DE2138121B2 - Verfahren zur Racematspaltung von d, i 1-Phenyl-2-amino-l -propanol - Google Patents
Verfahren zur Racematspaltung von d, i 1-Phenyl-2-amino-l -propanolInfo
- Publication number
- DE2138121B2 DE2138121B2 DE19712138121 DE2138121A DE2138121B2 DE 2138121 B2 DE2138121 B2 DE 2138121B2 DE 19712138121 DE19712138121 DE 19712138121 DE 2138121 A DE2138121 A DE 2138121A DE 2138121 B2 DE2138121 B2 DE 2138121B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- thiazolidine
- phenylpropanolamine
- optically active
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- PZCAZWWYYBZBPV-UHFFFAOYSA-N o-(1-phenylpropyl)hydroxylamine Chemical compound CCC(ON)C1=CC=CC=C1 PZCAZWWYYBZBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 7
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 7
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 5
- DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N (+)-norephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- DYWNLSQWJMTVGJ-PRCZDLBKSA-N (1s,2r)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-PRCZDLBKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 229960002305 phenylpropanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-SCZZXKLOSA-N (1r,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-JAVCKPHESA-N (2s)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-JAVCKPHESA-N 0.000 description 1
- QEIKJZZSMZXSAI-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)SC(C)(C)N(C=O)C1C(O)=O QEIKJZZSMZXSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N Phenylpropanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
l-l-Phenyl-2-amino-l-propanol (oder 1-Norephedrin),
im folgenden der Kürze halber als 1-Phenylpropanolamin
bezeichnet, ist ein wichtiges Ausgangsprodukt für die Synthese von Arzneimitteln. Es wird auf fermentativem
Wege aus Melasse gewonnen. Es ist aber auch bekannt, 1-Phenylpropanolamin durch Racematspaltung
aus d,l-Phenylpropanolamin mit Hilfe von optisch aktiver Weinsäure herzustellen (Liebigs Ann. Chem.
470,157). Dieses Verfahren ist aber wenig befriedigend,
da die Löslichkeitsunterschiede der diastereomeren Salze zu gering sind, wodurch mehrfaches Umkristallisieren
der Salze notwendig wird. Infolgedessen sind die Ausbeuten sehr unbefriedigend.
Es wurde nun ein Verfahren zur Racematspaltung von d,l-l-Phenyl-2-amino-l-propanol mit optisch aktiven
Säuren gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine optisch aktive Form der 3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
einsetzt
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Gewinnung des 1-Phenylpropanolamins.
Hierzu wird die D-Form der Thiazolidin-4-carbonsäure angewendet. Entsprechend dient zur Gewinnung des
d-Phenylpropanolamins die L-Form der Thiazolidin-4-carbonsäure.
Aus der US-PS 24 50 784 ist die Racematspaltung der Thiazolidin-carbonsäuren bekannt Hierzu wird 1-Ephedrin
oder d-Pseudoephedrin eingesetzt. Jedoch wird in der US-PS nicht erwähnt, daß umgekehrt mit optisch
aktiver Thiazolidin-carbonsäure die Racemate d,l-Ephedrin oder d,l-Pseudoephedrin gespalten werden können.
Grundsätzlich ist nicht vorhersehbar, ob und mit welchem Erfolg eine Racematspaltung umkehrbar ist
(vgl. Topics in Stereochemistry Band 6 [1971], Herausg. N. Allinger und E. Eliel, Seite 113, Absatz 3). Hinzu
kommt daß in der US-PS von Ephedrin und Pseudoephedrin, also von anderen Aminbasen als im
vorliegenden Fall, die Rede ist Zwar haben Ephedrin und Norephedrin eine ähnliche Struktur — die
Verbindungen unterscheiden sich dadurch, daß im Falle des Ephedrins das Stickstoffatom methyliert ist — es hat
sich jedoch gezeigt daß sie sich bei Racematspaltungen grundsätzlich verschieden verhalten. Bei der Spaltung
der Racemate der Thiazolidincarbonsäuren bildet das.
