DEY0000128MA - - Google Patents
Info
- Publication number
- DEY0000128MA DEY0000128MA DEY0000128MA DE Y0000128M A DEY0000128M A DE Y0000128MA DE Y0000128M A DEY0000128M A DE Y0000128MA
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- bis
- chloroethyl
- group
- hydrogen
- ecm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 N-substituted aminocarboxamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710037978 BC_5087 Proteins 0.000 description 6
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XVKPBYJWSA-N (1S,4R)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- MWSWRCQTTLFRBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;sulfuric acid Chemical compound NCC(N)=O.OS(O)(=O)=O MWSWRCQTTLFRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N Aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamate Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058172 ethylbenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 23. Dezember 1954 Bekanmtgemacht am 20. September 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTANMELDUNG
KLASSE 12q GRUPPE 601
INTERNAT. KLASSE C07c —
Y 128 IVbI 12 q
Michimasa Izumi, Oita (Japan)
ist als Erfinder genannt worden
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka (Japan)
Vertreter: Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald, Dipl.-Chem. Dr. phil. H. Siebeneicher
und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte, Köln 1
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsäureamiden
Die Priorität der Anmeldung in Japan vom 25. Dezember 1963 ist in Anspruch genommen
Durch das Verfahren gemäß der Erfindung werden Amide der N-Bis-(/?-chloräthyl) -aminocarbonsäuren
folgender allgemeiner Formel
R1. ' ■ ■· I
^N- OC- C — N,
XH9-CH9-Cl
erhalten. In der Formel bedeuten R Wasserstoff, eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgriuppe und R1
und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen und können
gleich oder verschieden sein. ;
Die freien Amide sind im allgemeinen kristallin und in Wasser etwas löslich, in organischen Lösungsmitteln,
wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat,. Aceton, Benzol, Chloroform, Äther, löslich und
verhältnismäßig schwer löslich in Petroläther.
Die freien Amide geben mit anorganischen oder organischen Säuren Salze, welche löslich in
Wasser, in heißem Methanol und heißem Äthanol, aber schwer löslich in Aceton, Chloroform, Benzol,
Äthylacetat sind.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind als Arzneimittel vor allem gegen
maligne Tumoren wirksam. Sie werden durch
609 619/407
Y 128 IVb/12 q
Amidieren von Verbindungen folgender allgemeiner Formel
R
R
Y —C
H
N,
* C H2
C H2 —
erhalten. In der Formel bedeutet R Wasserstoff,
iq eine niedrigere Alkyl- oder Arylgr/iuppe und Y eine
Carboxyl-, Carbonsäureester-, Carbonsäurenitril-, Carbonsäurehalogenidgruppe, die in an sich bekannter
Weise in eine Carbonsäureamidgruppe umgewandelt werden kann.
Wird z.B. als Ausgangsverbindiung ein Nitril verwendet, so wird , das Endprodukt in üblicher
Weise durch Hydrolyse erhalten. Bei Verwendung von Carbonsäureestern oder Carbonsäurehalogeniden
kann auf übliche Weise das Amid erhalten
werden. /
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen in Form ihrer Salze erhalten, die
jedoch durch Neutralisieren in die freien Verbindungen umwandelbar sind. Als Arzneimittel werden
gewöhnlich die Salze verwendet.
Die Verbindungen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Komponenten,
z. B.- mit d-Campher-^-sulfonsäure, zerlegt
werden.
Beispiel ι
10 g N-Bis-C/?-chloräthyl)-glycinnitril-hydrochlorid
werden in 20 g konzentrierter Schwefelsäure kalt aufgelöst und die Lösung eine Nacht
stehengelassen. Beim Eintragen in 20 g Eis bilden sich weiße Kristalle von fast reinem N-Bis-(/?-chloräthyl)-glycinamid-bisulfat.
Ausbeute ng. Aus Methanol umkristallisiert, werden schuppenartige
Kristalle erhalten mit einem Zersetzungspunkt von 1920, die unlöslich in Aceton, Äthylacetat,
Chloroform, Benzol, Äther, jedoch löslich in heißem Äthanol und heißem Methanol sind.
