DE2711738A1 - Neue isobutyramide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue isobutyramide und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

PC Cas 141 ȣ.
Die Erfindung betrifft neue Isobutyramide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen erfindungsgemäßen Isobutyramide besitzen die folgende allgemeine Formel
0 C CO — NH (CH2)n - CN
CH3 ι
in der R1 ein Hälogenatom und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß durch Einwirkung stöchiometrischer Anteile des entsprechenden Säurechlorids der Formel
:h,
η ^
Ri
" V
auf das entsprechende Aminoalkylnitrilderivat der Formel
NH2 - (CH2)n - CN
in der R1 und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, in einem Gemisch aus polaren und nichtpolaren Lösungsmitteln hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze sind von Interesse auf therapeutischem Gebiet und zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere eine hypolipämische, hypotriglyceridämische und hypocholesterol-
- 1 709838/0959
PC Cas 141 ,
ämische Aktivität. Sie können somit als Arzneimittel verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N-Cyanoäthyl-p-chlorphenoxy-isobutyramid
In einen 2,5 1 Reaktor, der mit Kühl- und Rühreinrichtungen ausgerüstet ist, gibt man 1 1 trockenes Dichloräthan, 74 g Triäthylamin und 52 g (0,74 Mol) 3-Aminopropionitril. Das Gemisch wird gerührt. Dann gibt man langsam im Verlauf von 30 min eine Lösung aus 172 g (0,74 Mol) p-Chlorphenoxy-isobutyrylchlorid in 0,5 1 trockenem Dichloräthan zu dem Gemisch hinzu.
Die Temperatur wird während der Zugabe unter 100C gehalten, und dann wird das Gemisch 4 h am Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, mit Wasser behandelt, mit Chloroform extrahiert, getrocknet, mit Diäthylather behandelt und aus Diisopropyläther kristallisiert.
Man erhält 128 g (Ausbeute 65%) eines weißen, kristallinen Produktes, Fp. 700C. Die Zusammensetzung steht in vollständiger Übereinstimmung mit der Formel C-^H1 ,^^Cl (Molekulargewicht 266,7).
Die Verbindung ist in Wasser unlöslich, in vielen organischen Lösungsmitteln jedoch löslich. Das p-Chlorphenoxy-isobuttersäurechlorid wird aus p-Chlorphenoxy-isobuttersäure durch Behandlung mit SOCIp in wasserfreiem Benzol erhalten.
- 2 709838/0959
PC Cas 141
Beispiel 2 * ^'
N-Cvanoäthyl-p-fluorphenoxy-lsobutyramid
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das p-Chlorphenoxy-isobutyrylchlorid durch p-Fluorphenoxyisobutyrylchlorid ersetzt wird. Man erhält in einer Ausbeute von 7156 ein weißes, kristallines Produkt, Fp. 75°C. Die Zusammensetzung des Produktes steht in Übereinstimmung mit der Formel ci5Hi5N2°2F (Molekulargewicht 250,2).
Beispiel 3 N-Cyanobutyl-p-chlorphenoxy-isobutyramid
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß 3-Aminopropionitril durch 5-Aminopentanonitril ersetzt wird. Die Ausbeute beträgt 8156 an weißem, kristallinem Produkt, Fp. 880C. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der Formel C1cH^0N2O2Cl.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden toxikologisch, pharmako logisch und klinisch untersucht und die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden zusammengefaßt.
Toxizität
Die akute Toxizität wird per os bei Mäusen und Ratten nach bekannten Verfahren bestimmt. Die LDcQ-Werte betragen 1 g/kg bei Mäusen und mehr als 2,4 g/kg bei Ratten für die Verbindung von Beispiel 1.
Für die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 betragen die Werte 1,2 g/kg für beide Verbindungen bei Mäusen und über 2,5 g/kg für beide Verbindungen bei Ratten.
