CA1048027A - Ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire - Google Patents

Ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire

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CA1048027A
CA1048027A CA304,367A CA304367A CA1048027A CA 1048027 A CA1048027 A CA 1048027A CA 304367 A CA304367 A CA 304367A CA 1048027 A CA1048027 A CA 1048027A
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benzyl
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CA304,367A
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Roland-Yves Mauvernay
Norbert Busch
Jacques Simond
Andre Monteil
Jacques Moleyre
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Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
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Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Abstract

L'invention se rapporte à des nouveaux composés de formule générale: dans laquelle: A représente un groupe aminé tertiaire, choisi dans le groupe constitué par les radicaux morpholino, pyrrolidino, piperino ou di-éthylamino; R représente un reste alkyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone; Ar et Ar' représentent chacun un radical aromatique choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzyle et pyridyle. Les nouveaux produits sont utiles dans le traitement des anoxies myocardiques, insuffisances coronariennes, angor, infarctus du myocarde, insuffisances cardiaques liées à des troubles de la circulation coronaire.

Description

1~8027 La présente invention a pour objet une nouvelle famille de propylamines, leurs applications et un procédé pour leur obtention. Cette famille peut être définie par la formule générale :
Ar - CH

N - C1!2 - CH - Cll2 - O - R T
Ar' A

dans laquelle: A représente un groupe aminé tertiaire choisi dans le groupe constitué par les radicaux morpholino, pyrrolidino, piperino ou di-éthylamino, R représente soit un reste alkyle inférieur ayant de ]. à 5 atomes de carbone, et Ar et Ar' identiques ou différents représentent chacun un radical aromatique choisi dans le ~roupe constitué par les radicaux benzyle et pyridyle.
Ces nouveaux composés trouvent leurs applications à
titre de médicaments et notamment dans le traitement des affections cardiovasculaires.
Dans des brevets antérieurs, la Deposante a déjà décrit des produits répondant à la formule générale:
X
fH - CH2 - A

dans laquelle A et R ayant sensiblement la meme signification que dans la formule I, ci-dessus, X représentant respectivement les groupements suivants:
- O - CO - Ar B.S.M. 6571 M - 352 CAM
~ .
- N - CO - Ar s.S.N. 7700 M
H

~ , ' ''.

.

` ~)480;~7 OH
l /Ar ---C Brevet français 70/00018 \ Ar' C ~Ar Brevet francais 69/24645 ::
\Ar' D'autre part, on connait également, pour leurs propriétes antihistaminiques, les composes repondant à la ` formule générale: .

Ar CH2 ~ .
~ - CH2 - CH2 ~ A III
Ar' :~;

dans laquelle A a la meme signification que pour les formules générales I et II, Ar et Ar' étant des groupements aroma- .
tiques. (Ehrhart/Ruschig Arzneimittel I pages 208-210). .
Les composés selon la présente invention, et repondant a la formule I sont donc nouveaux par rapport à ~;`
cet état de la technique et, pour autant qu'on le sache, ~.
n'ont pas ete decrits dans la litterature. L'invention vise également un procédé pour leur préparation à partir des amino-alcools de structure générale: ~:

OH
:
ans laquelle R et A ont les mêmes significations que pour .
la formule I.
.
~ Les aminoalcools IV, qu1 sont des produits connus, par exemple décrits dans le brevet belge 718,425, sont traités dans une~première étape par le chlorure de thionyle dans un solvant approprié tel que le chloroforme pour obteniF ~

- : ' ~ ' ',',;',",, "'.'.''. .

~L048~
les dérives chlores de structure generale V: ~
:;
f Cl Dans une deuxième etape, ces derniers composés sont condenses avec des amines de type Ar CH2 - N - Ar', prealablement H
sodees par l'amidure de sodium, pour obtenir les composes selon l'invention.
Font egalement partie de l'invention, les sels d'addition des composés de formule I avec des acides organlques ou inorganiques pharmaceutiquement accep-tables.
A titre d'exemple non limitatif, on décrit ci-après plus en détail la synthese du 1-/ 3-isobutoxy-2-(phenyl) Benzyl)-i amino 7 propyl-pyrrolidine-chlorhydrate (Composé no. 1) , . -, .

Q, z ~ C~l2 CU2 - CH

', 1) ler Stade~ Préparation de la 1-/ 3-isobutoxy-2-chloro_/-propyl-pyrrolidine.