Wird das Bisulfat in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, so scheiden sich
nadeiförmige Kristalle von N-Bis-(/3-chloräthyl)-glycinamid
aus, die bei 690 schmelzen. Aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert
werden lange nadeiförmige Kristalle erhalten. F. yo°. Werden sie in Äther gelöst und mit
ι Mol alkoholischer Salzsäure versetzt oder wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, so bildet sich
schuppenartiges Hydrochlorid. F. 145°. Die Substanz ist unlöslich in Äthylacetat, Aceton, Chloroform,
Benzol, Äther, aber löslich in heißem Methanol und. heißem Alkohol.
20 g N-Bis- (/J-chloräthyl) -glycinnitril-hydrochlorid
werden in 100 ecm ßoVoiger Salzsäure aufgelöst
und nach dem Erkalten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird eine Nacht stehengelassen
und die Salzsäure bei 400 beseitigt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat ausgewaschen und
aus Methanol umkristallisiert. Es werden 14 g" N-Bis- (/J-chloräthyl) -glycinamid-hydrochlorid als
schuppenartige Kristalle erhalten. F. 1450. Das
Pikrat hat einen Zersetzungspunkt von 136 bis i37°-
10 g N-Bis-(/9-chloräthyl)-alaninaitril-hydrochlorid
werden langsam in 20 cm3 kalte konzentrierte Schwefelsäure gegeben und die Mischung
über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird dann unter Umrühren mit 30 g Eis versetzt. Hierbei
entsteht N-Bis-(/S-chloräthyl)-alaninamid-bisulfat.
Ausbeute 10 g. Wird das Bisulfat in Wasser gelöst und neutralisiert, so bilden sich Kristalle
von N-Bis-(/J-chloräthyl)-alaninamid. F. 78 bis 79°. Es wird abfiltriert und das Filtrat mit Benzol
extrahiert. Das Amid wird zum Benzolextrakt gegeben, das Gemisch -mit Kaliumcarbonat getrocknet
und trockener Chlorwasserstoff unter Abkühlung eingeleitet, wobei 8 g N-Bis-(ß-chloräthyl) -alaninamid-hydrochlorid
erhalten werden, das aus Methanol umkristallisiert wird. F. 189 bis 1900.
Es ist unlöslich in Äthy.lacetat, Benzol, Äther, schwer löslieh in Aceton und löslich in Methanol.
Das Pikrat hat einen Zersetzungspunkt bei 155 bis
Die erhaltene optisch inaktive Verbindung kann in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven
Komponenten zerlegt werden. Werden z. B. 213 g (1 Mol) d, ι-N-Bis-(/S-chloräthyl)-alaninamid und
232 g (1 Mol) d-Campher-^S-siulfonsäure in einem
Gemisch von 475 ecm Methanol und 2080 ecm Aceton unter Erwärmen aufgelöst, so scheiden sich
nach Abkühlen 250 g d, 1-N-Bis-(/S-chloräthyl)-alaninamid-campher-sulfonat-Kristalle
aus. Zersetziungspunkt 135 bis 1370. Durch fraktionierte
Kristallisation aus einem Gemisch von 465 ecm Methanol und 1750 ecm Aceton werden 120 g tafelförmige
Kristalle von i-N-Bis-(/S-chlaräthyl)-alamnamid-campher-sulfonat
erhalten. Zersetzungspunkt 150 bis 1510:
(«) T= + 3,3° (3°/oige.wäßrige Lösung).
Werden mg dieser Substanz in 555 ecm Wasser
aufgelöst und wird' die Lösung mit 30°/oiger Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gemacht,
so scheiden sich 42 g optisch aktive freie Base aus. F. 70 bis 720:
(a) 16D =—57° (3°/oige alkoholische Lösung).
Werden 40 g dieser Base in 200 ecm Benzol aufgelöst und nach dem Trocknen mit einer kleinen
Menge Calciumchlorid getrockneter Chlorwasserstoff eingeleitet, so bilden sich 45 g i-N-Bis-(/?-chloräthyl)-alaninamid-hydirochlorid.
