DE960204C - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten AminocarbonsaeureamidenInfo
- Publication number
- DE960204C DE960204C DEY128A DEY0000128A DE960204C DE 960204 C DE960204 C DE 960204C DE Y128 A DEY128 A DE Y128A DE Y0000128 A DEY0000128 A DE Y0000128A DE 960204 C DE960204 C DE 960204C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- bis
- chloroethyl
- group
- hydrogen
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 21. MÄRZ 1957
DEUTSCHES PATENTAMT
KLASSE 12q GRUPPE 6σι
INTERNAT. KLASSE C07c —
Y
128
IVb 112 q
Michimasa Izumi, Oita (Japan)
ist als Erfinder genannt worden
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka (Japan)
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsäureamiden
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 24. Dezember 1954 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 20. September 1956
Patenterteilung bekanntgemacht am 28, Februar 1957 Die Priorität der Anmeldung in Japan vom 25. Dezember 1953 ist in Ansprudi genommen
Durch das Verfahren, gemäß der Erfindung werden
Amide der N~Bis-(/?-chloräthyl) -aminocarbonsäuren folgender allgemeiner Formel
R1,
;n—oc—c—n:
■ CH2 — CH2 — Cl
— CxIg — Cl
ίο erhalten. In der Formel bedeuten R Wasserstoff,
eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgriuppe und R1
und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen und können gleich oder verschieden sein.
Die freien Amide sind im allgemeinen kristallin und in Wasser etwas löslich, in organischen Losungsmitteln,
wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Aceton, Benzol, Chloroform, Äther, löslich und
verhältnismäßig schwer löslich in Petroläther.
Die freien Amide geben mit anorganischen oder organischen Säuren Salze, welche löslich in ao
Wasser, in heißem Methanol und heißem. Äthanol, aber schwer löslich in Aceton, Chloroform, Benzol,
Äthylacetat sind.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind als Arzneimittel vor allem gegen ag
maligne Tumoren wirksam. Sie werden durch
Amidieren von Verbindungen folgender allgemeiner Formel
j /CH2-CH2-Cl
Y_C— Nx
XH2-CH2-Cl
erhalten. In der Formel bedeutet R Wasserstoff,
ίο eine niedrigere Alkyl- oder Arylgruppe und Y eine
Carboxyl-, Carbonsäureester-, Carbonsäurenitril-, Carbonsäurehalogenidgruppe, die in an sich bekannter
Weise in eine Carbonsäureamidgruppe umgewandelt werden kann.
Wird z. B. als Ausgangsverbindung ein Nitril verwendet, so wird das Endprodukt in üblicher
Weise durch Hydrolyse erhalten. Bei Verwendung von Carbonsäureestern oder Carbonsäurehalogeniden
kann auf übliche Weise das Amid erhalten
ao werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen in Form ihrer Salze erhalten, die
jedoch durch Neutralisieren in die freien Verbindungen umwandelbar sind. Als Arzneimittel werden
gewöhnlich die Salze verwendet.
Die Verbindungen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Komponenten,
z. B. mit d-Campher-/?-sulfonsäure, zerlegt
werden.
Beispiel ι
io g N-Bis-(/J-chloräthylJ-glycinnitril-hydrochlorid
werden in 20 g konzentrierter Schwefelsäure kalt aufgelöst und die Lösung eine Nacht
stehengelassen. Beim Eintragen in 20 g Eis bilden sich weiße Kristalle von fast reinem N-Bis-(/?-chloräthyl)-glycinarnid-bisulfat.
Ausbeute ng. Aus Methanol umkristallisiert, werden schuppenartige Kristalle erhalten mit einem Zersetzungs-
punkt von 1920, die unlöslich in Aceton, Äthylacetat,
Chloroform, Benzol, Äther, jedoch löslich in heißem Äthanol und heißem Methanol sind.