- 3 -709838/0959
PC Cas 141 . ς*
Die subakute Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 wird bei Ratten in Dosismengen von 40, 80 und 160 mg/kg (per os) bestimmt. Man beobachtet keine Unterschiede zwischen den behandelten Tieren und den Vergleichstieren.
Pharmakologie Tritontest
Eine Versuchs-Hyperlipämie und -Hypercholesterolämie werden bei männlichen Ratten durch intraperitoneale Injektion von Triton (Dosis: 5 mlAg) erzeugt. Diese Ratten werden sofort per os entweder mit dem Produkt von Beispiel 1 oder mit 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropansäure-äthylester oder mit Nicotinsäure (3 Gruppen von je 10 Tieren) bei einer gleichen Dosis behandelt. Die besten hypocholesterolämischen Aktivitäten werden für die erfindungsgemäße Verbindung und die erste Vergleichsverbindung gefunden» wohingegen die besten hypotriglyceridämischen Aktivitäten für die zweite Vergleichsverbindung und die erfindungsgemäße Verbindung festgestellt werden.
Klinische Ergebnisse
20 Patienten werden vergleichsweise nacheinander mit 2-(4—Chlorphenoxy)-2-methyl-propansäure-äthylester - Vergleichsverbindung - (2JO Tage, 2 g/Tag) und nach 15 Tagen ohne Behandlung mit der Verbindung von Beispiel 1 - erfindungsgemäße Verbindung - (30 Tage, 2 g/Tag), behandelt. Die durchschnittlichen Zahlen in g/l für die Anfangswerte, die Endwerte und die Abnahme in den Triglyceriden, in dem Gesamtcholesterin und in den Gesamtlipoiden werden in der folgenden Tabelle aufgeführt.
709838/0959
PC Cas 141
Triglvcerlde
zu Beginn Ende
Abnahme
Gesamtcholesterln
zu Beginn Ende
Abnahme
Gesamtlipoide
zu Beginn Ende
Abnahme
Vergleichsverbin dung
Erfindungsgemäße Verbindung
1,611 (+0,098] 1.137 (+0,085J 0,474 (+0,102]
3,31 2,85 0,46
+0,121 +0,170 ,+0,107J
9,985 (+0,342) 8,775 (+0,491 1,210 (+0,244]
1,59
1,082
0,507
3,17 2,70 0,47
9,94
8,367
1,572
(+0,155)
(+0,101
(+0,088J
+0,151
+0,169
t+0,058]
f+0,454J
±0^31
t +0,198]
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung scheint bei der Gesamtcholesterinrate ähnlich zu sein wie die der bekannten Verbindungen, ist aber bei den Triglycerid- und Gesamtlipoidraten besser als die der Vergleichsverbindungen.
Zubereitungen - Posologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in irgendeiner geeigneten Form für die Verwendung bei der menschlichen Therapie zubereitet werden. Beispielsweise kann man für die orale Verabreichung Gelatinekapseln herstellen, die enthalten:
eine Verbindung von Irgendeinem der Beispiele 0,500 g Kieselsäure 0,018 g
Talk 0.042 g
0,560 g
Was die Dosierung betrifft, so kann sie entsprechend den Patienten zwischen 0,5 und 4 g/Tag betragen.
Ende der Beschreibung.
709838/0989

Claims (3)

SOGIETE D1ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES PC Cas 141 Patentansprüche
1. Neue Isobutyramide der Formel
0 C CO NH (CH0) CN
I 2n
in der R1 ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der neuen Isobutyramide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in stöchio- metrischen Verhältnissen das entsprechende Säurechlorid
3 und das entsprechende Aminoalkylnitrilderivat der Formel
NH2-(CH2)n-CN
in einem Gemisch aus nichtpolaren und polaren Lösungsmitteln umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie ge gebenenfalls übliche Bindemittel und Verdünnungsmittel enthält.
709838/095 9
ORIGINAL INSPECTED
DE2711738A 1976-03-17 1977-03-17 Isobutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Granted DE2711738B2 (de)

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