DE1067026B

DE1067026B - Verfahren zur Herstellung blutdrucksteigernder Ben zimidazoldenvate

Info

Publication number: DE1067026B
Application number: DENDAT1067026D
Authority: DE
Inventors: Wuppertal-Elberfeld Dr hnstian Wiegand und Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1958-01-29
Publication date: 1959-10-15
Also published as: GB849793A; US2965647A

Description

Es ist bekannt, daß Derivate des 3,4-Dihydro-imidazols, welche in 2-Stellung einen Alkyl- bzw. einen Aralkylrest tragen, einen ausgeprägten Einfluß auf den Blutdruck ausüben. So wirkt z. B. das 2-Benzyl-3,4-dihydro-imidazol stark vasodilatorisch. Dagegen hat das 2-(a-Naphthylmethyl)-3,4-dihydro-imidazol stark vasoconstrictorische Eigenschaften (vgl. C. R. Scholz, Ind. Eng. Chem., 37, S. 120 [1945]). Wie der gleiche Autor angibt (a. a. 0., S. 125, linke Spalte, zweiter Absatz), führt der Ersatz der Alkyl- bzw. Aralkylgruppen in 2-Stellung durch einen Aryl- bzw. heterocyclischen Rest zu praktisch blutdruckunwirksamen Verbindungen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Benzimidazoliumverbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R —

Verfahren zur Herstellung blutdrucksteigernder Benzimidazolderivate

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Christian Wiegand und Dr. Wolfgang Wirth,

Wuppertal-Elberfeld, sind als Erfinder genannt worden

der Alkyl- und Arylsulfosäuren umsetzen oder auf Verbindungen des Typs

X" R-

den Blutdruck stark anheben.

In ihr bedeutet R Wasserstoff oder einen einwertigen Substituenten, wie ein Halogenatom, eine Alkyl-, AIkoxyl-, Acyl-, Sulfon-, Sulfonamid-, Nitro- oder Aminogruppe; R₁ stellt einen aliphatischen, ungesättigten Rest, wie z. B. den Allyl-, Methallyl-, Halogenallyl- oder Crotylrest dar, wohingegen R₂ und R₃ gleiche oder verschiedene aromatische oder heterocyclische Ringe, welche gegebenenfalls auch substituiert sein können, darstellen sollen.

Die Verbindungen weisen schon in kleinen Dosen eine ausgeprägte langdauernde, steigernde Wirkung auf den Blutdruck auf. So bewirken schon 1 bis 2 mg an der narkotisierten Katze eine Druckerhöhung für Stunden.

Zur Herstellung der obengenannten Benzimidazoliumverbindungen stehen verschiedene Darstellungsmethoden zur Verfügung. Man kann Verbindungen des Typs

R-

reaktionsfähige Ester von Oxymethylaryl- bzw. Oxymethylheteroarylverbindungen einwirken lassen. Als Beispiel für die erste Umsetzung kann man das bekannte l-Benzyl-2-phenyl-benzimidazol mit Allylbromid reagieren lassen; ferner kann man l-Allyl-2-phenylbenzimidazol mit Benzylchlorid umsetzen.

Schließlich kann man auch von Verbindungen des Typs

R--

NH-CH₂R₃

CH₂R₃

mit reaktionsfähigen Estern ungesättigter aliphatischer Alkohole, z. B. mit Estern der Halogenwasserstoffsäuren, NH-R₁

ausgehen und diese mit Aryl- und Heteroarylcarbonsäuren R₂ — COOH bzw. deren reaktionsfähigen Säureabkömmlingen reagieren lassen, wobei der Benzimidazölring nachträglich geschlossen wird.

Beispiel 1

18,4 g 2-(2'-Furyl)-benzimidazol (hergestellt z. B. nach Weidenhagen, B., 69, S. 2271 [1936]) werden in einer Äthylatlösung aus 2,3 g Natrium und 100 ecm absolutem Alkohol mit 15 g Allylbromid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abtrennen vom ausgeschiedenen Natriumbromid wird im Vakuum fraktioniert. Das entstandene l-Allyl-2-(2'-furyl)-benzimidazöl geht konstant als fast farbloses Öl bei 180° C unter einem Druck von 3 mm über. Es erstarrt zu einer farblosen KristaÜmasse vom Fp. 65 bis 67° C.

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Claims

Erhitzt man gleiche Teile l-Allyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol und 2-Thienyrmetnyl-chlorid einige Stunden auf 100° C, so beginnt die Masse nach etwa 1 Stunde zu erstarren. Nach Umlösen aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Essigester erhält man feine farblose Kristallenen des l-AUyl-2-(2'-furyl)-3-(2'-thienyrmethyl)-benzimidazoliumchlorids vom Fp. 191 bis 193° C unter Zersetzung, welche in Wasser leicht löslich sind.

