Opis patentowy opublikowano: 26.02.1977 84 613 MKP C07d 57/06 Int. Cl2.C07D 519/02 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegycszeti Gyar RT., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych estrów alkaloidów typu eburnaminy Przedmiotem" wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów alkaloidów typu eburnaminy o ogólnym wizorze 1, w którym X-Y oznacza gru¬ pe / C = C— lub grupe o wzorze 2, a »R oznacza grupe alkoksykarbionylowa o 2—fó atomach wegla, 5 ewentualnie podstawiona grupami hydroksylowy¬ mi lub atomami chlorowca, grupe alkenyloksykar- bonylowa, aryloksykarbonylowa, airalkoksyfcarbony- lowa, oraz soli tych zwiazków.Znane sa rózne pochodne winkaminy oraz zwiaz¬ ki pokrewne o wlasciwosciach zblizonych do wiin- kamiiny (wegierskie opisy patentowe nr 151 2i25 i nr 157 687 oraz wegierski opis wylozeniowy nr RJ-352). 15 Stwierdzono, ze nowe estry alkaloidów typu e- burnaminy o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole w porównaniu z wiinkamina w wiekszym stopniu dzia¬ laja rozszerzajaco na naczynia mózgowe.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne dzia¬ lanie rozszerzajace naczynia mózgowe wykazuje zwlaszcza ester etylowy kwasu winkaminowego, ester allilowy kwasu wirikaminowego, ester hyidro- ksyetyIowy kwasu winkaminowiegO', ester chlorze- 25 'tylowy kwasu winkaminowego, ester benzylowy kwasu winkaminowego, ester etylowy kwasu (+)- -apowinkaminowego, ester butylowy fcwasu apowin- kaminowego, (Odtan apowinkamdnolu, ester etylowy kwasu (—)-apowinkaminowego, czwartorzedowy 30 metylojodek estru etylowego kwasu (+)-apowim!ka- minowegb.Sposród wymienionych zwiazków szczególnie sil¬ ne dzialanie wykazuje ester etylowy kwasu (+)- -apowinkaminowego, czwartorzedowy metylojodlek estru etylowego' kwasu <+)-apowi!nkaminiowego i ester etylowy kwasu (—)-aipowinkaminawego.Zwiazki o wzorze 1 porównano pod wzgledem wlasciwosci farmakologicznych ze stosowana z po¬ wodzeniem w farmacji winkamina. Badania pro¬ wadzono na narkotyzowanych psach. Zarejestro¬ wane parametry oraz uzyskane wskutek róznico¬ wania dawek zmiany w procentach podane sa w tablicy 1 i 2.Tetnicze cisnieinie krwi mierzono w lewej arteria femoralis za pomoca elektromanornetru. Czestotli¬ wosc uderzen serca ustalono ma podstawie pulsato*- rycznego skladnika cisnienia krwi. Czestotliwosc oddechu mierzono za pomoca pneumatograifu. Prze¬ plyw krwi w aorcie (objetosc na minute) i kraze¬ nie krwi w mózgu (dwustronne arteria carotis in¬ terna i dwustronne arteria vertebralis) mierzono za pomoca umieszczonego na nich elektromagne- tycznegio miernika krazenia krwi. Cisnienie tle¬ nu w krwi tetlniczej mierzono w arteria femoirlalis, a ciilsinlienie zyilneij Iknwi mózgowdj mierzono w sinus tranversus. Na podstawie tych rejestrowanych w sposób ciagly parametrów obliczono opór w kra¬ zeniu krwi calego ciala oraz w zakresie naczyn 84 61384 613 ,9, &o H t ? 