SU304825A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10'-[со-М- - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области иолучеии  производных фентиазипа, фармакологическое изучение которых показало их высокую физиологическую активность.

Предложен способ получени  ( l,4;uIaзaбиlUlклo (-l,m,0) алканил) -аиил - феитиазинов оощеп формулы

W -(СН2)лСО

где X -Н, С1, СРз;  - 1, 2, 3; т - 3, 5, или их солей.

Способ заключаетс  в том, что ш-хлорацил2-замещеннын фептиазии обрабатывают 1,4 .и1азабииикло- 4,т,0 -алкаиами в среде инертного растворител , например бензол, толуол, ксило., при температуре 50-140 С с иоследующим выделением целевого продукта известным способом. Процесс можио вести в присутствии акцептора хлористого водорода, например углекислого натри , триэтила.мина и т. д., и каталитических количеств йодистых солей, например йодистого кали .

Длительность процесса зависит от температурного режима и регулируетс  выбором подход щего растворител .

Полученные продукты выдел ют в виде кристал/шческнх co;ieii.

При.мер 1. Дихлоргидрат 10-((1,4-диазабнцикло (4,3,0) понапил) - пропионил - 2трифторметил фентиазипа.

К раствору 7,2 г 10(р-хлорпропионил)-2трифторметилфешиазииа в 70 .мл сухого толуола прибавл ют 5,04 г 1,4-диазабицикло(4, 3,0)попана и емесь кип т т 3 час. По окончании нагревани  толуольный раствор промывают водой и подкисл ют разбавленным раствором сол но кнслоты. Кислый водный раствор кии т т 0,5 час с активированным углем , отфильтровывают, фильтрат подц-1елачивают 10%-ным раствором едкого натра ц нродукт извлекают эфиром. Эфирньп раствор суuiaT сульфатом магнн , эфир частично отгон ю-т , остави1иГ|с  раствор обрабатывают эфиром , насын 1енным хлористым водородом. Получают 7,25 г (69,7%) дихлоргидрата - (1,4 - диазабии1п ло (4,3,0) нопанил) пропионил -2-трифтормет1 лфентиазина . Т. пл. 222- 223°С (|Из абс. спирта).

Пример 2. Дихлоргидрат (1,4-диазабицикло (4,3,0)иоиапил) - пропионил - 2трифторметилфеитиазниа .

Пол}чеи из тех же компонентов, вз тых в эквимолекул рном еоотиошеаии, при нагревании в бензоле в течеиие 16 час в нрисутетвин 1риэтн;|амнна. Выход еосчав.ч ет 54%.

Пример 3. Дихлоргидрат 10-|р-.-(1,4-дназаб1ни кло (4,3,0) нонанил) - проиноинл - 2хлорфентиазина .

По.тучают из 6,48 г 10-(р-хлорнронионил)-2хлорфентиазина и 5,04 г 1,4-дназабицикло{4, 3,0)нонана по способу, описанному в примере 1. Выход 6,82 г (70%) дихлоргндрата .N- (1,4-диазабицикло (4,3,0) нонанил) - нроинонил -2-хлорфентиазнна . Т. нл. 215-216°С (из абс. спнрта).

Пример 4. Дииодметилат (1,4-диазабиникло (4,3,0) ноианил) - пропиоинл - 2хлорфентиазнна .

1 г дихл()р1идрага 10- p-N-(l,4-днaзaбициклo (4,3,0) нонаннл) - нроиноиил -2-хлорфеи1назина обрабатывают 40%-ным раствором едкого натра до ), основанне извлекают эфиром, эфир иснар ют, остаток раствор ют в 15 мл сухого мегаио.ла, нрибавл ют 4,3 г йодистого метнла н кнн т т 12 чае. Метанол упаривают, осталок кристаллизуют из смесн (1;4) изонронилового и этилового спирта. Получают 0,6 г (46%) дииодметилата 10-(5-N (1,4 - дназабнникло(4,3,0)ноианил) - нропиоиил -2-хлорфентиазииа . Т. нл. 146---148°С.

Пример 5. Дихлоргидрат (l,4-THазабиникло (4,3,0)ноианил) - ироиионил 1 -cfieHтиазнна .

К раствору 2,9 г 10-((5-хлорнропионил)-фе:1тиазнна в 40 мл .сухого толуола прибавл ют 2,52 г 1,4-диазабицнкло(4,3,0) нонана, смесь кип т т 6 час и обрабатывают, как это описано в примере 1. Получают 2,78 г (61,5%) дихлоргидрата 10- p-N- (1,4-диазабицикло (4, 3,0)иоианил/пропионил -феитназнна. Т. нл. 190,5-191,5°С (из абс. спирта).

