DE1793506A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-3-[-3,4-methylendioxy-phenyl-]-L-Alanin - Google Patents

Description

Sankyo Chemical Industries Ltd., (Tokyo / Japan

Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-3-(3»4-~methylen-

dioxyphenyl) -Ir-alanin

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Zerlegung von N-Acetyl-3-(3»4-methylendio:xyphenyl)-D,L-alanin, um die L-JOrm in guter Ausbeute herzustellen.

N-Acetyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-L-alanin (nachfolgend der Einfachheit halber als L-Form bezeichnet, wobei darauf hingewiesen wird, daß die anderen optischen Isomeren als die D,L-7orm und die D-Form abgekürzt werden) !steine wichtige Verbindung, die als Zwischenprodukt für die Synthese von 3-(3/H)ihydroxyphenyl)-L-alanin (L-DOPA) dient, welches ein nützliches Medikament ist. Die Wirtschaftlichkeit der Herstellung dieser Verbindung hängt davon ab, in welcher Weise die D,L-Porm optisch zerlegt werden kann, um die L-Porm in guter Ausbeute herzustellen. Es sind Verfahren zur optischen Zerlegung der D,L-IOrm bekannt, und zwar das in Biochem. J. 25, 1029 (1931) beschriebene Verfahren unter Verwendung von Brucin zum Zerlegen, und ein Verfahren, welches Cinchonin oder Saba-diaetase ( ein eingetragenes Warenzeichen) zum

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Zerlegen benutzt Chem. Pharm. Bull. 10, 600 (1962). Diese Verfahren sind jedoch für eine industrielle Herstellung ungeeignet, und zwar im Hinblick auf die niedrige Ausbeute an L-Form (etwa 70 %) und die Verwendung ψό®, teueren Reagenzien für das optische Zerlegen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die optische Zerlegung in wirtschaftlich vorteilhafter und technisch einfacher Weise durchgeführt werden kann, wenn ale optisches Zerlegungsmittel L-(+)-iDhreo-l-(p-nitro^byeiiyl)^-«^UKiiacopan 1,3-diol(nachfolgend der Einfachheit halber ale ά-Base bezeichnet) verwendet wird, welches ein Sebenprodukt ist, daß bei der Herstellung von Chloramphenicol anfüllt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von N-

-L-alanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Salz «ms

l-(p-nitrophenTl)-2-aminopropan-1,5-di@l ta aus niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen gebildet, aus diesem Gemisch das H-Acetyl-5-(3,^-Hethylendioayphenyi)-L-alaiiin-;L-(+)-t]ireo-(p-nitropheiiyl)

isoliert und anschließend mit verdünnter Mineral säure zerlegt ;

Es ist ein Verfahren zur optischen Zerlegung unter Verwendung

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der d-Base bekannt, wobei ein Salz von N-Acetyl-DjL-phenylalanin \ind der d-Base in einem einheitlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder n-Propanol gebildet wird J. Praktische Chemie BD-9, 104 (1959)· Es wurde versucht, dieses Verfahren auch auf die optische Zerlegung der D-,L-3Porm anzuwenden. Dabei wurde jedoch festgestellt, daß eine optische Zerlegung nicht erfolgt, und zwar deshalb, weil in Wasser die bevorzugte Ausfällung des D-d-Base-Salzes unverzüglich gefolgt wird von der Ausfällung des L-d-Base-Salzes, was es schwierig macht, die Isolierung zu bewirken. In Methanol ist die Bildung des L-d-Base-Salzes gering, und in Isopropanol erfolgt die Bildung des D,L-d-Base-Salzes.

Bei der optischen Zerlegung der D,L-Form gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung konnte das L-d-Base-Salz in guter Ausbeute erhalten werden, wenn die Bildung des Salzes der L-Form mit der d-Base in einem Gemisch von Alkoholen vorgenommen wurde. Mit dem Ausdruck "Gemisch von Alkoholen" wird ein Lösungsmittel bezeichnet, daß äue mindestens 2 niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen besteht, vorzugsweise von solchen mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol,n-Butanol^ see.-Butanol und tert.-Butanol. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch von Methanol und Isopropanol. Bas wünschenswerte Verhältnis der Alkohole in diesem lalle hängt hauptsächlich von Methanol ab mit dem Erfordernis, daß die Methanolmenge größer wird, wenn die Kohlenstoffzahl