Wird das Bisulfat in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, so scheiden sich
nadeiförmige Kristalle von N-Bis-(ß-chloräthy I)-glycinamid
aus, die bei 690 schmelzen. Aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert
werden lange nadeiförmige Kristalle erhalten. F. 700. Werden sie in Äther gelöst und mit
ι Mol alkoholischer Salzsäure versetzt oder wird
trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, so bildet sich schuppenartiges Hydrochlorid. F. 1450. Die Substanz
ist unlöslich in Äthylacetat, Aceton, Chloroform, Benzol, Äther, aber löslich in heißem
Methanol und heißem Alkohol. ,
20 g N-Bis-(/?- chloräthyl) - glycinnitril - hy drochlorid
werden in 100 ecm ßotyoiger Salzsäure aufgelöst
und nach dem Erkalten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird eine Nacht stehengelassen
und die Salzsäure bei 400 beseitigt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat ausgewaschen und
aus Methanol umkristallisiert. Es werden 14 g N-Bis- (/S-chloräthyl) -glycinamid-hydrochlorid als
schuppenartige Kristalle erhalten. F. 1450. Das Pikrat hat einen Zersetzungspunkt von 136 bis
137°.
(α)
f|° = + 3,3° (3°/oig£wäßrige Lösung).
10 g N-Bis-(ß-chloräthyl)-alanimnitrü-hydrochlorid
werden langsam in 20 cm3 kalte konzentrierte
Schwefelsäure gegeben und die Mischung über .Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird
dann unter Umrühren mit 30 g Eis versetzt. Hierbei entsteht N-Bis- (yS-chloräthyl) -alaninamid-bisulfat.
Ausbeute 10 g. Wird das Bisulfat in Wasser· gelöst und neutralisiert, so bilden sich Kristalle
von N-Bis-(|5-chloräthyl)-alaninamid. F. 78 bis
79°. Es wird abfiltriert und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Das Amid wird zum Benzolextrakt gegeben,
das Gemisch mit Kaliumcarbonat getrocknet und trockener Chlorwasserstoff unter Abkühlung
eingeleitet, wobei 8 g N-Bis-(^-chloräthyl)-alaninamid-hydrochlorid
erhalten werden, das aus Methanol umkristallisiert wird, F. 189 bis 1900.
Es ist unlöslich in Äthylacetat, Benzol, Äther, schwer löslich in Aceton und' löslich in Methanol.
Das Pikrat hat einen Zersetzungspunkt bei 155 bis 157°.
Die erhaltene optisch inaktive Verbindung kann in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven
Komponenten zerlegt werden. Werden z. B. 213 g (1 Mol) d, i-N-Bis-(/?-chloräthyl)-alaninamid und
232 g C1 Mol) d-Campher-y5-sulfonsäure in einem
Gemisch von 475 ecm Methanol und 2080 ecm Aceton unter Erwärmen aufgelöst, so scheiden sich
nach Abkühlen 250 g d, 1-N-Bis-(/J-chloräthyl)-alaninamid-campher-sulfonat-Kristalle
aus. Zersetzungspunkt 135 bis 1370. Durch fraktionierte
Kristallisation aus einem Gemisch von 465 ecm Methanol und 1750 ecm Aceton werden 120 g tafelförmige
Kristalle von 1-N-Bis- (^-chloräthyl) alaninamid-campher-siulfonat
erhalten. Zersetzung«- punkt 150 bis 151°:
Werden mg dieser Substanz in 555 ecm Wasser
aufgelöst und wird die Lösung mit 30%iger tio Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gemacht,
so scheiden sich 42 g optisch aktive freie Base aus. F. 70 bis 720:
(«) Ψ =—57° (3°/oige alkoholische Lösung).
Werden 40 g dieser Base in 200 ecm Benzol aufgelöst und nach dem Trocknen mit einer kleinen
Menge Calciumchlorid, getrockneter Chlorwasserstoff eingeleitet, so bilden sich 45 g i-N-Bis-(yff-chloräthy^-alaninamid-hydrochlorid.
F. 189 bis 1910:
(a) 15o" = — 17° (3°/oige wäßrige Lösung).
Das racemische N-Bis-(^-chloräthyl)-alaninamid
und d-Campher-/?-sulfonsäure geben, in absolutem Alkohol warm aufgelöst, nach dem Abkühlen
d - N - Bis - (β- chloräthyl) - alaninamid- campher - sulfonat
(Zersetzungspunkt 140 bis 145°) neben einer
kleinen Menge der 1-Verbindung. Durch fraktionierte Kristallisation von 210 g Substanz aus
840 ecm absolutem Alkohol wird d-N-Bis-(/?-chloräthyl)-alaninamid-campher-sulfonat
erhalten. Zersetzungspunkt 146 bis 1490. Aus 750 ecm absolutem
Alkohol umkristallisiert werden 115 g schuppenartige Kristalle erhalten. Zersetzungspunkt
151 bis 1520. Durch Behandeln mit Alkali
wird d-N-Bis-(/?-chloräthyl)-alaninamid, F. 76 bis 77°, erhalten.