1-Ephedrin mit der L-Form der Säure das schwerer lösliche diastereomere Salz, das I-Norephedrin überraschenderweise
mit der D-Form der Säure. Dies zeigt, wie wenig bsi Racematspaltungen Voraussagen möglich
sind.
Als organische Lösungsmittel können bei der erfindungsgeraäBen Racematspaltung Alkohole, aliphatische
Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester oder aromatische
Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Vorzugsweise werden Benzol, Toluol, Isopropylalkohol, Dioxan
und niedere Carbonsäureester eingesetzt
Zweckmäßigerweise kann man so vorgehen, daß man d,l-Phenylpropanolamin in Wasser oder vorzugsweise in
einem organischen Lösungsmittel löst und diese Lösung gegebenenfalls unter Erwärmen mit der optisch aktiven
Thiazolidin-4-carbonsäure, gegebenenfalls gelöst in einem organischen Lösungsmittel, versetzt, wobei
häufig sofort, u.U. aber erst nach längerem Stehen, gegebenenfalls bei tiefer Temperatur und nach Animpfen,
das schwerer lösliche Salz aus optisch aktivem Amin und optisch aktiver Thiazolidin-4-carbonsäure ausfällt
während je nach Stöchiometrie diastereomeres Salz, der optische Antipode, überschüssige optisch aktive
Säure oder racemisches Gemisch bzw. Gemische dieser Komponenten in der Mutterlauge verbleiben.
Man kann aber auch umgekehrt vorgehen und die Lösung der optisch aktiven Thiazolidin-4-carbonsäure
in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit dem racemischen Gemisch, das
vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, versetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Verwendung von 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol,
der optisch aktiven Thiazolidin-4-carbonsäure je Mol Racemat durchgeführt werden. In allen Bereichen fällt
das schwerer lösliche Salz aus optisch aktivem Phenylpropanolamin und optisch aktiver Thiazolidin-4-carbonsäure
aus. Diese Fällung ist bei Einhaltung etwa stöchiometrischer Mengen nahezu quantitativ. Bei
Anwendung von weniger als 0,5 Mol bleiben in der Mutterlauge Racemat und optischer Antipode zurück.
Verwendet man je Mol Racemat 0,5 bis < 1 Mol optisch aktive Thiazolidin-4-carbonsäure, enthält die Mutterlauge
außer dem optischen Antipoden noch diastereomeres Salz. Setzt man pro Mol Racemat mehr als 1 Mol
Thiazolidin-4-carbonsäure ein, so verbleibt in der Mutterlauge neben dem diastereomeren Salz noch
optisch aktive Thiazolidin-4-carbonsäure.
Die bei der Umsetzung anfallenden Salze aus optisch aktivem Phenylpropanolamin und optisch aktiver
Thiazolidin-4-carbonsäure können aufgrund ihrer sehr günstigen Löslichkeitsunterschiede in an sich bekannter
Weise, zum Beispiel durch Filtration, Eindampfen der Mutterlauge, Reinigung durch Umkristallisieren, in
reiner Form gewonnen werden. Die Spaltung der Salze wird in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit
vorzugsweise wäßrigen Mineralsäuren, zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt, wobei die mineralsauren Salze
der optisch aktiven Basen gebildet werden und die optisch aktive Thiazolidin-4-carbonsäure in hoher
Ausbeute zurückgewonnen werden kann. Verwendet man nichtstöchiometrische Mengen an optisch aktiver
Thiazolidin-4-carbonsäure, ist eine Abtrennung des schwerer löslichen Salzes aus optisch aktivem Amin und
optisch aktiver Thiazolidin-4-carbonsäure von dem diastereomeren Salz, dem racemischen Amingemfsch
und dem optischen Antipoden bzw. deren Gemischen, aufgrund der günstigen Löslichkeitsunterschiede ebenfalls
in an sich bekannter Weise möglich.
rens benotigte optisch reine Thiazolidin-4-carbonsäure
kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel unter Verwendung von Brucin (GB-PS 5 85 413), vorzugsweise
jedoch unter Verwendung von zum Beispiel fermentativ herstellbarem 1-Phenylpropanolamin, aus >
den racemischen Säuregemischen gewonnen werden. Die Thiazolidin-4-carbonsäure kann zum Beispiel nach
dem in der BE-PS 7 38 520 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen ist unter Drehung das m optische Drehvermögen der Substanzen zu verstehen.