CH
CH-cH2-o-cH
CH3 Cl ~30~ A 275 g de l-/ 3-1sobutoxy-2-hydroxy_7-propyl-pyrrolidine, dans 350 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte, 345 . . . . .
ml de chlorure de thionyle dans 3~5 ml de chloroforme en ~; malntenant la températurç à environ 45C. ~
; ' ' ' :
. ' : ': ': ' ~48~Z7 On chauffe au reflux jusqu'à arrêt du dégagement gazeux. Le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont chassés sous vide. Le résidu est versé sur 400 g de glace pilée. On alcalinise par la soude et extrait deux fois par 250 ml d'ether. La phase etheree est sechee sur S04Na2 anhydre.
Après evaporation du solvant, le residu est rectifie sous vide: on obtient 220 g de produit.

E3 = 96 N = 1,4575 -D
2) -2ème Stade: Produit du titre .':
A une solution de 92 g de N-benzyl-aniline dans 500 ml de -xylène anhydre, on a]oute par portions 23,~ g d'amidure de sodium. On chauffe ensuite à 130-135C pendant 6 heures.
En maintenant la température à 110C, on ajoute 110 g du produit du ler stade dissous dans 150 ml de xylène puis on chauffe 6 heures à 120C.
Apres être revenu à température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau froide. La phase organique est séparée et extraite par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
La phase aqueuse lavée deux fois par 100 ml d'éther est alcalinisée par Na Oh à 50%. La base est extraite deux fois par 150 ml d'éther.
Après évaporation de l'éther, le résidu est -distillé 50us vide.

~ Eo 1 = 184 C n = 1,5538 On obtient ainsi 77 g de base pure, sous forme d'un liquide visqueux.
, I .
., ' ,, . :.
,:
~ :'' .

`~ 4~

Le chlorhydrate préparé dans les conditions habituelles a 30 pour point de fusion: F = 128C
Analyses: C% H% N%
Calculés: 71,52 8,75 6,95 Trouvés: 71,20 9,01 6,93 Le tableau ci-après donne, à titre d'exemples nonlimita-tifs, toute une série de produits selon l'invention ayant éte obtenus par le procede precedent. . . .

.., ' ~ .; ' .

. .

~ ' - . ::: - .
. . .:
: . , - :.

~::

~ 5 _ ::
'~

~C~48~)Z7 _ _ N _ O ~ O~ I` I` ~ ~ ' ~
E~ ~ ~ o~ u~ ~9 u~ ~9 .
Z~ . ' O 1,., ~ 1~ Ll') ~1 ~1 \ aJ ~ ~ 1~ ~ ~ ~`1 ., .
E~ 5-1 ~o co 11~ ~D Lr) ~O
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~ \~ ~ ~ ~ ~ ~ ~r E~ ~ ~ ~D ~ ~D . . ~ I
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o, . . ...
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U ~ ~ ~ ~, ~ ~o . ~............. ~ , ~
: .
- 6 - :

~L~4~0~Z;;' L'activité pharmacologique des composés du titre dans le domaine cardiovasculaire a été recherchée chez le ~ ' chien, conformément au protocole suivant:
Sur l'animal anesthésié au chloralose et mis sous respiration artificielle, on pratique une thoracotomie a droite pour permettre une dérivation du sang veineux sinusal et la mise en place d'appareillages nécessaires à
l'enregistrement des paramètres suivant:
- débits du sinus coronaire - PV02 du sang sinusal coronaire - AmplLtude des contractions du ventricule droit On mesure simultanément:
- La pression artérielle au niveau d'une artere carotide primitive - .~a fréquence cardiaque par cardiotachymétrie :
Le tableau ci-apres regroupe les mesures effectuées sur ces différents parametres, les résultats étant exprimés : ~::
, . ~ .
en pourcentage de variation maxima par rapport aux valeurs :

avant traitement.
.'.