Пример 6. (1,4-диазабицикло(4,3, 0)ноианил)-ацетил -2-хлорфентиазин. К раствору 3,1 г 10-хлорацетил-2-хлорфентиазина в 40 мл сухого толуола прибавл ют 2,52 г 1,4диазабнцикло (4,3,0) нонана, и раствор кип т т 6 час. Толуольный раствор промывают водой, подкисл ют разбавленным раствором сол ной кислоты, водный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают уголь и фильтрат подщелачивают. Продукт извлекают эфиром, эфирный раствор сушат сульфатом магнп , эфир отгон ют. Получают 2,97 г (74%) (1,4-диазабицикло (4,3,0)нонацил) - ацетил -2-хлорфецтиазнна . Т. пл. 132,5--133,5°С.

Дихлоргидрат. 2 г основани  раствор ют в небольшом количестве абсолютного спирта и прибавл ют эфир, насыщенный хлористым водородом . Получают 2 г (84%) дпхлоргидрата 10-.(1,4-Диазабицикло (4,3,0) нонанил)ацетил -2-хлорфентиазина . Т. пл. 188-189,5°С (из абс. снирта-эфира).- :

Пример /. Дихлоргидрат (l,4-диaзaбициклo (4,3,0) нонанил) - бутироил - 2хлорфентназнна .

К раствору 6,76 г 10-( Ороутироил)-2хлорфентиазина в 50 мл сухого ксилола нрибав .ч ют 5,04 г 1,4-диазабицнкло(4,3,0) ионана и КИПЯТЯТ 15 час. КсилольныГ раствор слнвают , остаток нромывают кси;юлом, об1)ед1Н1енные кснлольные растворы иромьп ают водо11,

обраба1ыва1от разбавленным расттюром сол Hoii кислоты, водный слой отдел ют, кнн т т 20 мин с активироваииым угле.м, отфильтровывают уголь, фильтрат подн1елачивают 40%ным раствором едкого натра. Продукт н:5влекают эфиром, эфирны экстра.кт cyiHai сул1) (затом .магни , эфир частично отгон ют , остаток обрабатывают эфиром, насьиценным хлористым водородом, получают 5,04 г (50,4%) дихлоргидрата 10- y-N- (1,4-диазабицикло (4,3,

0)нонаиил) - бу1ироил - 2 - хлорфентиазина. Т. нл. 224-- 226 С (из абс. снирта).

Пример 8. Дихлоргндрат (l,4-диазаби11 ,нкло(4,3,0) ионанил/бутиронл) - 2-хлорфе1Г111азн11а .

Эквим(хтекул р1Н)1е количества тех же комiioiieirroii 11аг)еиаю| в сухом толуо.те в прнсутсгвнн двукратного избытка безводного углсччиелого натри  и ката,тнтического количества йодистого кали  в течение 20 час. 0тфи;1ьтровывают , толуольньп раствор нромывают водой н обрабатывают далее, как указано в примере 6. Выход составл ет 43%.

Пример 9. Дихлоргидрат (l,4-днaзaбициклo (4,5,0) уидеканоии.т) - нронионнл 2-трифто )метил()ентиазина.

Получен из 10-(р-хлорпропионил)-2-трнфторметилфентиазина и 1,4-диазабицикло(4,5, 0)ундекаиа ио способу, онисанному в примере 1. Выход 64%. Вещеетво представл ет собой гидрат с одной молекулой воды н не имеет резкой температуры плавлени .

П р е д м е т и з о б р е т е н и  

1. Способ получепн  )-N-(1,4-дназабнникло (4,т,0) -алканил) -ацил -фентиазинов обицм1 формулы

Т- V лтI I

, Cl, (,.,;

где

/7 1, 2, 3;

т - 3, 5, или их солеГ,

о т л и ч а ю щ н и с   тем, что о -хлорацил-2-за .1ец;еи11Ы11 фентназин обрабатывают 1,4-диазабицикло (4,т,0)алканами в среде инертного растворител  при темиературе 50-140°С, и полученный нри этом продукт либо выдел ют в-виде основани , лнбо не)евод т в сольнзBeciHbiM снскобом. 5 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут в присутствии акцептора хлористого водорода, например триэтиламина, углекислого натри . 6 3. Способ по п. 1, о ТоТ и ч а ю щ и и с  тем, что процесс ведут в присутствии каталитическнх количеств йодистой соли, например, иодистого кали .