Es ist als spezifische Drehung [α] g" in Grad · cm3/
dm · g angegeben.
B e i s ρ i e 1 1
21,7 g (0.11 Mol) D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyi-thiazolidin-4-carbonsäure
wurden unter Erwärmen in 150 ml Essijtsäureätnylester gelöst und bei etwa 70° C
mit der Lösung von 15,1 g (0,1 Mol) dJ-Phenylpropanolamin
in 45 ml Essigsäureäthylester versetzt Nach jo kurzer Zeit fiel das Salz aus 1-Phenylpropanolamin und
D-S-Formyl^ÄS-tetrarnethyl-thiazolidin^-carbonsäure
aus. Dann wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und scharf
abgesaugt Der Rückstand wurde mit 20 ml Essigsäure- :, äthylester nachgewaschen und bei 45° C unter vermindertem
Druck getrocknet Es ergaben sich 17,5 g (95%) Salz vom Schmelzpunkt 198—1990C und der Drehung
+36°. Das Salz wurde bei Raumtemperatur mit 80 ml verdünnter Salzsäure (1 :10) behandelt Der in der ;n
Säure ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt. Es ergaben sich 9,7 g (90%) D-3-Formyl-2^,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
mit der Drehung +51°. Aus der Mutterlauge wurden 9,2 g (98%) 1-Phenylpropanolamin-hydrochlorid
gewonnen. Dieses hatte nach r> einmaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol
einen Schmelzpunkt von 165°C und eine Drehung von
-36°. Nach Abdampfen der Mutterlauge der Racematspaltung zur Trockne fielen 18 g (96%) Salz aus
d-Phenylpropanolamin und D-3-Formyl-2,2,5,5 tetra- ·4<> methyl-thia2:olidin-4-carbonsäure an. Durch Spaltung
des Salzes, die in gleicher Weise wie zuvor beschrieben durchgeführt wurde, wurden 6,2 g (66,5%) d-Phenylpropanolamin-hydrochlorid
gewonnen. Dieses hatte nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Schmelz- r>
punktvon 158° C und eine Drehung von +35,4°.
21,7 g (0,1 Mol) D-S-Formyl-^AS-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wurden in 150 ml Essigsäure- vt äthylester unter Erwärmen auf 50°C gelöst und bei
dieser Temperatur mit der Lösung von 30,2 g (0,2 Mol) d,l-Phenylpropanolamin in 150 ml Essigsäureäthylester
versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf Raumtempera- v,
tür abgekühlt Dann wurde scharf abgesaugt und mit 30 ml Essigsäureäthylester nachgewaschen. Es wurden
34,7 g (95%) Salz aus 1-Phenylpropanolamin und
D-3-Formyl-2,2^,5-tetramethy!thiazolidin-4-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 193°C und der Drehung mi
+35,8° erhalten. Die Spaltung des Salzes, die wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt wurde, ergab 15,4 g
(71 Vo) D-3-iOrmyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
sowie 15 g (82%) l-Phenylpropanolamin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 165°C und der Drehung w> -32°. Aus der Mutterlauge der Racematspaltung
wurden nach Abdampfen zur Trockne und Behandeln mit Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol 12 g (65%)
d-Phenylpropanolamin-hydrochlorid mit der Drehung
+353° erhalten.
