A1 DE 2310918A1 DE 19732310918 DE19732310918 DE 19732310918 DE 2310918 A DE2310918 A DE 2310918A DE 2310918 A1 DE2310918 A1 DE 2310918A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Description

CENlRE EUROPEEN DE RECHERCHES MAUVERNAY 11CEBM" S.A. Route de Marsat, Riom, Frankreich
Substituierte Äthylendiamine mit kardiovaskulärer Wirkung.
Die Erfindung betrifft neue Propylamine, ihre Anwendung und ein Verfahren au ihrer Herstellung. Diese Verbindungen können duroh dl· folgend· allgemeine Formel definiert werden:
Ar - CH0 CH0 - 0 - R 2
N-CH Ar' CH2 - A
in der A eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische tertiäre Amingruppe;
R einen linearen oder verzweigten Niedrigalkylrest oder einen Aralkylrest, wie Benzyl; und
Ar und Ar* gleiche oder verschiedene aromatische Reste bedeuten.
309838/1296
Biese Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, anwendbar.
Es sind bereits Stoffe der allgemeinen Formel
- CH0 - A CH2 - O - R
bekannt, in der A und H dieselbe Bedeutung wie in der Formel I
haben und
X eine der folgenden Gruppen darstellt: - O - CO - Ar. B.S.M 6571 M - 352 CAM
-N-CO-Ar B.S.M. 7700 M H
OH
I JLe
—C Französische Patentschrift 70/00018
l/Ar
C^ Französische Patentschrift 69/24645
ferner sind, wegen ihrer Antihistaminwirkung, die Verbindungen der allgemeinen Formel III:
Ar - CH0
N-CH0- CH0 - A III 2 2
Ar1
bekannt, in der A dieselbe Bedeutung wie in den Formeln I und II hat und Ar und Ar1 aromatische Gruppen darstellen (Ehrhart/ Ruschig Arzneimittel I Seiten 208-210).
309838/ 1296
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind somit gegenüber diesem Stand der Technik neu und wurden, soweit "bekannt
ist, in der Literatur noch nicht beschrieben. j
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung aus den Aminoalkoholen der allgemeinen Formel IV:
j R-O-CH2-CH-CH2-A IV :
OH :
i
in der R und A dieselben Bedeutungen wie in der Formel I haben.
Die Aminoalkohole der Formel IV, die beispielsweise in der
Belgischen Patentschrift 718.425 beschrieben sind, werden in
einer ersten Stufe mit Thionylchlorid in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Chloroform, behandelt, wobei man die
chlorierten Derivate der allgemeinen Formel V:
R-O-CH2-CH-CH2-A V
Cl - ί
I erhält.
. I
! In einer zweiten Stufe werden diese Verbindungen mit Aminen :
; des Type Ar - CH0 - N - Ar1 kondensiert, die zuvor mit
! 2 ' ■ i
H I
Natriumamid behandelt worden sind, so daß man die erfindungs- j ι gemäßen Verbindungen erhält.
Zur Erfindung gehören ferner die Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren.
j Im folgenden wird als Beispiel die Synthese von I-Z^-Isobutoxy-2-(phenyl-benzyl)amino_/-propyl-pyrrolidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1) der folgenden Formel beschrieben:
309838/ 1296
\ N - / CH9 23 C 1 09 18
S ά /CH3
CH9 CH0 - O - CH0 _ CH'
ά 2
c - N
M-D-73
j 1. Stufe: Herstellung von 1-/3-Isobutoxy-2-chlor7-propyl-J pyrrolidin:
i CH,
i 5X r
j CH-OH9-O-CH9-CH-CH9-N
CH5
Zu 275 g 1-/3-Isobutoxy-2-hydroxx7-propyl-pyrrolidin in 350 ml Chloroform gibt man tropfenweise 345 ml Thionylchlorid in 345 ml Chloroform, wobei die Temperatur bei etwa 450C gehalten wird.
Man erhitzt am Rückfluß bis zum Stillstand der Gasentwicklung. Das Chloroform und der Thionylchloridüberschuß werden unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird auf 400 g gestoßenes Eis gegossen. Man macht mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert zweimal mit 250 ml Äther. Die Ätherphase wird über wasserfreiem Na2SO. getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand
Vakuum rektifiziert. Man erhält 220 g Produkt, Kp5= 96° » 1,4575.