F. 189 bis 1910:
(a) 15D = — 17° (3%ige wäßrige Lösung).
Das racemische N-Bis-(/S-ehloräthyl) -alaninamid
und d-Campher-/?-sulfonsäure geben, in. absolutem
Alkohol warm aufgelöst, nach dem Abkühlen
619/407
Y 128 IVb/12 q
d - N - Bis - (β- chloräthyl) - alaninamid- campher - sul ·
fonat (Zersetzungspunkt 140 bis 1450) neben einer
kleinen Menge der 1-Verbindung. Durch fraktionierte Kristallisation von 210 g Substanz aus
840 ecm absolutem Alkohol wird d-N-Bis-(/?-chloräthyl)
-alaninamid-campher-sulfbnat erhalten. Zersetzungspunkt
146 bis 1490. Aus 750 ecm absolu-■
tem Alkohol umkristallisiert werden 115 g schuppenartige Kristalle erhalten. Zersetzungspunkt
151 bis 1520. Durch Behandeln mit Alkali
wird d-N-Bis-(/?-chloräthyl) -alaninamid, F. 76 bis 1J1J0, erhalten.
(α) 2o°= + 40° (3°/oige alkoholische Lösung).
Das Hydrochlorid zeigt eine optische Rotation von
(α) 2|° — +12° (3°/oige wäßrige Lösung).
Beispiel 4
20
20
X3 S a-(Bis-/?-chlorät'hyl-amino)-a-phenylacetonitril
werden zu einem Gemisch von 10 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 1 ecm Wasser gegeben
und die Lösung eine Nacht stehengelassen. Die Reaktionslösung wird auf Eis gegossen, wobei
sich Kristalle bilden. Aus Alkohol umkristallisiert wird a-(Bis-/?-chloräthyl-amino)-phenylacetoamidbisulfat
erhalten. Ausbeute 9 g. F. 158 bis i6o°.
Durch Auflösen in Wasser, Neutralisation mit Natriumbicarbonät und Umkristallisation aus Alkohol
wird a-(Bis-/5-chloräthyl-amino)-a-phenylacetoamid
mit einem F. 101 bis 102 erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsäureamiden der allgemeinen FormelR1,XH,CH2-Cl:n—oc—c—n;XH,-CH9-Clin der R Wasserstoff, eine niedrigere Alkylpder eine Arylgruppe, R1 und R2 Wasserstoff oder eine niedrigere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel
RY-C-N^ 2v-' .tip ~~~~~ v^ Ho """ ' V^Xin der R Wasserstoff oder eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgruppe und Y eine Carboxyl-, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid- oder Carbonsä'Urenitrilgruppe bedeutet, die Gruppe Y in an sich bekannter Weise in dieGruppe—CO·N-. überführt und die Reak-. XR2tionsprodukte gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt.© 609'619/407 Ϊ.56
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE965036C (de) | Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª-phenyl-alanin | |
DE2660626C2 (de) | 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2518160C2 (de) | ||
DEY0000128MA (de) | ||
DE2138121C3 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von d, i - 1-Phenyl-2-amino-l-propanoI | |
DE2138122C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin | |
DE960204C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureamiden | |
DE2558508C3 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton | |
DE2443109C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von L-Phenylalanin-methylester | |
DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
DE69615195T2 (de) | Verfahren zur herstellung von enantiomeren der aminoalkylaminophenylpropansäure | |
US3105852A (en) | Process for the preparation of l-(+)-glutamine | |
DE1143516B (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
DE1543601C (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
DE2558507B2 (de) | Verfahren zur Racemattrennung von dJ-l-Phenyl-2-amino-2-propanol | |
DE1812937C3 (de) | 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1090663B (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeurearylestern | |
DE951364C (de) | Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkoemmlingen der Barbitursaeure | |
CH624396A5 (de) | ||
DE854526C (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen | |
DE1929038C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder Carbonsäureestern | |
DEY0000126MA (de) | ||
DE1032745B (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
DE1027673B (de) | Verfahren zur optischen Spaltung von N-Acyl-DL-tryptophanen | |
DE3526023A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-derivaten |