60,4 g (0,4 Mol) dJ-Phenylpropanolamin wurden in
500 ml Essigsäureäthylester unter Erwärmen gelöst Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 20 Minuten eine
Lösung von 43,4 g (0,2MoI) L-3-Formyl-2A5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure,
gelöst in 100 ml Essigsäureäthylester, getropft Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt anschließend auf
Raumtemperatur abgekühlt und dann abgesaugt Es wurden 70 g (95%) Salz aus d-Phenylpropanolamin und
L-3-Formyl-2A5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
gewonnen. Dieses hatte nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt
von 203° C und eine Drehung von —343°. Zur Spaltung dieses Salzes wurde wie nach Beispiel 1
verfahren. Aus 61g des Salzes ergaben sich 33 g
L-S-Formyl^AS-tetramethyl-thiazoliduM-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 179—180° C und der Drehung
-54,4° sowie 264 g d-PhenylpropanoIamin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 173° C und der Drehung +33°. Aus der Mutterlauge der Racematspaltung wurden nach
Abdampfen zur Trockne und Behandeln mit Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol 28 g (77%) 1-Phenylpropanolamin-hydrochlorid
erhalten. Schmelzpunkt 179° C; Drehung-31,4°.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde Aceton als Lösungsmittel für die Racematspaltung
verwendet Das Salz aus 1-Phenylpropanolamin und
D-S-Formyl-^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
fiel mit 84% Ausbeute an. Schmelzpunkt 201 "C; Drehung +32,8°.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde Isopropylalkohol als Lösungsmittel verwendet. Das Salz
aus 1-Phenylpropanolamin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetiramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
fiel mit 81% Ausbeute an. Schmelzpunkt 20Γ C; Drehung + 34,1°.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet Das Salz aus
1· Phenylpropanolamin und D-3-Formyl-2Ä5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
fiel mit 72% Ausbeute an. Schmelzpunkt 1970C; Drehung +32,8°.
43,5 g (0,2 Mol)
thiazolidin-4-carbonsäure wurden in 300 ml Essigsäureäthylester unter Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 33,3 g (0,22 Mol) 1-Phenylpropanolamin (gewonnen aus Melasse durch Gärung), gelöst in 100 ml Essigsäureäthylester, versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Dann wurde abgesaugt und mit 100 ml Essigsäureäthylester nachgewaschen. Es ergaben sich 34,6 g (94%) Salz aus 1-Phenylpropanolamin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 197—2000C und der Drehung +30°. Bei der Spaltung dieses Salzes wurde wie nach Beispiel 1 verfahren. Es wurden 19,4 g (89%) D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 179—181°C und der Drehung +54° gewonnen.
thiazolidin-4-carbonsäure wurden in 300 ml Essigsäureäthylester unter Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 33,3 g (0,22 Mol) 1-Phenylpropanolamin (gewonnen aus Melasse durch Gärung), gelöst in 100 ml Essigsäureäthylester, versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Dann wurde abgesaugt und mit 100 ml Essigsäureäthylester nachgewaschen. Es ergaben sich 34,6 g (94%) Salz aus 1-Phenylpropanolamin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 197—2000C und der Drehung +30°. Bei der Spaltung dieses Salzes wurde wie nach Beispiel 1 verfahren. Es wurden 19,4 g (89%) D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 179—181°C und der Drehung +54° gewonnen.
Aus der Mutterlauge der Spaltung des Salzes wurde das l-Phenylpropanolamin zurückgewonnen. Nach Abdampfen
der Mutterlauge der Racematspaltung zur Trockne und Versetzen des Rückstandes mit Isopropylalkohol
wurden 353 g (96%) Salz aus L-3-Formyl-2Ä5,5-tetramethyl-tniazoIidin-4-carbonsäure
und 1-Phenylpropanolamin gewonnen, das in gleicher Weise wie
das andere diastereomere Salz gespalten wurde. Es ergaben sich 20,4 g (97%) L-3-Formyl-2£5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 179—180°Cund der Drehung -54°.
