DE2242629A1 - Verfahren zur herstellung von aroxypropanolamin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aroxypropanolamin-derivaten

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DE2242629A1
DE2242629A1 DE19722242629 DE2242629A DE2242629A1 DE 2242629 A1 DE2242629 A1 DE 2242629A1 DE 19722242629 DE19722242629 DE 19722242629 DE 2242629 A DE2242629 A DE 2242629A DE 2242629 A1 DE2242629 A1 DE 2242629A1
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phenyl
aryloxyepoxides
piperidines
aryloxypropanol
hydroxypiperidines
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DE19722242629
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Hans Bekker
Gerhard Dipl Chem Dr Fries
Lothar Dipl Chem Dr Luecke
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Fahlberg List Veb
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Fahlberg List Veb
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von AroxySropaaolamin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aroxypropanolamin-Derivate mit kreislaufwirksamen Eigenschaften, Es ist bekannt, daß bestimmte Aroxypropanolamin-Derivate antipyretische, an81getische, lokalanästhetische und ß-rezeptorenblockierende Eigenschaften besitzen [J. Pharm.
  • Chimie [7], 1, 55 - 61, 97 - 103 (1910), refr in 0. 1910 I, S. 1134g J. Pharmacy Pharmacol. 8 666 (1956), Belg. Pat.
  • 640 312, ref. in Ca. 63, P 6934 f (1965) ; Belg. Pat. 669 402, ref. in CA. 65, P 4502 f (1966)].
  • Es sind ferner schon Aroxypropanolpiperidinol-Derivate beschrieben worden (J. chem. Soc. [London] 1959, 1143 - 1150), doch ist über eine Wirkung dieser Verbindungen auf den Kreislauf bisher noch nichts bekannt geworden.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zu finden, die eine gute Wirkung auf den Blutkreislauf ausüben.
  • Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen worin R einen Aryl-, substituierten Aryl- oder einen Naphthylrest bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenachaften, insbesondere eine Wirkung auf den Kreislauf besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, indem man z.B. Phenolate oder Naphtholate mit Epiohlorhydrin zu Epoxiden der allgemeinen Formel worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  • Aus diesen Epoxiden lassen sich durch Reaktion mit 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin die Aroxypropanolamin-Derivate der allgemeinen rormel I gewinnen.
  • Die Epoxide lassen sich z.3. in bekannter Weise durch Reaktion der entsprechenden Phenole bzw. Naphthole mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Alkalien herstellen.
  • Die Reinigung kann durch Vakuumdestillstion erfolgen.
  • Pttr die Dsrstellung der beanspruchten Aroxypropanolemin-Derivate der Pormel I werden die gewonnenen Epoxide mit 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin in einem höher siedenden Lösungsmittel, z.B. Isopropanol, 12 bis 16 Stunden am Rtickfluß erhitzt. Nach der Umsetzung können die Aroxypropanolamin-Derivate auf verschiedenen an sich bekannten Wegen isoliert werden. Die auf beschriebene Weiae erhaltenen Yerbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe von organischen oder anorganischen Säuren nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf den Kreislauf.
  • Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen (Versuchsbezeichnungen in Klammern), in denen R ein Phenyl- (Fr 50), 1-Naphthyl- (Fr 54), 2-Methoxy-phenyl- (Pr 78) und 2-Methoxy-4-allyl-phenylre3t (Fr 60) bedeutet. Die Verbindungen Fr 50 und Fr 78 zeigen nach intravenoser Gabe (1/20 LD am Blutdruck der Ketze eine langanhaltende blutdrucksenkende Wirkung (Tabelle 1). Mit Veränderungen am EKG, Vertiefung der Herzamplitude und deutlicher Einschränkung des Novodrin-Effektes (Tabelle 2) zeigt Fr 50 Eigenschaften, die denen des Propranolol ähnlich sind. Fr 78 hingegen ruft am EKG keine Veränderungen hervor, und die Hemmwirkung gegenüber Novodrin ist vollständig aufgehoben. Die blutdrucksenkende Wirkung steht hier im Vordergrund. So ist bei gleicher iv.-Toxizität diese Wirkung.bei der Dosis 1 mg/kg Katze iv.
