DE960204C - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureamiden

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DE960204C
DE960204C DEY128A DEY0000128A DE960204C DE 960204 C DE960204 C DE 960204C DE Y128 A DEY128 A DE Y128A DE Y0000128 A DEY0000128 A DE Y0000128A DE 960204 C DE960204 C DE 960204C
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DE
Germany
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bis
chloroethyl
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hydrogen
preparation
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Expired
Application number
DEY128A
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English (en)
Inventor
Michimasa Izumi
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Welfide Corp
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Welfide Corp
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 21. MÄRZ 1957
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12q GRUPPE 6σι INTERNAT. KLASSE C07c —
Y 128 IVb 112 q
Michimasa Izumi, Oita (Japan)
ist als Erfinder genannt worden
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka (Japan)
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsäureamiden
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 24. Dezember 1954 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 20. September 1956
Patenterteilung bekanntgemacht am 28, Februar 1957 Die Priorität der Anmeldung in Japan vom 25. Dezember 1953 ist in Ansprudi genommen
Durch das Verfahren, gemäß der Erfindung werden Amide der N~Bis-(/?-chloräthyl) -aminocarbonsäuren folgender allgemeiner Formel
R1,
;n—oc—c—n:
■ CH2 — CH2 — Cl
— CxIg — Cl
ίο erhalten. In der Formel bedeuten R Wasserstoff, eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgriuppe und R1 und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen und können gleich oder verschieden sein.
Die freien Amide sind im allgemeinen kristallin und in Wasser etwas löslich, in organischen Losungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Aceton, Benzol, Chloroform, Äther, löslich und verhältnismäßig schwer löslich in Petroläther.
Die freien Amide geben mit anorganischen oder organischen Säuren Salze, welche löslich in ao Wasser, in heißem Methanol und heißem. Äthanol, aber schwer löslich in Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat sind.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind als Arzneimittel vor allem gegen ag maligne Tumoren wirksam. Sie werden durch
Amidieren von Verbindungen folgender allgemeiner Formel
j /CH2-CH2-Cl
Y_C— Nx
XH2-CH2-Cl
erhalten. In der Formel bedeutet R Wasserstoff,
ίο eine niedrigere Alkyl- oder Arylgruppe und Y eine Carboxyl-, Carbonsäureester-, Carbonsäurenitril-, Carbonsäurehalogenidgruppe, die in an sich bekannter Weise in eine Carbonsäureamidgruppe umgewandelt werden kann.
Wird z. B. als Ausgangsverbindung ein Nitril verwendet, so wird das Endprodukt in üblicher Weise durch Hydrolyse erhalten. Bei Verwendung von Carbonsäureestern oder Carbonsäurehalogeniden kann auf übliche Weise das Amid erhalten
ao werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen in Form ihrer Salze erhalten, die jedoch durch Neutralisieren in die freien Verbindungen umwandelbar sind. Als Arzneimittel werden gewöhnlich die Salze verwendet.
Die Verbindungen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Komponenten, z. B. mit d-Campher-/?-sulfonsäure, zerlegt werden.
Beispiel ι
io g N-Bis-(/J-chloräthylJ-glycinnitril-hydrochlorid werden in 20 g konzentrierter Schwefelsäure kalt aufgelöst und die Lösung eine Nacht stehengelassen. Beim Eintragen in 20 g Eis bilden sich weiße Kristalle von fast reinem N-Bis-(/?-chloräthyl)-glycinarnid-bisulfat. Ausbeute ng. Aus Methanol umkristallisiert, werden schuppenartige Kristalle erhalten mit einem Zersetzungs-
punkt von 1920, die unlöslich in Aceton, Äthylacetat, Chloroform, Benzol, Äther, jedoch löslich in heißem Äthanol und heißem Methanol sind.
Wird das Bisulfat in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, so scheiden sich nadeiförmige Kristalle von N-Bis-(ß-chloräthy I)-glycinamid aus, die bei 690 schmelzen. Aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert werden lange nadeiförmige Kristalle erhalten. F. 700. Werden sie in Äther gelöst und mit
ι Mol alkoholischer Salzsäure versetzt oder wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, so bildet sich schuppenartiges Hydrochlorid. F. 1450. Die Substanz ist unlöslich in Äthylacetat, Aceton, Chloroform, Benzol, Äther, aber löslich in heißem Methanol und heißem Alkohol. ,
Beispiel 2
20 g N-Bis-(/?- chloräthyl) - glycinnitril - hy drochlorid werden in 100 ecm ßotyoiger Salzsäure aufgelöst und nach dem Erkalten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird eine Nacht stehengelassen und die Salzsäure bei 400 beseitigt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 14 g N-Bis- (/S-chloräthyl) -glycinamid-hydrochlorid als schuppenartige Kristalle erhalten. F. 1450. Das Pikrat hat einen Zersetzungspunkt von 136 bis 137°.
Beispiel 3
(α)
f|° = + 3,3° (3°/oig£wäßrige Lösung).
