DE2138121C3 - Verfahren zur Racematspaltung von d, i - 1-Phenyl-2-amino-l-propanoI - Google Patents

Verfahren zur Racematspaltung von d, i - 1-Phenyl-2-amino-l-propanoI

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DE2138121C3 DE19712138121 DE2138121A DE2138121C3 DE 2138121 C3 DE2138121 C3 DE 2138121C3 DE 19712138121 DE19712138121 DE 19712138121 DE 2138121 A DE2138121 A DE 2138121A DE 2138121 C3 DE2138121 C3 DE 2138121C3
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Description

l-l-Phenyl-2-amino-l-propanol (oder I-Norephedrin), im folgenden der Kurze halber als I-Phenylpropanolamin bezeichnet, ist ein wichtiges Ausgangsprodukt für die Synthese von Arzneimitteln. Es wird auf fermentati vem Wege aus Melasse gewonnen. Eis ist aber auch bekannt. I-Phenylpropanolamin durch Racematspaltung aus d.l-Phcnylpropanolainin mit Hilfe von optisch aktiver Weinsäure herzustellen (Uebigs Ann. Chem. 4"7O. 157). Dieses Verfahren ist aber wenig befriedigend, da die l.öslichkeitsunterschiede der diastereomeren Salze zu gering sind, wodurch mehrfaches Umkristallisieren der Salze notwendig wird. Infolgedessen sind die Ausbeuten sehr unbefriedigend
Fs wurde nun ein Verfahren /ur Racematspaltung von d.l-l-PhenyI-2-aniino-l-propanol mit optisch aktiven Säuren gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine optisch aktive Form der 3Formyl-2,2,5.5-letramethyl-ihiazolidin-4-carbonsäure einsetzt.
Das erfindungsgemaße Verfahren eignet sich insbe sondere zur Gewinnung des I-Phenylpropanolamins Hierzu wird die D-Form der Thiazolidin-4-carbonsäure angewendet. Entsprechend dient zur Gewinnung des d-Phenylpropanolamins die I.-Form der Thiazolidin-4 carbonsäure.
Aus der I ISPS 24 50 784 ist die Racematspaltung der Thiazolidin-carbonsäuren bekannt. Hierzu wird I-Fphcdrin oder d Pseudoephedrin eingesetzt. |edoch wird in der US-PS nicht erwähnt, daß umgekehrt mit optisch aktiver Thia/olidincarbonsäure die Racemate d.l-Ephe drin oder d.l Pseudoephedrin gespalten werden können. Grundsätzlich ist nicht vorhersehbar, ob und mit welchem Frfolg eine Racematspaltung umkehrbar ist (vgl. Topics in Stereochemisiry Ban'! 6 [ 1971 ], Herausg. N. Allinger und F. Fliel. Seite 111. Absatz 3). Hinzu kommt, daß in der USfS von Fphedrin und Pseudoephedrin, also von anderen Aminbascn als im vorliegenden Fall, die Rede ist /war haben Fphedrin und Norephedrin eine ähnliche Struktur — die Verbindungen unterscheiden sich dadurch, daß im Falle des Ephedrihs das Stickstoffatom methylief l ist — es hai sich jedoch gc/.eigl, daß sie sich bei Racematspaltungen grundsätzlich verschieden Verhallen, Bei der Spaltung der Raeemaie der Thiazolidincarbonsätiren bildet das l'Ephedrin mit der L-Forrri der Säure das schwerer lösliche diastereomerc Salz, das I^Nöfephedrifi überraschenderweise mil der D'Forrri der Säure. Dies zeigt.
wie wenig bei Racematspaltungen Voraussagen möglich sind.
Als organische Lösungsmittel können bei der erfindungsgemäßen Racematspaltung Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Vorzugsweise werden Benzol, Toluol, Isopropylalkohol, Dioxan und niedere Carbonsäureester eingesetzt
Zweckmäßigerweise kann man so vorgehen, daß man d,l-PhenylpropanoIamin in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel löst und diese Lösung gegebenenfalls unter Erwärmen mit der optisch aktiven Thiazolidin-4-carbonsäure, gegebenenfalls gelöst in einem organischen Lösungsmittel, versetzt wobei häufig sofort, u. U. aber erst nach längerem Stehen, gegebenenfalls bei tiefer Temperatur und nach Animpfen, das schwerer lösliche Salz aus optisch aktiven Amin und optisch aktiver Thiazolidin-4-carbonsäure ausfällt, während je nach Stöchiometrie diastereomeres Salz, der optische Antipode, überschüssige optisch aktive Säure uuci iaceniisches Gemisch bzw. Gemische dieser Komponenten in der Mutterlauge verbleiben.
Man kann aber auch umgekehrt vorgehen und die Lösung der optisch aktiven Thiazolidin-4-carbonsäure in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit dem racemischen Gemisch, das vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelost ist, versetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann unier Verwendung von 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 03 bis 1.1 Mol. der optisch aktiven Thiaz.olidin-4-carbonsäure je Mol Racemat durchgeführt werden. In allen Bereichen fällt das schwerer lösliche SaI/ aus optisch aktivem Phenylpropanolamin und . ptisch aktiver Thiazolidin-4-carbonsaure aus Diese fällung ist bei Finhaltung etwa stochiometrischcr Mengen nahezu quantitativ. Bei Anwendung von weniger als 0.5 Mol bleiben in der Mutterlauge Racemat und optischer Antipode zurück Verwendet man je Mol Racemat 0,5 bis < I Mol optisch aktive Thiazolidin-4-carbonsäure. enthält die Mutterlauge außer dem optischen Antipoden noch diastereomeres Salz. Setzt man pro Mol Racemat mehr als I Mol Thiazolidin 4-carbonsaure ein. so verbleibt in der Mutterlauge neben di 'Ί diastereomeren Salz noch optisch .ikliveThidzolKlin^-carbonsäurc.
Die bei der Umsetzung anfallenden Salze aus optisch aktivem Phenylpmpanolarmn und optisch aktiver Thiazolidine carbonsäure können aufgrund ihrer sehr günstigen l.oslichkeitsuntcrschicde in an «>ch bekannter Weise, zum Beispiel durch Filtration. Eindampfen Oer Mutterlauge. Reinigung durch Umkristallisieren, in reiner Form gewonnen werden. Die Spaltung der Salze wird in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit vorzugsweise wäßrigen Mineralsäiiren. zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt, wobei die mincralsaurcn Salze der optisch aktiven Basen gebildet werden und die optisch aktive Thiazolidin-4 carbonsäure in hoher Ausbeute zurückgewonnen werden kann Verwendet man nithtstöchiomorische Mengen an optisch aktiver Thiazolidin 4-carbonsäure. ist eine Abtrennung des schwerer löslichen Salzes aus optisch aktivem Amin und optisch aktiver TrriaZolidtn^-cnrbonsiiUfe Von dem diaslefeofriefen Salz, dem facemischcn Amirigemfsch und dem optischen Antipoden bzw. deren Gemischen, aufgrund der günstigen Löslichkeitsunterschiede ebenfalls in an sich bekannter Weise möglich.
Die zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfah-
rens benötigte optisch reine Thiazolidin-4-carbonsäure kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel unter Verwendung von Brucin (GB-PS 5 85 413), vorzugsweise jedoch unter Verwendung von zum Beispiel fermentativ herstellbarem I-Phenylpropanolamin, aus den racemischen Säuregemischen gewonnen werden. Dse Thiazolidin-4-carbonsäure kann zum Beispiel nach dem in der BE-PS 7 38 520 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen ist unter Drehung das optische Drehvermögen der Substanzen zu verstehen. Es ist als spezifische Drehung [α]? in Grad · cm3/ dm ■ gangegeben.
Beispiel 1
21,7 g {0,1 Mol) D-3-Formyl-2A5,5-tetramethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure wurden unter Erwärmen in 150 ml Essigsäureäthylester gelöst und bei etwa 7O0C mit der Lösung von 15,1 g(0,l MoI) d.l-PhenylpropanoI-
N amin in 45 ml Essigsäureäthylester versetzt. Nach
kurzer Zeit fiel das SaJz aus 1-PhenyIpropanoIamin und D-3-Formy 1-2,2,5,5-tetramethyi-thiazoiidin-4-carbonsäure aus. Dann wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und scharf abgesaugt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Essigsäureäthylester nachgewaschen und bei 45°C unter vermindertem Druck getrocknet Es ergaben si-h I 7.5 g (95%) Salz vom Schmelzpunkt 198-199°C und der Drehung + 36". Das Salz wurde bei Raumtemperatur mit 80 ml verdünnter Salzsäure (1 : 10) behandelt. Der in der Säure ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt. Es ergaben sich 9,7 g ('.'%) D-3-Formyl-2.2.5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit der nrehung +51°. Aus der Mutterlauge wurden 9,2 g i98%) I Phenylpropanolaminhydrochlorid gewonnen. Diese hatte nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 165°C und eine Drehung von - 36 . Nach Abdampfen der Mutterlauge der Racematspaltung zur Trockne fielen 18 g (96%) Salz aus d-Phenylpropanolamin und D-3-Formyl-2.2.5,5-tetramethyl-ihia/olidin-4-carbonsäure an. Durch Spaltung des Salzes, die in gleicher Weise wie zuvor beschrieben durchgeführt wurde, wurden 6,2 g{66.5%) d-Phenylpro panolaminhydrochlorid gewonnen. Dieses hatte nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 1 581C und eine Drehung von + 35.4 .
Beispiel 2
21.7 g (0.1 Mol) D-}-hirmyl-2J.5.5-tctramcthyl-lhia· zolidin-4 carbonsäure wurden in 150 ml Essigsäureäthylcster unter F.rwärmen auf 50'C gelöst und bei dieser Temperatur mit der lx>sung von 30.2 g (0.2 Mol) d.l Phenylpropanolamin in 150 ml Essigsäureälhylester versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde scharf abgesaugt und mit 3fl ml F.ssigsäureäihylester nachgewaschen. Es wurden 34.7 g (95%) SaI/ aus I Phenylpropanolamin und
D 3 Formyl 2.2.5,5 telramethylthiazolidin-4-carbon säure vom Schmelzpunkt 193°C und der Drehung + 35.8° erhalten. Die Spaltung des Salzes, ehe wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt wurde, ergab 15,4 g (71 %) b-S-Formyl^^ÄS-telrämdthyl-lhiäzolidm^-caf' bonsüure sowie1 15 g (82%) NPhenylprOpanolamin-hy^ drochlorid vom Schmelzpunkt I65°C und der Drehung -•32°. Aus der Mutterlauge der Racematspaltung wurden nach Abdampfen zur Trockne und Behandeln mit Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol 12Ig (65%) d-Phenylpropanolamin-hydrochlorid mit der Drehung + 35,5° erhalten.
Beispiel 3
60,4 g (0,4 Mol) d,l-Phenylpropanolarnin wurden in 500 ml Essigsäureäthylester unter Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 43,4 g (0,2 Mol) L-3-Formyl-2^,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure, gelöst in 100 ml E~- sigsäureäthylester, getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und dann abgesaugt Es wurden 70 g (95%) Salz aus d-Phenylpropanolamin und
L-3-Formyl-2,2,5^-tetramethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure gewonnen. Dieses hatte nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 2030C und eine Drehung von —343°. Zur Spaltung dieses Salzes wurde wie nach Beispiel 1 verfahren. Aus 61 g des Salzes ergaben sich 33 g
L-3-Formyl-2,2r5^-tetramethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 179—1800C und der Drehung — 54,4" sowie 26,5 g d-Phenyipropanoiamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173°C und der Drehung +33°. Aus der Mutterlauge der Racematspaltung wurden nach Abdampfen zur Trockne und Behandeln mit Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol 28 g (77%) I-Phenylpropanolamin-hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 179°C; Drehung -31.4°.
Beispiel 4
Es wurde w,ie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde Aceton als Lösungsmittel für die Racematspaltung verwendet. Das Salz aus I-Phenylpropanolamin und
D-3-Formyl-2,23^-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure fiel mit 84% Ausbeute an. Schmelzpunkt 201°C; Drehung +32.8°.
Beispiel 5
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahrt-π, jedoch wurde Isopropylalkohol als Lösungsmittel verwendet. Das Salz aus I-Phenylpropanolamin und D-3-Formyl-2,2,5.5-tetramethyI-lhiazoIidin-4-carbonsäure fiel mit 81% Ausbeute an. Schmelzpunkt 201 "C; Drehung +34,1".
Beispiel 6
Es wurde wie nach Beispiel I verfahren, jedoch wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Das Salz aus I-Phenylpropanolamin und D-3-Formyl-2,2.5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure fiel mit 72% Ausbeute an. Schmelzpunkt 197°C; Drehung +32,8°.
Beispiel 7
43.5 g (0,2 Mol) D.L-thiazolidin-4-carbonsäure wurden in 300 ml Essigsäureäthylester unter Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 33,3 g (0,22 Mol) I-Phenylpropanolamin (gewonnen aus Melasse durch Gärung), gelöst in 100 ml Essigsäure älhylester, versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Dann wurde abgesaugt und mit 100 ml Essigsäureäthylester nachgewasghen: Es ergaben sich 34.6 g (94%) Salz aus UPhenylpropanolamin und Ο·3"ΡθΓπψ1·2,2,5,54ε-ffamelhyl-thiäzölidin'4-carborisäüfe vom Schmelz> punkt 197--2000C und der Drehung +30°. Bei der Spaltung dieses Salzes wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, Es wurden 19,4 g (89%) D^-Forrnyl^^ÄS^ tetramethykhiazoIidin^carbonsHure vom Sdhfflelz·· punkt 179—18I°C und der Drehung +54° gewonnen.
O 1 OO 1 O 1
s ---■ β 6
Aus der Mutterlauge der Spaltung des Salzes wurde das nylpropanolamin gewonnen, das in gleicher Weise wie
I-Phenylpropanolamin zurückgewonnen. Nach Ab- das andere diastereomere Sajz gespalten wurde. Es
dampfen der Mutterlauge der Racematspaltung zur ergaben sich 20,4 g (97%) L-3-Formyl-2,2,5,5-tetrame·
Trockne und Versetzen des Rückstandes mit Isopropyl- thyl-thiazolidin-4-earbonsäure vom Schmelzpunkt
alkohol wurden 35,3g (96%) Salz aus L-3-Formyl- 179—180° C und der Drehung-54°.
2,2,5,5-tetramethyl-thia7oIidin-4-carbonsäure und I-Phe-

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Racematspaltung von d,!-l-Phenyl-2-amino-l-propanol mit optisch aktiven Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Form der 3-FormyI-2^,5,5-tetramethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure einsetzt
2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man das zu spaltende tacemische Amin und die optisch aktive ThiazoIidin-4-carbonsäure jeweils in einem organischen Lösungsmittel gelöst einsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Racemat 0,5 bis 1,1 Mol der optisch aktiven Thiazolidin-4-carbonsäure einsetzt
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