  • bei Fr 78 stärker und anhaltender als bei Fr 50 (-70 mm Hg = 50 % des Normaldruckes für die Dauer von 70 Minuten).
  • Daneben wurde noch eine deutliche rhythmusregulierende Wirkung festgestellt (Tabelle 3).
  • Eine den Herzrhythmus günstig beeinflussende Wirkung besitzt neben Fr 78 vor allem aber Fr 80 (Tabelle 3).
  • Entsprechend ihrer Wirkung können die neuen Verbindungen als kreislaufwirksame Mittel Anwendung finden.
  • Die Erfindung wird nachstehend an Beispielen erläutert.
  • Beispiel 1 Eine Mischung von 16,4 g 1-(3-Methyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan, 19,5 g 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin und 50 g Isopropanol wird 16 Stunden am Riickfluß erhitzt. Anschließend saugt man die heiße Lösung von Verunreinigungen ab und kühlt das Filtrat mehrere Stunden bei ca. 0°.
  • Das 1-(3-Eethyl-phenoxy)-3-(4'phenyl-4'-hydroxy-piperidino)-propanol-(2) wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute 28,8 g (84 %), F 1050 Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man 1-(2-Chlor-phenoxy)-3-(4'-phenyl-4'-hydroxy-piperidino)-propanol-(2) aus 18,5 g 1-(2-Chlorphenoxy)-2,3-epoxy-propan und 19,5 g 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin.
  • Ausbeute 33,5 g (93 %), F 142°.
  • Beispiel 3 analog Beispiel 1 erhalt man 1-(2-Äthoxy-phenoxy)-3-(4'-phenyl-4'-hydroxy-piperidino)-propanol-(2) aus 19,4 g 1-(2-Äthoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan und 19,5 g 4-Phenyl-4-hydropy-piperidin.
  • Ausbeute 32,5 g (87 %), P 88,5 bis 89,50.
  • Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man 1-(2'-Allyl-phenoxy)-3-(4'-phenyl-4'-hydroxy-piperidino)-propanol-92) aus 19,0 g 1-(2-Allyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan und 19,5 g 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin.
  • Ausbeute 30,5 g (83 %), F 107 bis 108°.
  • Beispiel 5 Analog Beispiel 1 erhält man 1-(1'-Naphthoxy)-3-(4'-phenyl-4'-hydroxy-piperidino)-propanol-(2) aus 20,0 g 1-(1'-Naphthoxy)-2,3-@poxy-propan und 19,5 g 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin.
  • Ausbeute 31,5 g (84 %), F 138,5 bis 139,5°.
  • Beispiel 6 Analog Beispiel 1 erhält lan 1-(2-Methoxy-phenoxy)-3-(4'-phenyl-4'-hydroxy-piperidino)-propanol-(2) aus 18,0 g 1-(2-Methoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan und 19,5 g 4-Phenyl-4-hydrozy-piperidin.
  • Ausbeute 32,3 g (90 %), F 128 bis 130°.
  • Beispiel 7 Analog Beispiel 1 erhält man 1-(2-Kethoxy-4-allyl-phenoxy)-3-(4'-phenyl-4'-hydroxy-piperidino)-propanol-(2) aus 22,1 g 1-(2-Methoxy-4-allyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan und 19,5 g 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin.
  • Ausbeute 33,7 g (85 «), P. 121 bis 1220.

Claims (1)

  1. Patent anspruch
    Verfahren zur Herstellung von neuen Aroxypropanolamin-Derivaten der allgsmeinen Formel worin R einen Aryl-, einen substituierten Aryl- oder einen Naphthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Epoxide der allgemeinen Formel worin R die oban angegebene Bedeutung besitzt, mit 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin umsetzt.
DE19722242629 1971-09-06 1972-08-30 Verfahren zur herstellung von aroxypropanolamin-derivaten Pending DE2242629A1 (de)

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EP0030688A2 (de) * 1979-12-13 1981-06-24 BASF Aktiengesellschaft Piperidinderivate von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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