DEY0000128MA

DEY0000128MA -

Info

Publication number: DEY0000128MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 23. Dezember 1954 Bekanmtgemacht am 20. September 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12q GRUPPE 601 INTERNAT. KLASSE C07c —

Y 128 IVbI 12 q

Michimasa Izumi, Oita (Japan)

ist als Erfinder genannt worden

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter: Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald, Dipl.-Chem. Dr. phil. H. Siebeneicher und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte, Köln 1

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsäureamiden

Die Priorität der Anmeldung in Japan vom 25. Dezember 1963 ist in Anspruch genommen

Durch das Verfahren gemäß der Erfindung werden Amide der N-Bis-(/?-chloräthyl) -aminocarbonsäuren folgender allgemeiner Formel

R₁. ' ■ ■· I

^N- OC- C — N,

XH₉-CH₉-Cl

erhalten. In der Formel bedeuten R Wasserstoff, eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgriuppe und R₁ und R₂ Wasserstoff oder Alkylgruppen und können gleich oder verschieden sein. ^;

Die freien Amide sind im allgemeinen kristallin und in Wasser etwas löslich, in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat,. Aceton, Benzol, Chloroform, Äther, löslich und verhältnismäßig schwer löslich in Petroläther.

Die freien Amide geben mit anorganischen oder organischen Säuren Salze, welche löslich in Wasser, in heißem Methanol und heißem Äthanol, aber schwer löslich in Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat sind.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind als Arzneimittel vor allem gegen maligne Tumoren wirksam. Sie werden durch

609 619/407

Y 128 IVb/12 q

Amidieren von Verbindungen folgender allgemeiner Formel
R

Y —C H

N,

* C H2

C H2 —

erhalten. In der Formel bedeutet R Wasserstoff,

iq eine niedrigere Alkyl- oder Arylgr/iuppe und Y eine Carboxyl-, Carbonsäureester-, Carbonsäurenitril-, Carbonsäurehalogenidgruppe, die in an sich bekannter Weise in eine Carbonsäureamidgruppe umgewandelt werden kann.

Wird z.B. als Ausgangsverbindiung ein Nitril verwendet, so wird , das Endprodukt in üblicher Weise durch Hydrolyse erhalten. Bei Verwendung von Carbonsäureestern oder Carbonsäurehalogeniden kann auf übliche Weise das Amid erhalten

werden. _/

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen in Form ihrer Salze erhalten, die jedoch durch Neutralisieren in die freien Verbindungen umwandelbar sind. Als Arzneimittel werden gewöhnlich die Salze verwendet.

Die Verbindungen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Komponenten, z. B.- mit d-Campher-^-sulfonsäure, zerlegt werden.

Beispiel ι

10 g N-Bis-C/?-chloräthyl)-glycinnitril-hydrochlorid werden in 20 g konzentrierter Schwefelsäure kalt aufgelöst und die Lösung eine Nacht stehengelassen. Beim Eintragen in 20 g Eis bilden sich weiße Kristalle von fast reinem N-Bis-(/?-chloräthyl)-glycinamid-bisulfat. Ausbeute ng. Aus Methanol umkristallisiert, werden schuppenartige Kristalle erhalten mit einem Zersetzungspunkt von 192⁰, die unlöslich in Aceton, Äthylacetat, Chloroform, Benzol, Äther, jedoch löslich in heißem Äthanol und heißem Methanol sind.

Wird das Bisulfat in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, so scheiden sich nadeiförmige Kristalle von N-Bis-(/3-chloräthyl)-glycinamid aus, die bei 69⁰ schmelzen. Aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert werden lange nadeiförmige Kristalle erhalten. F. yo°. Werden sie in Äther gelöst und mit ι Mol alkoholischer Salzsäure versetzt oder wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, so bildet sich schuppenartiges Hydrochlorid. F. 145°. Die Substanz ist unlöslich in Äthylacetat, Aceton, Chloroform, Benzol, Äther, aber löslich in heißem Methanol und. heißem Alkohol.

Beispiel 2

20 g N-Bis- (/J-chloräthyl) -glycinnitril-hydrochlorid werden in 100 ecm ßoVoiger Salzsäure aufgelöst und nach dem Erkalten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird eine Nacht stehengelassen und die Salzsäure bei 40⁰ beseitigt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 14 g" N-Bis- (/J-chloräthyl) -glycinamid-hydrochlorid als schuppenartige Kristalle erhalten. F. 145⁰. Das Pikrat hat einen Zersetzungspunkt von 136 bis i37°-

Beispiel 3

10 g N-Bis-(/9-chloräthyl)-alaninaitril-hydrochlorid werden langsam in 20 cm³ kalte konzentrierte Schwefelsäure gegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird dann unter Umrühren mit 30 g Eis versetzt. Hierbei entsteht N-Bis-(/S-chloräthyl)-alaninamid-bisulfat. Ausbeute 10 g. Wird das Bisulfat in Wasser gelöst und neutralisiert, so bilden sich Kristalle von N-Bis-(/J-chloräthyl)-alaninamid. F. 78 bis 79°. Es wird abfiltriert und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Das Amid wird zum Benzolextrakt gegeben, das Gemisch -mit Kaliumcarbonat getrocknet und trockener Chlorwasserstoff unter Abkühlung eingeleitet, wobei 8 g N-Bis-(ß-chloräthyl) -alaninamid-hydrochlorid erhalten werden, das aus Methanol umkristallisiert wird. F. 189 bis 190⁰. Es ist unlöslich in Äthy.lacetat, Benzol, Äther, schwer löslieh in Aceton und löslich in Methanol. Das Pikrat hat einen Zersetzungspunkt bei 155 bis

Die erhaltene optisch inaktive Verbindung kann in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Komponenten zerlegt werden. Werden z. B. 213 g (1 Mol) d, ι-N-Bis-(/S-chloräthyl)-alaninamid und 232 g (1 Mol) d-Campher-^S-siulfonsäure in einem Gemisch von 475 ecm Methanol und 2080 ecm Aceton unter Erwärmen aufgelöst, so scheiden sich nach Abkühlen 250 g d, 1-N-Bis-(/S-chloräthyl)-alaninamid-campher-sulfonat-Kristalle aus. Zersetziungspunkt 135 bis 137⁰. Durch fraktionierte Kristallisation aus einem Gemisch von 465 ecm Methanol und 1750 ecm Aceton werden 120 g tafelförmige Kristalle von i-N-Bis-(/S-chlaräthyl)-alamnamid-campher-sulfonat erhalten. Zersetzungspunkt 150 bis 151⁰:

(«) T= + 3,3° (3°/oige.wäßrige Lösung).

Werden mg dieser Substanz in 555 ecm Wasser aufgelöst und wird' die Lösung mit 30°/oiger Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gemacht, so scheiden sich 42 g optisch aktive freie Base aus. F. 70 bis 72⁰:

(a) ¹⁶D =—57° (3°/oige alkoholische Lösung).

Werden 40 g dieser Base in 200 ecm Benzol aufgelöst und nach dem Trocknen mit einer kleinen Menge Calciumchlorid getrockneter Chlorwasserstoff eingeleitet, so bilden sich 45 g i-N-Bis-(/?-chloräthyl)-alaninamid-hydirochlorid. F. 189 bis 191⁰:

(a) ¹⁵D = — 17° (3%ige wäßrige Lösung).

Das racemische N-Bis-(/S-ehloräthyl) -alaninamid und d-Campher-/?-sulfonsäure geben, in. absolutem Alkohol warm aufgelöst, nach dem Abkühlen

619/407

Y 128 IVb/12 q

d - N - Bis - (β- chloräthyl) - alaninamid- campher - sul · fonat (Zersetzungspunkt 140 bis 145⁰) neben einer kleinen Menge der 1-Verbindung. Durch fraktionierte Kristallisation von 210 g Substanz aus 840 ecm absolutem Alkohol wird d-N-Bis-(/?-chloräthyl) -alaninamid-campher-sulfbnat erhalten. Zersetzungspunkt 146 bis 149⁰. Aus 750 ecm absolu-■ tem Alkohol umkristallisiert werden 115 g schuppenartige Kristalle erhalten. Zersetzungspunkt 151 bis 152⁰. Durch Behandeln mit Alkali wird d-N-Bis-(/?-chloräthyl) -alaninamid, F. 76 bis ¹J¹J⁰, erhalten.

(α) ²o°= + 40° (3°/oige alkoholische Lösung).

Das Hydrochlorid zeigt eine optische Rotation von

(α) ²|° — +12° (3°/oige wäßrige Lösung).

Beispiel 4
20

^X3 S a-(Bis-/?-chlorät'hyl-amino)-a-phenylacetonitril werden zu einem Gemisch von 10 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 1 ecm Wasser gegeben und die Lösung eine Nacht stehengelassen. Die Reaktionslösung wird auf Eis gegossen, wobei sich Kristalle bilden. Aus Alkohol umkristallisiert wird a-(Bis-/?-chloräthyl-amino)-phenylacetoamidbisulfat erhalten. Ausbeute 9 g. F. 158 bis i6o°. Durch Auflösen in Wasser, Neutralisation mit Natriumbicarbonät und Umkristallisation aus Alkohol wird a-(Bis-/5-chloräthyl-amino)-a-phenylacetoamid mit einem F. 101 bis 102 erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel

R₁,

XH,

CH₂-Cl

:n—oc—c—n;

XH,-CH₉

-Cl

in der R Wasserstoff, eine niedrigere Alkylpder eine Arylgruppe, R¹ und R₂ Wasserstoff oder eine niedrigere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel
R

Y-C-N

^ 2

v-' .tip ~~~~~ v^ Ho """ ' V^X

in der R Wasserstoff oder eine niedrigere Alkyl- oder eine Arylgruppe und Y eine Carboxyl-, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid- oder Carbonsä'Urenitrilgruppe bedeutet, die Gruppe Y in an sich bekannter Weise in die

Gruppe—CO·N-. überführt und die Reak-

. ^XR₂

tionsprodukte gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt.

© 609'619/407 Ϊ.56