1 ** 'i * r ¦3 r 1 n 1 O ^ O d o na o • ** 1 cd 1 a *rt i ^ C r CM o ^ lO o c Sg O 00* +l+l II 1 ^ ci M 00 N (fi O e*) h O es i CM' LO CM CD* 00 +1 +1 +1 +1 +1 CO i-l Cp CO co t- i-i oo cn io CD 00* 'S* «N ^f 1-H i-H I tH CM | T 1 ' 1 1 Jg2f5aM CO ^ LO ^ 00 i i-i cm os lo" lo +1 +1 +1 +1 +1 o n t- t* w t- IO O) O) P) o cp* os o oo* i-H 1 i-H lH 1 Ml CD -tf Cj3 CD O rf +1+1 1 1 1 ..*8 "' T ^ CO H t Tf OJ "<* 00 L t* h cp co ^ in +1 +1 +1 +1 +1 Tl* CD O CP "^ O ^ CM CM CO ^ in a « ^ CO 1 CO VH rH 1 ' 1 1 T Pi o co cd gi O ^ C- 00 CO N W W-^ ^ +1 +1 +1 +1 +1 a ^ H ift go . oq o ^J Tf Q a o oj w o tH rH i-H H III1 CO © t ^ H cp ic co ^ co i-i có co ^ Tf" +1 +1 +1 1 +1 CD M CD in t- CM oj ^ ój ^ N ^' H m OS 71711 CO t* IO H^ 00 CÓ " CO «M i-i rH CM O CM +1 +1 +1 +1 +1 «© © 00 HH O L- O OS CO l "^ CO CM O ^ cd O 1 O CM co co co* CM CN +1 +1 i-H CM CO ^ CM T* CM ^ i-H CO 0 i-i i-H i-H +1 +1 l£ lO 0 cp CÓ CM H CM 10 OJ i-H co ló +1 +1 3 8 oj <* i-H ^ ^ OJ CD C- CM O i-H i-H +1 +1 © c- i-H CO CO 50 co i C- CM +1 +1 CO O rH CM a 5 t 10 tH 10 OJ CM +1 +1 LQ OJ LQ O L CM tH i-H #H O CO~ CD CO i-H + 1 +1 " LO IC <3 l lO CD S§ ^ i-H +1 +1 hh cg co 0 co co 3 *Q £ S ¦ ^ Id Sb - € li cp ,0 R ° . O d H O) lO CM +1 rH CO CM CM O O* i-H +1 s co i-H CO OJ co +1 05 cp OJ 0 CM i-H +1 OJ O.CO OJ CM 00 +1 00 co OJ CM CM CÓ +1 0 CM Tl< ^ i-H O 00 CM ^ ^ W +1 +1 +1 lO rH OJ CM CO -^ O) OJ OJ t-H i-H 1 §3 CO * CO +1 +1 +1 CM O CM 00 CO ÓJ C- OJ CD i-H tH i CM O rH 00 Ifi 15 i-i CO CM +1 +1 +1 O OJ i-H LO O L i-l od 00* T N N W rH CM CM "^' Tji rH +1 +1 +1 00 t* CO CÓ O CO 7 s° SS5 CO CM i-i +1 +1 +1 CD O 00 l ob i-H w d fi 1 | c- 10 L OJ CM CM* CM* CM +1 +1 +1 OJ 00 "SH i cp cp 00 lO rH CP 1 &~ 0 c- co +! CD LO T^ CM ó? CM +1 O O s: 0 g •FI N O f 0 5 3 S fi £ §, Q co in f O 00 rH CM <^i i-i +1 +1 +1 00 00 §5 Ti OJ CM CM CO rH ^ i-H ^i CS +1 +1 +1 8 £.S có 10" 0* 3 S 8 11 %\ 2, •50 0) rS a ! 9 | *0 «3 ^ J 5 PS owy U 1(4 torzed kwas u \ M i ^ £ cd 0 o, 1 cd 1 + i ylowy -+j Ester e CM O i-i O ^ 0 CN 0 i-i 0 , CM O* iH C I g N 05 ^ H CD i-H H N ^ H Ifl Tj< LO Tji CM CÓ* CÓ CÓ ^ CM +1 +1 +1 +1 +1 VJ +1 LO rH CM CO lO CM CÓ I OS rH* CM OS ^ t-* i-H i-i i-H i-H CO J ^ 1 H P) CO CO ^ LO LO i-H L C- ffi rH CO 00 CO T-j rH rH CO CM* rH +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 r-J OJ OJ i-H CO CM CO ^ CM 00 LO CM "* t* CÓ CO LfS CO CM* CO LO 7 1 B 11 ^ OJ rH 9 H IA O) 00 i-H i-H °. ri 1 « ^ ^H « CM rH CD CO LO rH CO +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 i-H rH i-H OJ CO Q5 L Cp L OJ^ OJ t- • QP H 23 CM CM CM -^ CÓ rH III f CO O) 't CD CO CO rH CO CM OJ O O ^ i-H rH* l* CM* L CO rH CM +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 TH LO i-H CM CO LO CO 1 00 t- co cp 10 t- co LO LO T*< LO CM Tf" CO CQ H H « ^ "^ i-i LO rH iH CO C- CO Tf CD LO OJ i-H "^ ^ CM CO CÓ CO* CO '"J CO +1 +1 +1 +1 +1 £j +1 i-H O CM t- OJ i-H l -^ t- OJ OJ 00 OJ CO* O* [ LO "^i ¦? O CM rH i-H rH CO CO i-i 1 1 1 ^ CD CO W H N OJTfi .LO CD O rH i-H t|« C- CM rH CM CM CO Tt< CM +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 L Tt< "^ LO CM ^ CO LO L CD l OJ O rH t- LO OJ t- LO O 00 77^" LO CP £- i-H CM LO -^ CD CO CP