10 g N-Bis-(ß-chloräthyl)-alanimnitrü-hydrochlorid werden langsam in 20 cm3 kalte konzentrierte Schwefelsäure gegeben und die Mischung über .Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird dann unter Umrühren mit 30 g Eis versetzt. Hierbei entsteht N-Bis- (yS-chloräthyl) -alaninamid-bisulfat. Ausbeute 10 g. Wird das Bisulfat in Wasser· gelöst und neutralisiert, so bilden sich Kristalle von N-Bis-(|5-chloräthyl)-alaninamid. F. 78 bis 79°. Es wird abfiltriert und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Das Amid wird zum Benzolextrakt gegeben, das Gemisch mit Kaliumcarbonat getrocknet und trockener Chlorwasserstoff unter Abkühlung eingeleitet, wobei 8 g N-Bis-(^-chloräthyl)-alaninamid-hydrochlorid erhalten werden, das aus Methanol umkristallisiert wird, F. 189 bis 1900. Es ist unlöslich in Äthylacetat, Benzol, Äther, schwer löslich in Aceton und' löslich in Methanol. Das Pikrat hat einen Zersetzungspunkt bei 155 bis 157°.
Die erhaltene optisch inaktive Verbindung kann in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Komponenten zerlegt werden. Werden z. B. 213 g (1 Mol) d, i-N-Bis-(/?-chloräthyl)-alaninamid und 232 g C1 Mol) d-Campher-y5-sulfonsäure in einem Gemisch von 475 ecm Methanol und 2080 ecm Aceton unter Erwärmen aufgelöst, so scheiden sich nach Abkühlen 250 g d, 1-N-Bis-(/J-chloräthyl)-alaninamid-campher-sulfonat-Kristalle aus. Zersetzungspunkt 135 bis 1370. Durch fraktionierte Kristallisation aus einem Gemisch von 465 ecm Methanol und 1750 ecm Aceton werden 120 g tafelförmige Kristalle von 1-N-Bis- (^-chloräthyl) alaninamid-campher-siulfonat erhalten. Zersetzung«- punkt 150 bis 151°:
Werden mg dieser Substanz in 555 ecm Wasser aufgelöst und wird die Lösung mit 30%iger tio Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gemacht, so scheiden sich 42 g optisch aktive freie Base aus. F. 70 bis 720:
(«) Ψ =—57° (3°/oige alkoholische Lösung).
Werden 40 g dieser Base in 200 ecm Benzol aufgelöst und nach dem Trocknen mit einer kleinen Menge Calciumchlorid, getrockneter Chlorwasserstoff eingeleitet, so bilden sich 45 g i-N-Bis-(yff-chloräthy^-alaninamid-hydrochlorid. F. 189 bis 1910:
(a) 15o" = — 17° (3°/oige wäßrige Lösung).
Das racemische N-Bis-(^-chloräthyl)-alaninamid und d-Campher-/?-sulfonsäure geben, in absolutem Alkohol warm aufgelöst, nach dem Abkühlen
d - N - Bis - (β- chloräthyl) - alaninamid- campher - sulfonat (Zersetzungspunkt 140 bis 145°) neben einer kleinen Menge der 1-Verbindung. Durch fraktionierte Kristallisation von 210 g Substanz aus 840 ecm absolutem Alkohol wird d-N-Bis-(/?-chloräthyl)-alaninamid-campher-sulfonat erhalten. Zersetzungspunkt 146 bis 1490. Aus 750 ecm absolutem Alkohol umkristallisiert werden 115 g schuppenartige Kristalle erhalten. Zersetzungspunkt 151 bis 1520. Durch Behandeln mit Alkali wird d-N-Bis-(/?-chloräthyl)-alaninamid, F. 76 bis 77°, erhalten.
(0O T
4°° (3°/oige alkoholische Lösung).
Das Hydrochlorid zeigt eine optische Rotation von
(a) T = +12° (3°/oige wäßrige Lösung).
Beispiel 4
1S § a-(Bis-/?-chloräthyl-amino)-a-phenylacetonitril werden zu einem Gemisch von 10 ecm korir zentrierter Schwefelsäure und 1 ecm Wasser gegeben und die Lösung eine Nacht stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird auf Eis gegossen, wobei sich Kristalle bilden. Aus Alkohol umkristallisiert wird a- (Bis-yS-chloräthyl-amino) -phenylacetoamidbisulfat erhalten. Ausbeute 9 g. F. 158 bis i6o°.
■ Durch Auflösen in Wasser, Neutralisation mit Natriumbicarbofiat und Umkristallisation aus Alkohol wird a-(Bis-/9-chloräthyl-amino)-a-phenylacetoamid mit einem F. 101 bis 102 erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel
    1x2
    CHz — CH2 — Cl
    — C XI2 — Cl
    in der R Wasserstoff, eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgriuppe, R1 und R2 Wasserstoff oder eine niedrigere Alkylgrappe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel
    /CH2-CH2-Cl
    'CH2-CH2-Cl
    in der R Wasserstoff oder eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgrappe und Y eine Carboxyl-, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid- oder Carbonsäuirenitrilgnuppe bedeutet, die Gruppe Y in an sich bekannter Weise in die
    Gruppe
    überführt und die Reak-
    tionsprodukte gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt.
    © 609619/407 9.56 (609 843 3.57)
DEY128A 1953-12-25 1954-12-24 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureamiden Expired DE960204C (de)

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