2. Stufe; Zu einer Lösung von 92 g N-Benzylanilin in 500 ml wasserfreiem Xylol gibt man in Portionen 23,4 g Natriumamid (amidure de sodium). Man erhitzt anschließend 6 Std. auf 130 bis 135°C. Man gibt 110 g des Produktes der ersten Stufe, gelöst in I50 ml Xylol, hinzu, wobei die Temperatur bei 1100C gehalten wird, anschließend erhitzt man 6 Std. bei 1200C.
- 4
309838/ 1 296
Nach Rückkehr zu Umgebungstemperatur gibt.man 200 ml kaltes Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer wässrigen Salzsäurelösung extrahiert.
Die zweimal mit 100 ml Äther gewaschene wässrige Phase wird mit 50£iger NaOH alkalisch gemacht. Die Base wird zweimal mit 150 ml Äther extrahiert.
Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand unter Vakuum destilliert;Kp0 .,= 1840C, n£° = 1,5538.
Man erhält 77 g reine Base in Form einer zähen Flüssigkeit.
Das unter den üblichen Bedingungen hergestellte Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt Fp = 1280C.
Analyse: C + HJt N*
berechnet: 71 ,52 8,75 6,95
gefunden: 71 ,20 9,01 6.93
In der folgenden Tabelle sind als Beispiele eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, die nach dem obigen Verfahren erhalten wurden.
M-D-73
Is
Q> ft)
ZW)
ro
in oo
CN
vo
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O Φ-Ρ
Λ •Ρ U
in vo
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H ο O 4J OO ■Η «J γμ Λ ^ rH U Ό
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CN
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SJ CJ
CJ
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CJ
U U
CN
S3 U I
CJ ro ro
υ ο
ι ro
U O
CNi
3098T8/1296
M-D-73
•V
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf dem kardiovaskulären Gebiet gemäß dem folgenden Versuchsbericht am Hund untersucht:
An dem mit Chloralose anästhesierten und künstlich beatmeten Tier wurde eine Thoraktomie rechts vorgenommen um venöses Sinusblut abzweigen und die für die Registrierung der folgenden Parameter erforderlichen Geräte anbringen zu können:
- Minutenvolumen des Sinus coronarius
- P Ο« des Blutes des Sinus coronarius
- Amplitude der Kontraktionen des rechten Ventrikels.
Man mißt gleichzeitig:
Den arteriellen Blutdruck auf der Höhe einer Arteria carotis
communis, die Herzfrequenz durch Kardiotachymetrie.
Die nachstehende Tabelle enthält die für diese Parameter ausgeführten Messungen, wobei die Ergebnisse in Prozenten der maximalen Änderung, bezogen auf die Werte vor der Behandlung, ausgedrückt sind.
L - 7 - , 30 98 3 R / 1296
Ver-
Wn-
dung 		Dosis
mg/kg
I.V. 		Anzahl Durchblutung
des Sinus
ooronarius 		Herzfre-
' quenz 		V2
Sinus
* 		Arterieller
Blutdruck 		Amplitude der
Ventrikelkon
traktionen
1 2,5
5 		!Eiere + 51,2
+ 36,9 		- 28,6
- 31,8 		+ 119,2
+ 120,8 		- 39,8
- 40,2 		- 0,7
- 22,3
2 5 7
7 		+ 55 - 28 + 71 - 43 - 25,5
VJl 5 3 + 117,8 - 19,2 + 158 - 30,5 - 3
4 5 4 O10.5 -.14,5 - 56 - 26 + 17,5
5 5 4 + 24 - 3,5 + 11,6 - 15 + 1,5
3
-4 VJl
M-D-73
Biese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Stoffe in ihrer Gesamtheit die Fähigkeit besitzen, die Koronardurchblutung zu '
erhöhen, die Herzfrequenz zu senken und insbesondere - mit i
Ausnahme der Verbindung Nr. 4 - den Sauerstoffgehalt des venösen S Herzbluts zu erhöhen. Sie zuletzt genannte Wirkung äußert sich
in einem Oberschuß an Sauerstoffzufuhr gegenüber dem Bedarf j
des Myokards. j
Der arterielle Blutdruck wurde kurz gesenkt. {
Der Ventrikelinotropismus wurde in den meisten Fällen wenig < verändert. i
Es sei besonders bei der Verbindung Nr. 1 auf die sehr starke
; Zunahme des ΡγΟ2 gegenüber der Zunahme der Koronardurchblutung ΐ
: hingewiesen, was nicht nur mit der Verbesserung des Kreislaufes '
! begründet werden kann; die durch das Produkt erzeugte starke :
j Bradykardie spielt in dieser Beziehung sicher eine bedeutende j
Rolle. . !