Beispiel^

Erhitzt man 1 Teil 2-Phenyl-3-benzyl-benzimidazol vom Fp. 136 bis 137° C mit 2¹J₂ Teilen AUylbromid unter Rückfluß, so beginnt schon nach kurzer Zeit die Ausscheidung des l-Allyl^pJienyl-S-benzyl-benzimidazoliumbromids. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Allylbromids und Umlösen aus Isopropylalkohol erhält man farblose Kristalle vom Fp. 184 bis" 186° C.

Beispiel 3

Werden gleiche Teile 2-Thienyhnethylchlorid und l-AUyl-2-phenylbenzimidazol vom Fp. 95 bis 96° C (hergestellt gemäß Beispiel 1 aus 2-Phenyl-benzimidazol) 1 Stunde auf dem Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluß erhitzt, so erstarrt die ganze Masse kristallin. Nach Umlösen aus einem Gemisch von wenig Isopropylalkohol und Aceton erhält man das l-Allylr^phenyl-3-(2'-thienylmethyl)-benzimidazoliumchlorid vom Fp.215 bis 216° C unter Zersetzung, das sich leicht in Wasser löst.

Beispiel 4

Werden gleiche Teile 4-Chlor-benzylchlorid und 1-AUyI-2-phenyl-benzimidazol vom Fp. 95 bis 96° C (hergestellt gemäß Beispiel 1 aus 2-Phenyl-benzimidazol) 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, so erstarrt die ganze Masse kristallin. Nach Verreiben mit Essigester und UmfäUen aus Chloroform mit Tetrachlorkohlenstoff erhält man l-AUyl^^h^nyl·_:3-(4'-chlorbenzyl)-benzimidazoliumchlorid als feine farblose Nädelchen vom Fp. 223 bis 225° C, welche spielend wasserlöslich sind.

40 Beispiel 5

38,8 g 2-Phenyl-benzimidazol werden in einer Äthylatlösung aus 4,6 g Natrium und 100 ecm Trockensprit 6 Stunden mit 30 g 3-Chlor-2-methyl-propen-(l) unter Rückfluß erhitzt. Man trennt vom ausgeschiedenen Kochsalz und dampft das Filtrat ein. Beim Versetzen des Rückstandes mit etwa 20 °/₀ scheidet sich das Chlorhydrat, Fp. 198 bis 200° C, ab, das nach Lösen und Fällen mit Ammoniak die.Base vom Fp. 78 bis 80° C ergibt.

Erhitzt man diese Base mit der gleichen Menge Benzylchlorid 2 Stunden auf dem Wasserbad, so erstarrt die Flüssigkeit zu einem Kristallbrei. Nach dem Verreiben mit Essigester wird in wenig Chloroform gelöst und vorsichtig mit Tetrachlorkohlenstoff bis zur beginnenden Trübung versetzt. Das auskristallisierende l-(/?-Methylallyl)-^pjienyl_:;3.-phenyl-benzimidazoliumchlorid, Fp. 210 bis 21~2^Ο C, ist in Wasser leicht löslich. 1 bis 2 mg/kg i. v. bewirken bei der Katze eine steigernde Wirkung auf den Blutdruck, die von Irregularitäten begleitet ist. 5 mg/kg führen zum Kollaps.

Beispiel 6

Das analog Beispiel 1 hergestellte l-Crotyl-2-phenylbenzimidazol zeigt im Hochvakuum einen Siedepunkt Kp.₂ = 200 bis 201° C und bildet ein schwachgelbliches

Stehen

erstarrt. Chlorhydrat,.

Öl, das nach längerem
" Fp. 131 bis 134⁰C.

Setzt man die Base auf dem Wasserbad mit der ^x/₂fachen Menge Benzylchlorid um, so erstarrt die Masse nach etwa 5stündigem Erhitzen. Nach Umlösen aus Isopropanol zeigt das entstandene l-Crotyl^-phenyl-S-benzyl-benzimidazoliumchlorid den Fp. 178 bis 180° C. mg/kg i. v. dieser Substanz bewirkt bei der Katze eine kräftige und langanhaltende Steigerung des Blutdrucks..

IO P AT ENT A N S I¹I! U C. I! ■.

Verfahren zur Herstellung blutdrucksteigernder· Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel

C rl«

C-R₉

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,. Alkoxyl-, Acyl-, Sulfon-, Sulfonamide Nitro-, Amino- oder Halogengruppe, R₁ einen ungesättigten aliphatischen Rest und R₂ und R₃ gleiche oder verschiedene aromatische oder heterocyclische, gegebenenfalls substituierte Reste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) auf Verbindungen der allgemeinen Formel

reaktionsfähige Ester ungesättigter aliphatischer Alkohole einwirken läßt oder daß man
b) auf Verbindungen der allgemeinen Formel

R-U

C-R,

reaktionsfähige Ester von Oxymethylaryl- oder Oxymethylheteroärylverbindungen einwirken läßt oder daß man
c) auf Verbindungen der allgemeinen Formel

NH-CH, R,

NH-R₁

Aryl- oder Heteroarylcarbonsäuren oder deren reaktionsfähige Säurederivate einwirken läßt.

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