LO LO LO LO i-H rH L CD CO Tt< CO +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 L LO rH CO CC O L CQ IS Lg 00^ LO OJ LO a w d 0 d 00* i-i 1717.CD CO CO i-H CO OJ LO iH ^ rH Tj^ OJ O Cp rH r-f OS Cp* CM CM CM +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 J CM L CO rH LO CO l OJ rH t CO OO CO "^ CM CM CM CP LO Cp 1 7 ' ' w 1 ^ VS 0 % S 'S S 1 ^ " i ^ S S b ^ ^ a/ *N a* £ "2 g V T3 CJ ^ *N •§ ^ ilBailllS y -h LO L- rH ^ CÓ CM +1+1 iH CM CÓ LO OJ "<* iH r-l i-i i-i LO CM CO Tj< +1 +1 CM CO LOCO •^ OJ rt 1 L CM tF rH CO +1 +1 00 LO CO OJ cm ep CÓ «M 1 CD OJ t- rH °\ CM CO +1 +1 LO CM OJ l LO rH Cp CM CO CO rH CM L CO +1 +1 CM LO ^ OJ CÓ i-i CM CM 1 00 CP CO CM +1 +1 O LO i-i t CM LO CM rH 1 CO CM 00 0 tF CO +1 +1 LO CM O O OJ O 1-1 3 3 CM rH +1 +1 § s lO 09 s V. "8 1 i-i 0 g *c3fiooB,as^8cT& "^ tH 1-H T^ CM rH +1 +1 CM lH t e co rl CO rH CM CM +1 +1 1 LO **+ th cm có l CM CO ^ Tji LO* +1 +1 S? 9 §5 ^ z &\ CM* CO +1 +1 00 CM ^H OJ | CO CP I iH ^ s ¦rji Tli + 1 +1 O t od iH CM CO O CM CD r-J +1 +1 •* ^ LO CP 1 CD O 1 i-* CD LO *0 LO CO rH +1 +1 £3 cd csi 00 co OJ( C5 iH* O +1 +1 §s CM iH a £ 0 0 £ •rH 0 ii £35 * krwionosnych w mózgu, zuzycie tlenu oraz sto¬ pien jego wykorzystania w mózgu, a takze spraw¬ nosc serca.Z porównania dzialania badanych zwiazków z dzialaniem winkaminy wynika, ze nowe zwiazki maja korzystniejsze wlasciwosci, a mianowicie: wieksza jest aktywnosc rozszerzajaca naczynia krwionosne (opór w naczyniach krwionosnych ca¬ lego ciala), mniejsze jest dzialanie obnizajace cis¬ nienie krwi (srednie cisnienie tetnicze), silniejsze jest dzialanie rozszerzajace naczynia w mózgii (opór w naczyniach mózgowych), wyzsza jest wartosc przeplywu krwi w mózgu, zmniejsza sie cisnienie w sercu (praca serca), czestotliwosc uderzen serca nie opada, lecz wzmaga sie, ilosc krwi transporto¬ wanej przez serce w ciagu minuty nie zmniejsza sie, lecz sie zwieksza (objetosc na minute), silniej¬ sze podwyzszenie pobierania tlenu w mózgu pozwa¬ la przypuszczac, ze substancje te wywieraja sil¬ niejsze, niz winkamina, dzialanie na przemiane 20 materii w komórkach mózgowych (zuzycie tlenu w mózgu).Z wymienionych danych widac, ze zwiazki o wzorze 1 obok wyraznego wplywu na rozszerzenie naczyn krwionosnych, wywieraja równiez toorzyst- 25 ne dzialanie na funkcje serca oraz wskutek wzma¬ gania zaopatrywania mózgu w krew, pobudzaja przemiane materii w komórkach mózgowych.Sposobem wedlug wynalazku nowe estry alka¬ loidów o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie estry- 30 fikujac kwas apowinkaminowy lub kwas winka- minowy alkoholem o 1^6 atomach wegla w obec¬ nosci katalizatora lub katalizatorów, korzystnie w obecnosci amoniaku lub nieorganicznego lub orga¬ nicznego kwasu, wzglednie alifatycznego lub aro- 35 matycznego kwasu sulfonowgo, po czym tak otrzy¬ mane nowe estry alkaloidów, typu eburnaminy o wzorze ogólnym 1 poddaje sie ewentualnie reakcji z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas sol¬ ny, kwas brornowodorowy, kwas siarkowy lub kwas 4° fosforowy, albo z kwasami organicznymi, ta¬ kimi jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas ma¬ leinowy, kwas winowy lub kwas malonowy otrzy¬ mujac sole addycyjne z kwasami, albo poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym, otrzymujac 45 sól czwartorzedowa i ewentualnie z tak otrzyma¬ nych soli w znany sposób uwalnia sie zasade i przeprowadza ja w inna sól.