(0O T
4°° (3°/oige alkoholische Lösung).
Das Hydrochlorid zeigt eine optische Rotation von
(a) T = +12° (3°/oige wäßrige Lösung).
Beispiel 4
Beispiel 4
1S § a-(Bis-/?-chloräthyl-amino)-a-phenylacetonitril
werden zu einem Gemisch von 10 ecm korir
zentrierter Schwefelsäure und 1 ecm Wasser gegeben und die Lösung eine Nacht stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird auf Eis gegossen, wobei sich Kristalle bilden. Aus Alkohol umkristallisiert
wird a- (Bis-yS-chloräthyl-amino) -phenylacetoamidbisulfat
erhalten. Ausbeute 9 g. F. 158 bis i6o°.
■ Durch Auflösen in Wasser, Neutralisation mit Natriumbicarbofiat und Umkristallisation aus Alkohol
wird a-(Bis-/9-chloräthyl-amino)-a-phenylacetoamid
mit einem F. 101 bis 102 erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel1x2CHz — CH2 — Cl— C XI2 — Clin der R Wasserstoff, eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgriuppe, R1 und R2 Wasserstoff oder eine niedrigere Alkylgrappe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel/CH2-CH2-Cl'CH2-CH2-Clin der R Wasserstoff oder eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgrappe und Y eine Carboxyl-, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid- oder Carbonsäuirenitrilgnuppe bedeutet, die Gruppe Y in an sich bekannter Weise in dieGruppeüberführt und die Reak-tionsprodukte gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt.© 609619/407 9.56 (609 843 3.57)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP960204X | 1953-12-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE960204C true DE960204C (de) | 1957-03-21 |
Family
ID=14153584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEY128A Expired DE960204C (de) | 1953-12-25 | 1954-12-24 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureamiden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE960204C (de) |
-
1954
- 1954-12-24 DE DEY128A patent/DE960204C/de not_active Expired
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE965036C (de) | Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª-phenyl-alanin | |
DE960204C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureamiden | |
DE1670497B2 (de) | Isochinolinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2138121C3 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von d, i - 1-Phenyl-2-amino-l-propanoI | |
DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
DE887816C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Nitrophenyl-2-amino-propan-1, 3-diolderivaten | |
DEY0000128MA (de) | ||
DE960203C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureestern | |
DE960099C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeuren | |
DE2512702C2 (de) | Substituierte 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE716579C (de) | Verfahren zur Herstellung von Esteramiden der Mandelsaeure | |
DE1091120B (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Anthranilsaeureamide | |
DE951364C (de) | Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkoemmlingen der Barbitursaeure | |
DE962333C (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclohexanonoxim | |
DE1812937C3 (de) | 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1929038C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder Carbonsäureestern | |
DE750481C (de) | Verfahren zur Herstellung von in waessrigen Loesungen bestaendigen Abkoemmlingen des2-Methyl-4-amino-naphthols-(1) | |
DE1067026B (de) | Verfahren zur Herstellung blutdrucksteigernder Ben zimidazoldenvate | |
DE859518C (de) | Verfahren zur Herstellung des Natrium- oder Calciumsalzes des Penicillins, gegebenenfalls in aufgeloester Form, aus dem Kaliumsalz | |
AT252238B (de) | Verfahren zur Herstellung des D,L-4-Amino-isoxazolidons-3 | |
DE946145C (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkyl- bzw. Alkoxalkylaminobenzoesaeureestern | |
AT229291B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Diaminocyclohexan bzw. dessen Salzen bzw. von 1, 2-Diaminocyclohexantetraessigsäure | |
DE1236524C2 (de) | Verfahren zur herstellung von l-(-) -alpha-methyl-beta-(3,4-dihydroxy-phenyl)alanin | |
DE1243204B (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-Aminosaeure-p-nitroaniliden | |
DEY0000126MA (de) |