'' ':'"
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,~
. . .
- -. -: .
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~)48027 . ... .
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o~ ~n ~n ~ ~ ~ ~n ~ ~n ~ U d~ O ~ N t~) ,_1 ~1 H P~; l l l l ~ + . `
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O ~ d~ ~ ~ ~ n ~ ~
~ ~ ~ ~ ~n ~ ;
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01 ~ t~l ~ ~1 ,1 ,_~ r~) I
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~L~48~)27 Ces resultats montrent que, dans leur ensemble, les produits etudies p~ssèdent la capacite d'accroître le debit sanguin coronaire, de ralentir la frequence cardiaque et surtout, a l'exception du compose No. 4, d'augmenter la teneur en oxygène du sang veineux cardiaque. Cette derniere action tra~uit un exces d'apport en oxygene par rapport aux besoins du myocarde.
La pression arterielle est abaissee de fa~on breve.
L'inotropisme ventriculaire est, dans la majorite des cas peu modifie.
On notera tout specialement, pour le compose No. 1, la tras importante augmentation de la PVO2 par rapport a l'accroissement du débit coronaire, ce qui ne peut se justifier par la seule amélioration circulatoire: la forte bradycardie provoquée par le produit joue certainement un rôle important a cet égard.
Il est alors apparu intéressant de rechercher, sur le composé No. 1, l'existence d'une action sur les récepteurs adrenergiques de type ~ conformément au protocole suivant:
Sur des chiens anesthésies comme précédemment et chez lesquels, on enregistre:
- la pression artérielle, - l'inotropisme ventriculaire (amplitude des contractions du ventricule droit) - la fréquence cardiaque on met en place une électrode de stimulation sur le ganglion stellaire droit. Les animaux sont a thorax fermé et en respiration libre.
. .
La stimulation des récepteurs adrénergiques ~, cardiaques e~ vasculaires,,est réalisée par stimulation ~ électrique du ganglion stellaire droit ou par injection d'isoprenaline (5 ~g/kg) I.V. Les mesures sont effectuées avant et apres administration du composé No. 1, par voie I.V.

la dose de 5 mg/kg.
_ 9 _ ''.'~
. . .
:~: ' ' .

Le tableau suivant indique les pourcentages moyens .
d'inhibition des effets cardiovasculaires de l'isoprenaline et des effets cardiaques de la stimulation du ganglion stellaire.

Nombre POURCENTAGE D'INHIBITION DE~
d'animaux ~
Hypotension Tac:hycardie Effet . .
inotrope :.:.
~ositif -. . .
ISOPRENALINE
(5 ~g/kg I.) 4 - 54~ - 32,7% - 46,5~i , STIMULATION DU 3 30 % - 21 3~
GANGLION STELLAIRE ' . :.

Ces résultats montrent qu'on obtient un effet ;
inhibiteur partiel à i'égard des récepteurs adrénergiques de :.:
type ~ au niveau cardio-vasculaire. . .
En conclusion, il apparait que les termes de cette ; :
série possèdent un tropisme cardiovasculaire net se ..
traduisant par une amélioration de la circulation et de :.
., :, l'oxygénation du myocarde associé à une bradycardie. .:~.

En plus des propriél~és générales de la série, le : -composé No. 1 présente en outre l'intérêt d'exercer des .
effets inhibiteurs a l'égard de la stimulation des récepteurs .
adrénergiques ~. .
Les activltés pharmacologiques des composés répondant à la formule I permettent donc d'envisager leur : application en thérapeutique humaine comme médicaments destinés notamment au traitement des:

- anoxies myocardiques~ .
- insuffisances coronariennes, angor, 3Q - infarctus du. myocarde ~ .

- insuffisances cardiaques liées à des troubles de - : , .

.:
:1: :, : - 1 0 - :

;'.':' ~ .:

~L~48~
- circulation coronaire Associés aux excipients habituels, ils peuvent être administres par voie orale ou rectale, a des doses journa-lieres comprises entre 100 et 800 mg.

.

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Claims (2)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation de nouveaux composés chimi-ques à action cardiovasculaire répondant à la formule générale:

(I) dans laquelle:
- A représente un groupe aminé tertiaire choisi dans le groupe constitué par les radicaux morpholino, pyrrolidino, piperino et diéthylamino, - R représente soit un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et - Ar et Ar', identiques ou différents, représentent chacun un radical aromatique choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzyle ou pyridyle, caractérisé en ce que, dans une première étape on fait réagir un amino-alcool de formule R - O - CH2 - CHOH-CH2- A dans laquelle R et A sont définis comme précédemment avec le chlorure de thionyle, et, dans une seconde étape, on fait réagir le dérivé chloré ainsi obtenu avec une amine de formule Ar-CH2-NH-Ar' dans laquelle Ar et Ar' sont définis comme précédemment, préalablement sodée par l'amidure de sodium.
2. Nouveaux composés chimiques à action cardiovasculaire répondant à la formule générale:

(I) dans laquelle:
- A représente un groupe aminé tertiaire choisi dans le groupe constitué par les radicaux morpholino, pyrrolidino, piperino et diéthylamino, - R représente soit un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et - Ar et Ar' identiques ou différents, représentent chacun un radical benzyle ou pyridyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé défini dans la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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