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika w obecnosci stosowanego do estry-. 50 fikacji alkoholu i/lub w bezwodnym benzenie lub toluenie, przy czym jako katalizator alkaliczny stosuje sie amoniak a jako katalizator kwasowy kwas etanosulfonowy. Reakcje prowadzi sie przez kilkugodzinne utrzymywanie mieszaniny w stanie 55 wrzenia pod chlodnica zwrotna, a wytworzony ester oczyszcza sie w wyzej opisany sposób. iNowte zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac w medycynie w postaci preparatów farmaceutycznych wytworzonych przy 60 udziale znanych rozcienczalników. Jako rozcien¬ czalniki stosuje sie takie organiczne lub nieorga¬ niczne substancje, które nadaja sie do podawania pozajelitowego lub dojelitowago i nie reaguja z nowymizwiazkami. 65 613 6 Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac w preparatach farmace¬ utycznych same lub wraz z innymi znanymi sub¬ stancjami czynnymi, na przyklad z rezerpina.Preparaty farmaceutyczne zawieraja zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna" e- wentualnie sterylizowac. Ponadto preparaty te mo¬ ga zawierac inne substancje pomocnicze, takie jak siole wplywajace na cisnienie osmotyczne lub sub¬ stancje buforowe.Sposób wedlug wynalazku blizej wyjasniaja na¬ stepujace przyklady.Przyklad I. 1 g (0,0029 mola) kwasu winka- mdnowegoi 0,11 g (0,027 mola) wodorotlenku so¬ dowiego rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego: al¬ koholu. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwirotna, przy czym na poczatku wrzenia dodaje sie 10 ml stezonego klwasu etamosul- fojnowego. Tworzenie sie estru etylowego kwasu a- powinkaminowego kontroluje sie 'droga chromalto- grafii cienkowarstwowej. Po 3-godzinnym goto¬ waniu roztwór zateza sie pod obnizonym cisnie¬ niem do objetosci okolo 20 ml. Do tej pozostalosci dodaje sie 500 mil wody destylowanej i nastawia wartosc pH roztworu na* 8 w rozdzielaczu za po¬ moca 5%-owlego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór zawierajacy osad wytrzasa sie pieciokrotnie z porcjami po 200 ml chlorku mety¬ lenu i faze organiczna suszy bezwodnym wegla¬ nem potasowym. Roztwór saczy sie i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Sucha pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 20 ml etynolu i krysta¬ lizuje w temperaturze 0—2°C. Otrzymuje sie €$6 g (86% wydajnosci) estru etylowego kwasu aipowinka- minowego o temperaturze topnienia 144°C (Boetius). jOtrzymany produkt jiest jednorodny wedlug chro¬ matografii cienkowarstwowej.Przyklad II. Ester etylowy kwasu (—)-apo- wankaminowego 1 g (0,0028 moli) (—)-winkaminy (temperatura topnienia 231°C — Boetius, [a]™ = = —40,0°) rozpuszcza sie ogrzewajac w obecnosci 0,41 g (0,007 mola) wodorotlenku potasowego w 25 ml metanolu. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zmydlanie estru metylowego kontroluje sie 'droga chromatografii cienkowarstwowej. Gotowanie pro¬ wadzi sie do calkowitego zakonczenia reakcji. Po calkowitym zmydleniu roztwór chlodzi sie, zobo¬ jetnia lodowatym kwasem octowym, przy czym od razu rozlpoczyna sie wydzielanie kwasu (—)-winka- minowego w postaci krystalicznej. Roztwór pozosta¬ wia sie do krystalizacji w temperaturze 0—2°C na okres 12—^4 godzin, po czym krysztaly odsacza sie Otrzymuje sie 0,95 g (98tyo wydajnosci) kwlasu (—)- winkaminowego o temperaturze topnienia 257°C (Boetius), [a]20 = -^85,2° (c = 1, 0,1 n NaOH). Kwas (—)-winkaminowy rozpuszcza sie w mieszaninie 40 ml bezwodnego etanolu i i3 ml 97°/o-owego kwa¬ su siarkowego. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 8 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Przebieg reakcji kontroluje sie chromatograficz¬ nie. Po zakonczeniu reakcji roztwór chlodzi sie, zateza do objetosci 7 ml pod obnizonym cisnie¬ niem i wytrzasa w rozdzielaczu z 100 ml destylo- 484 613 warnej wody. Wartosc pH roztworu nastawia sie ma 8,5 za pomoca 101%-owego wodnego rozltwoiru wodorotlenku sodowego. Roztwór zawierajacy osad wytrzasa sie z pieciokrotnie z porcjami po 30 ml dwuchloromietanu i pozostawia do rozdzielenia faz.Faze dwuchlorometanowa suszy sie bezwodnym weglanem potasu. Roztwór przesacza. sie i odparo¬ wuje do sucha pod obnizonym 'cisnieniem. Oleista1 pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnego etanolu, przy czym zaraz rozpoczyna sie krysta¬ lizacja estru etylowego kwasu (—)-apowinkamino- wego. Roztwór pozostawia sie dlo (krystalizacji w temperaturze 0—2°C Ina okres 8—10 godzin, po czym odsacza krysztaly. Otrzymuje sie 0,71 g (75% wydajnosci) produktu o temperaturze topnienia 153°C (Boetius), [a] = 112,5° (c =, 1, pirydyna).Przyklad III. Czwartorzedowy metylojodek estru etylowego kwasu 1 g (0,0028 mola) estru etylowego kwasu apowinkamiinowiego rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnego acetonu. Roztwór ten zadaje sie 0,44 g (0,003 mola) jodku metylowego i pozostawia w temperaturze pokojowej na okres 24 godzin. Przebieg reakcji kontroluje sie droga chromatografii cienkowarstwowej. Z roztworu juz w temperaturze pokojowej* wydzielaja sie kryszta¬ ly w postaci igilel. Roztwór zateza sie pod obni¬ zonym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml i pozo¬ stawia do krystalizacji w temperaturze 0^2° w cia¬ gu 8—10 godzin, po czym odsacza sie krysztaly i przemywa niewielka iloscia acetonu. Otrzymuje sie 1,29 g (921% wydajnosci) produktu o tempera¬ turze topnienia 204°C.Wyniki analizy: obliczono: 56,12% 5,93% 5,69% 25,77% znaleziono: C 56,02% H 5,88% N 5,70M J 25,79% W analogiczny sposób otrzymuje sie: ¦ Ester etylowy kwasu winkaminowego o temperatu¬ rze topnienia 244°C Ester butylowy kwasu apowiinkaminowego o tem¬ peraturze topnielnia 175°C (rozklad). PL