Claims (3)
1. Verfahren zur Racematspaltung von dJ-l-Phenyl-2-amino-l-propanol
mit optisch aktiven Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Form der 3-FormyI-2Ä5,5-tetrameihyl-thiazolidin-4-carbonsäure
einsetzt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das zu spaltende racemische Amin
und die optisch aktive Thiazolidin-4-carbonsäure jeweils in einem organischen Lösungsmittel gelöst
einsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Racemat 0,5 bis
1,1 Mol der optisch aktiven Thiazolidin-4-carbonsäure einsetzt
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE786963D BE786963A (fr) | 1971-07-30 | Procede pour le dedoublement racemique de d,1-phenylpropanolamine | |
| DE19712138121 DE2138121C3 (de) | 1971-07-30 | 1971-07-30 | Verfahren zur Racematspaltung von d, i - 1-Phenyl-2-amino-l-propanoI |
| ES402608A ES402608A1 (es) | 1971-07-30 | 1972-05-10 | Procedimiento para el desdoblamiento de racematos de d, 1- fenilpropanolamina con acidos opticamente activos. |
| DD16330372A DD97196A5 (de) | 1971-07-30 | 1972-05-26 | |
| FI154472A FI55987C (fi) | 1971-07-30 | 1972-06-01 | Foerfarande foer separerande av racemisk d 1-1-fenyl-2-aminopropanol-(1) i optiska isomerer |
| CH921872A CH578489A5 (de) | 1971-07-30 | 1972-06-20 | |
| FR7223220A FR2147955B1 (de) | 1971-07-30 | 1972-06-27 | |
| GB3487472A GB1385409A (en) | 1971-07-30 | 1972-07-26 | Process for the resolution of d,l -phenylpropanolamine |
| AT646972A AT314503B (de) | 1971-07-30 | 1972-07-27 | Verfahren zur Razematspaltung von 1-Phenyl-2-aminopropanol-(1) |
| IT5184472A IT1035050B (it) | 1971-07-30 | 1972-07-28 | Tprocedimento epr la scissione del racemato di d. l. fenilpropanulammina |
| CA148,202A CA1001174A (en) | 1971-07-30 | 1972-07-28 | Process for separating racemates of d, 1-phenylpropanolamine |
| JP7684872A JPS5525180B1 (de) | 1971-07-30 | 1972-07-31 | |
| US05/513,725 US3959302A (en) | 1971-07-30 | 1974-10-10 | Process for the splitting of the racemate of d-1-phenylpropanolamine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712138121 DE2138121C3 (de) | 1971-07-30 | 1971-07-30 | Verfahren zur Racematspaltung von d, i - 1-Phenyl-2-amino-l-propanoI |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2138121A1 DE2138121A1 (de) | 1973-02-08 |
| DE2138121B2 true DE2138121B2 (de) | 1979-08-02 |
| DE2138121C3 DE2138121C3 (de) | 1980-04-10 |
Family
ID=5815276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712138121 Expired DE2138121C3 (de) | 1971-07-30 | 1971-07-30 | Verfahren zur Racematspaltung von d, i - 1-Phenyl-2-amino-l-propanoI |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5525180B1 (de) |
| AT (1) | AT314503B (de) |
| BE (1) | BE786963A (de) |
| CA (1) | CA1001174A (de) |
| CH (1) | CH578489A5 (de) |
| DD (1) | DD97196A5 (de) |
| DE (1) | DE2138121C3 (de) |
| ES (1) | ES402608A1 (de) |
| FI (1) | FI55987C (de) |
| FR (1) | FR2147955B1 (de) |
| GB (1) | GB1385409A (de) |
| IT (1) | IT1035050B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2304055C3 (de) * | 1973-01-27 | 1982-04-29 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin |
| US4192878A (en) | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4237134A (en) | 1976-12-03 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4237129A (en) | 1976-12-03 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4282235A (en) | 1978-05-22 | 1981-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| DE3134129A1 (de) * | 1981-08-28 | 1983-03-17 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur trennung des racemats (1rs: 2sr)-2-amino-1-phenyl-propan-1-ol |
| US4463176A (en) * | 1982-09-13 | 1984-07-31 | Mead Johnson & Company | Process for resolution of optical isomers |
| WO2005100299A1 (en) | 2004-04-15 | 2005-10-27 | Emmellen Biotech Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of optically active 1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol |
-
0