j Es erschien daher interessant, bei der Verbindung Nr. 1 nach dem Vorhandensein einer Wirkung auf die adrenergischen (^Rezeptoren gemäß dem folgenden Versuchsbericht zu suchen:
Bei Hunden, die wie oben anästhesiert wurden und bei denen der arterielle Blutdruck, der Ventrikelinotropismus (Amplitude der Kontraktionen des rechten Ventrikels) und die Herzfrequenz registriert werden, wird an dem rechten Granglion stellatum eine Stimulierungselektrode angebracht. Der Thorax der Tiere ist geschlossen und sie atmen frei.
Die Stimulation der adrenergischen Herz- und Gefäß-ß-Reaeptoren
erfolgt elektrisch.
Die Verbindung Nr. 1 wird intravenös in einer Dosis von 5 mg/kg
angewendet·
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JiO
M-D-73
Die folgende Tabelle zeigt die mittleren Prozentsätze der Hemming der kardiovakulären Wirkungen des Isopreanlins- und der Hemmung der Heraeffekte der Stimulation des Ganglions stellatum.
j Isoprenalin
(5;ug/kg I.V.) 		Anzahl
Tiere		 Prozentsatz der Hemmung von Tachy-
kardie		 positiver inotro-
per Effekt
Stimulation des
Ganglion Btellatum 		4 Hypo
tension		 - 32,75^ - 46,5*
3 - 54# - 3C# - 21,3*
j Diese Ergebnisse zeigen, daß man eine partielle Hemmwirkung J in Bezug auf die adrenergisehen [3-Rezeptoren auf der kardio vaskulären Sbene erhält.
Die Glieder dieser Reihe besitzen somit einen deutlichen kardio vaskulären Tropismus, der aich in einer Verbesserung des Kreislaufes und de* SauerstoffVersorgung des Myocards, verbunden mit einer Bradykardie, äußert.
Die Verbindung Nr. 1 ist auch insofern von Interesse, als sie zusätzlich zu den allgemeinen Eigenschaften der Reihe die Fähigkeit besitzt, auf die Stimulation der adrenergischen [3- Rezeptoren Hemmeffekte auszuüben.
Die pharmakoligsche Aktivität der Verbindungen der Formel I gestattet somit ihre Anwendung in der Humanmedizin als Arznei mittel insbesondere für die Behandlung von:
Myokärdanoxämie Koronarinsuffizienz, Angor
- 10 -,
Myokaxdinf arkt *™
Heraineuffizienz verbunden mit Störungen dee Koronarkreielaufe·
Mit den gebräuchlichen Verdünnungemitteln können ei« oral oder rektal in Sageedoeen von 100 bis 800 ag verabreicht werden·
- 11 -
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    i1.y lferbindungen mit kardiovaskulärer Wirkung der Formel:
    Ar - CH2 CH2 - O - R
    N-CH I
    Ar1 CH2-A
    ! in der
    ; A eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische
    ι tertiäre Aminogruppe,
    R einen linearen oder verzweigten Niedrigalkylrest oder einen Aralkylrest, wie Benzyl, und
    j Ar und Ar1 gleiche oder verschiedene aromatische Reste "bedeuten.
    ; 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anj spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in einer ersten Stufe ein Aminoalkohol der Formel R-O- CH2 - CHOH-CH2 - A mit Thionylchlorid umgesetzt wird und in einer zweiten Stufe das auf diese Weise erhaltene Chlorderivat mit einem zuvor mit Natriumamid behandelten Amin der Formel Ar-CH2-NH-Ar' umgesetzt wird.
    3. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff Verbindungen nach Anspruch 1 sowie die üblichen Formulierungsmittel.
    .... - 12 3-09838/1296
DE2310918A 1972-03-06 1973-03-05 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin, dessen Salze Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE2310918C3 (de)

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