DE2711738C3 - - Google Patents

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DE2711738C3
DE2711738C3 DE2711738A DE2711738A DE2711738C3 DE 2711738 C3 DE2711738 C3 DE 2711738C3 DE 2711738 A DE2711738 A DE 2711738A DE 2711738 A DE2711738 A DE 2711738A DE 2711738 C3 DE2711738 C3 DE 2711738C3
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Andre Paris Esanu
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D'etudes De Produits Chimiques Sa Paris Ste
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D'etudes De Produits Chimiques Sa Paris Ste
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
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Description

Die Erfindung betrifft lsobutyramide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen lsobutyramide besitzen die folgende allgemeine Formel
O—C-CO-NH- (CH2)n—CN CH3
Beispiel 2 N-Cyanoäthyl-p-fluorphenoxy-isobutyramid
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß das p-Chiorphenoxy-isobutyrylchlorid durch p-Fluorphenoxy-isobutyrylchlorid ersetzt wird. Man erhält in einer Ausbeute von 71% ein weißes, kristallines Produkt F- 75° C. Die Zusammensetzung des Produktes steht in Übereinstimmung mit der Formel C,jH15FN2O2(Molekulargewicht 250,2).
in der R ein Fluor- oder Chloratom und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß durch Umsetzung eines Phenoxyisobuttersäurechlorids der allgemeinen Formel
CH, R -< V-O-C-COCI
CH,
Beispiel 3 N-Cyanobutyl-p-chlorphenoxy-isobutyramid
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß 3-Aminopropionitril durch 5-Aminopentanonitril ersetzt wird. Die Ausbeute beträgt 81 % an weißem, kristallinen Produkt, F. 880C. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der Formel C15H19CIN2O2.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden toxikologisch und klinisch untersucht und die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden zusammengefaßt:
Toxizität
Die akute Toxizität wird per os bei Mäusen und Ratten nach bekannten Verfahren bestimmt. Die
LDüo-Werte betragen I g/kg bei Mäusen und mehr als 2,4 g/kg bei Rauen for die Verbindung von Beispiel I,
Für die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 betragen die LD5O-Werte 1,2 g/kg für beide Verbindungen bei Mäusen und über 2,5 g/kg für beide Verbindungen bei Ratten.
Die subakute Toxizität der Verbindung des Beispiel 1 wird bei Ratten in Dosismengen von 40, 80 und 160 mg/kg (per os) bestimmt. Man beobachtet keine Unterschiede zwischen den behandelten Tieren und den Vergleichstieren.
Klinische Untersuchung
20 Patienten werden vergleichsweise nacheinander mit 2· (4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-äth.ylester — Vergleichsverbindung — (30 Tage, 2 g/Tag) und nach 15 Tagen ohne Behandlung mit der Verbindung von Beispiel 1 — erfindungsgemäße Verbindung — (30 Tage, 2 g/Tag), behandelt Die durchschnittlichen Zahlen in g/I für die Anfangswerte, die Endwerte und die Abnahme der Triglyceride, des Gesamtcholesterins und der Gesamtlipoide werden in der folgenden Tabelle aufgeführt
Vergleichsverbindung
Erfindungsgemäße
Verbindung
Triglyceride
zu Beginn
Ende
Abnahme
1,611 (±0,098)
1,137 (±0.085)
0,474 (±0,102)
1,59 (±0,1:55) J,082 (±0,101) 0,507 (±0,088) Vergleichsverbindung
Erfindungs-
gemäße
Verbindung
Gesamtcholesterin
zu Beginn
Ende
Abnahme
Gesamtlipoide
zu Beginni
Ende
Abnahmt:
3,31 (±0,121)
2,85 (±0,170)
0,46 (±0,107)
9,985 (±0,342)
8,775 (±0,491)
1,210 (±0,244)
3,17 (±0,151) 2,70 (±0,169) 0,47 (±0,058)
9,94 (±0,454) 8,367 (±0,431) 1,572 (±0,198)
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen eine vergleichbare Wirkung auf den Gesamtcholesterinspiegel und eine überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf den Triglycerid- und Gesamtlipoidspie- >o gel im Vergleich mit den bekannten Verbindungen.
Zubereitungen — Posologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jeder für die Humantherapie geeigneten Form zuberei- r> tet werden. Beispielsweise kann man für die orale Verabreichung Gelatinekapsdn herstellen, die enthalten:
eine Verbindung von einem der
Beispiels 0,500 g
ω Kieselsäure 0,018 g
Talk 0,042 g
0360 g
Die Dosierung kann je nach den Patienten zwischen r> O^ und 4 g/Tag liegen.

Claims (3)

  1. 27 Π 738
    Patentansprüche: I. lsobutyramide der allgemeinen Formel
    R—<
    CH3
    Ο—C—CO—NH- (CH2),,- CN CH3
    in der R ein Fluor- oder Chloratom und π eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxyisobuttersäurechlorid der allgemeinen Formel
    CH3
    -c—coci
    CH3
    mit einem omega-Aminonitril der allgemeinen Formel
    H2N-(CH2Jn-CN
    in an sich bekannter Weise in stöchiometrischen Verhältnissen in einem Gemisch aus nichtpolaren wd polaren Lösungsmitteln in Gegenwart von Triäthylamin umsetzt.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie gegebenenfalls übliche Bindemittel und Verdünnungsmittel enthalten.
    mit einem omega-Aminonitril der allgemeinen Formel H3N-(CHj)n-CN
    in an sich bekannter Weise in stöchiometrischen Verhältnissen in einem Gemisch aus nichtpolaren und polaren Lösungsmitteln in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt
    Die erfindungsgemäßen lsobutyramide zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen ίο insbesondere eine hypolipämische, hypotriglyceridämische und hypocholesterinämische Aktivität Sie können somit als Arzneimittel verwendet werden.
    Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    Beispiel 1
    N-Cyanoäthyl-p-chlorphenoxy-isobutyramid
    In einen 2^51 Reaktor, der mit Kühl- und Rähreinrich-
    tungen ausgerüstet ist gibt man 1 1 trockenes Dichlor äthan, 74 g Triäthylamin und 52 g (0,74 Mol) 3-Amino- propionitril. Das Gemisch wird gerührt Dann gibt man langsam im Verlauf von 30 min eine Lösung aus 172 g (0,74 Mol) p-Chlorphenoxy-isobutyrylchlorid in 0,51 trockenem Dichloräthan zu dem Gemisch hinzu.
    >5 Die Temperatur wird während der Zugabe unter 100C gehalten, und dann wird das Gemisch 4 h am
    Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft Das
    erhaltene Produkt wird mit einer Natriumcarbonatlö sung gewaschen, mit Wasser behandelt, mit Chloroform
    jo extrahiert getrocknet mit Diäthyläther behandelt und aus Diisopropyläther kristallisiert
    Man erhält 128 g (Ausbeute 65%) eines weißen, kristallinen Produktes, F. 700C. Die Zusammensetzung steht in vollständiger Obereinstimmung mit der Formel r, CijHisCINjOjiMolekulargewicht266,7).
    Die Verbindung ist in Wasser unlöslich, in vielen organischen Lösungsmitteln jedoch löslich.
DE2711738A 1976-03-17 1977-03-17 Isobutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Granted DE2711738B2 (de)

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