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des anderen Alkohols zunimmt. Beispielsweise ist das Mischverhältnis zwischen Methanol und Isopropanol vorzugsweise 1:0.6-1.3 (d.h. 0.6-1.3 !eile Isopropa-nol pro Teil Methanol) , und das Mischverhältnis zwischen Methanol und n-Butanol beträgt 1:0.4-0.6 (d.h. 0.4-0.6 Teile n-Butanol pro Teil Methanol). Selbst wenn das Gemisch der Alkohole weniger als etwa 10 % Wasser enthält, treten praktisch keine Schwierigkeiten auf» Wenn die d-Base zu der D,L-Form in einem solchen Alkoholgemisch gegeben wird, wird das L-d-Base-Salz in Form von Kristallen erhalten, während das D-d-Base-Salz im Alkoholgemisch gelöst verbleibt. Dementsprechend kann das L-d-Base-Salz frei vom D-d-Base-Salz in ausgezeichnet hoher Ausbeute abgetrennt werden.

Das erhaltene L-d-Base-Salz kann in an sich bekannter Weise zersetzt werden, beispielsweise mittels verdünnter Mineralsäure wie einer wässrigen Lösung'von Salzsäure oder Schwefelsäure, wobei die L-Form erhalten wird.

Da das D-d-Base-Salz im Lösungsmittel gelöst bleibt, aus dem das L-d-Base-Salz abgeschieden wurde, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei das D-d-Base-Salz ausgefällt wird, welches nach Lösen in Wasser mit verdünnter Salzsäure unter Bildung der D-Form zersetzt wird. Diese D-Form kann nach an eich bekannten Verfahren leicht in das Eacemat übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit

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Essigsäureanhydrid in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat, und kann so in die D,L-]?orm übergeführt werden. Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel;

In $46 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Methanol und Isopropanol (das Mischverhältnis beträgt 1:1) werden unter Erwärmen (etwa 60⁰O) 37-7 g (0.15 mol) der D^L-Porm gelöst. Zu der homogenen Lösung werden 31-8 g (0.15 mol) der d-Base gegeben. Die Lösung wird homogen. Bei allmählichem Abkühl en kristallisiert jedoch das L-d-Base-Salz aus. Die Lösung wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und die Kristalle des ausgefällten L-d-Base-Salzes werden durch filtration gesammelt und mit Isopropanol gewaschen. Das L-d-Base-Salz wird so erhalten und besitzt den F. 180-182⁰O und die

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spezifische Drehung c(p » +46.9 (0=1,Wasser). Ausbeute 354.1 g (97.0 S6).

Dann wird das L-d-Base-Salz in 100 ml Wasser gelöst, und verdünnte Salzsäure wird zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung auf 1 eingestellt ist. Die Lösung wird über Nacht bei einer Temperatur unter 20⁰C stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle werden durch filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die L-Porm mit dem Ϊ. 158-160⁰C und einer spezifischen Drehung von c(|⁰ - +49 (0-1,AIkOhOl) erhalten wird.

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Ausbeute 17 Λ S (95 %) ·

Die Mutterlauge der optischen Zerlegungsbeiianaluag unter vermindertem Druck konzentriert, um das Lössmf ©mittel zu entfernen. Der Bück stand wird in 100 ml Wasser gelöst und wie im Falle des L-d-Base-Salzes behandelt, wobei 1?.4 g der D-Form erhalten werden.

• Patentansprüche:

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Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur. Herstellung von N-Acetyl-3-(3i4~methylendioxyphenyl)-L-alanin, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz von N-Acetyl-3-(3^-^^ethylendioxypheiiyl)-I),]J-alanin und L-(+)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-1,3-diol in einem Gemisch aus niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen gebildet, aus dem Gemisch das N-Acetyl-3-(3>4--methylendioxyphenyl)-L-alanin-L-(+)-threo-(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-1,3-diol-Salz isoliert und anschließend mit verdünnter Min-eralsäure zersetzt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohole solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet werden,

3· Verfahren gemäß Ansprüchen 1 "bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch aus Methanol und Isopropanol verwendet wird.

4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 "bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eis Mineralsäure Salzsäure verwendet wird.

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