- BE BE786963D patent/BE786963A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-07-30 DE DE19712138121 patent/DE2138121C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-05-10 ES ES402608A patent/ES402608A1/es not_active Expired
- 1972-05-26 DD DD16330372A patent/DD97196A5/xx unknown
- 1972-06-01 FI FI154472A patent/FI55987C/fi active
- 1972-06-20 CH CH921872A patent/CH578489A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-27 FR FR7223220A patent/FR2147955B1/fr not_active Expired
- 1972-07-26 GB GB3487472A patent/GB1385409A/en not_active Expired
- 1972-07-27 AT AT646972A patent/AT314503B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 CA CA148,202A patent/CA1001174A/en not_active Expired
- 1972-07-28 IT IT5184472A patent/IT1035050B/it active
- 1972-07-31 JP JP7684872A patent/JPS5525180B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI55987B (fi) | 1979-07-31 |
| AT314503B (de) | 1974-04-10 |
| ES402608A1 (es) | 1975-04-16 |
| GB1385409A (en) | 1975-02-26 |
| CA1001174A (en) | 1976-12-07 |
| FI55987C (fi) | 1979-11-12 |
| FR2147955A1 (de) | 1973-03-11 |
| CH578489A5 (de) | 1976-08-13 |
| FR2147955B1 (de) | 1976-03-12 |
| JPS5525180B1 (de) | 1980-07-04 |
| IT1035050B (it) | 1979-10-20 |
| DE2138121C3 (de) | 1980-04-10 |
| DE2138121A1 (de) | 1973-02-08 |
| BE786963A (fr) | 1973-01-29 |
| DD97196A5 (de) | 1973-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2059923C3 (de) | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2138121B2 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von d, i 1-Phenyl-2-amino-l -propanol | |
| DE2501957C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin | |
| CH404685A (de) | Verfahren zur Gewinnung von L- und D-Carnitin | |
| DE69907540T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Alloisoleucin und Zwischenprudukte zu seiner Herstellung | |
| DE2138122C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin | |
| DE4111913A1 (de) | Verfahren zur herstellung von l-carnitin aus d,l-carnitinnitrilsalzen | |
| DE2304054C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin | |
| DE2362687C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins | |
| DE1695894C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von D- und L-Prolin | |
| DE1543811B1 (de) | Verfahren zur Trennung von racemischem Carnitinnitril in seine optisch aktiven Antipoden | |
| DE2350610C3 (de) | DL-Lithiumpantoat, D (+)-üthiumpantoat, L (-)-Lithiumpantoat und Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des Pantolactons | |
| DE2728323A1 (de) | Optisch aktive derivate von benzoxazolylpropionsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2304055C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin | |
| DE1274132B (de) | Verfahren zur Herstellung von L-(í¬)-ª-(3, 4-Dihydroxyphenyl)-ª-methyl-alanin | |
| DE1236524C2 (de) | Verfahren zur herstellung von l-(-) -alpha-methyl-beta-(3,4-dihydroxy-phenyl)alanin | |
| DE1948667A1 (de) | Verfahren zur Herstellung des 1-Ephedrinsalzes von D (-)-alpha-Azidophenylessigsaeure | |
| EP0090087A1 (de) | Verfahren zur Gewinnung von S-(Carboxymethyl)-(R)-cystein und S-(Carboxymethyl)-(S)-cystein | |
| DE828551C (de) | Verfahren zur Spaltung von racemischem threo-1-(4'-Nitro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propandiol-(1,3) in seine optischen Isomeren | |
| DE2163032C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven Formen von a-Azidophenylessigsäure | |
| DE1793506A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-3-[-3,4-methylendioxy-phenyl-]-L-Alanin | |
| DE916207C (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen | |
| DE1593989C (de) | Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des alpha Methyl beta (3,4 dihydroxyphenyl) alanms | |
| DE600541C (de) | Verfahren zur Herstellung von primaeren ª‡-disubstituierten ª‰-Aminopropionsaeuren oder deren Derivaten | |
| CH672786A5 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |