DE3042396A1 - Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureester-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureester-derivatenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
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Description
ttpl-Chent DR. PETIR WAGHR
8 MÖNCHEN 5, MonoMr. 8/Π
Telefon 223702
VERPAHREN ZUR HERSOJELLÜliG VON APOVIUCAMIBiSÄUREESTER-DERIVATM
A 2038-67
stellun
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Hervon racemischen oder optisch aktiven Apovincaminsäure«
yß^-Cerh.oJ't.n flakon. -
der allgemeinen Formel (I),
(D
1 2
R und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
stehen,
sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a-,) ein gej optisch aktives, 9- und/oder
10- und/oder ll-Jtalogen-H-oxo-^-hydro^imino-E-homo-eburnan-·
Tj der allgemeinen Formeln (lila)
und/oder (HIb)
(HIa)
(IHb)
130022/0765
und/oder (HIc)
(IIIo)
HO-H
worin R die Bedeutung wie in Formel (I) hat und X für Halogen steht, ,
oder pe*efi| Säureadditionssalz^mt einem Alkalnol der allgemeinen
Formel R-OH, worin,R die Bedeutung wie in Formel (I) Hat, und mit einer dehydratfifionafflhig«n( konzentrierten Säure umsetzt^-
und das erhaltene 9- und/oder 10- und/oder 11-Halogen-apovincaminsäureester-Derivat
der allgemeinen Formeln (Ha)
(Ha)
und/oder (Hb)
und/oder (lic)
(Hb)
(lic)
R1OO
130022/0765
1 2
worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen .besitzen,
worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen .besitzen,
oder de^en Säureadditionssalzje /an dem aromatischen RingT_selektiv
reduziert^ oder
a2) ein o optisch aktives Halogenj
ν ,(Oder Koutema-f- oiixwon °
•frapovincaminsaure-Derivai?) der allgemeinen Formeln (Ha) und/oder
(lib) und/oder (lic), worin R1 und R2 die Bedeutungen wie in
Formel (I) haben und
X für Halogen steht,
tin
oder Saureadditionssalz6/fan dem aromatischen Ring
selektiv" reduziert,.
und gewünschtenfalls das nach einer der ■Verfahrensvarianten a-j^ und a2) erhaltene Apovincaminsäureester-Derivat
der allgemeinen Formel (I) g worin R und R2 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt und/oder j/Vt aii'e oftiichin Antipode* trennt.
Die Apovincaminsäureester-Derivate der allgemeinen
!Formel (I) weisen wervolle pharmazeutische Wirkungen auf. Eine der wichtigsten Verbindungen ist dlts (+)-Aporincajninsäureethyl-
ester, welche ψ eine hervorragende Gehirn- vasodilata tori sehe
Wirkung besitzt.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für
eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl
und Isohexyl.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (Ha), (Hb) und (lic) weisen fr wertvolle pharmazeutische
Wirkungen auf, d.h. sie schützen das Gehirn gegen die Schädigungen, welche im Falle unvollständiger SauerstoffVersorgung auftreten.
In den allgemeinen Formeln (Ha), (Hb) und (lic) steht
X für Halogen, und zwar für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Uach einem der Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formeln (II"), (lib) und (lic) wird
z.B. das entsprechende 14-Oxo-E-homo-eburnan-Derivat bromiert
und das erhaltene Gemisch der 9-, 10- und ll-Brom-14-oxo-E-fhomo-eburnan-Derivate
ohne Trennung nitrcaiert. Das so erhaltene
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Gemisch der intermediären 9-, 10- und ll-Brom~l4-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan-Derivate
der allgemeinen Formeln (lila), (IHb) und (IHc) wird in Abhängigkeit davon selektiv kristallisiert,
ob das Brom-apovincaminsäureester-Derivat der allgemeinen
Formel (Ila) oder (Hb) oder (lic) hergestellt werden soll.
(Dieses Verfahren wird in einer Patentanmeldung^ beschrieben.) Die abgetrennte Verbindung der allgemeinen Formel
(lila) oder (HIb) oder (HIc) wird mit einem Alkanol der allgemeinen
Formel R-OH, worin R1 .die Bedeutung wie in Formel (I) hat, und mit einer dehydratej9| konzentrierten Säure
in das gewünschte entsprechende Apovincaminsäureester-Derivat
der allgemeinen Formel (Ila) oder (lib) oder (lic) überführt.
(Dieses Verfahren wird in ) Patentanmeldung mit der Registrierungsnummer 12 475/79 beschrieben.)
DaSdurch die selektive Kristallisation ( aus
dem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (HIa), (IHb) und (HIc) immer nur eines der Isomere in reiner Form^-e^a'/^
sind alle drei Isomere in gewissen Mengen in der Kristallisationsmutterlauge
anwesend. Abgesehen davon, daß das durch das Eindampfen der Mutterlauge erhaltene Isomerengemisch durch weitere
selektive Kristallisation prizipiell kontinuierlich in das Verfahren zurückgeleitet werden kann, blieb dan Isomerengemiach
jeweils unbenutzt.
Ziel des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht daher
in der industriellen Jey Isomerengemisches.
Es wurde gefunden, daß man. das Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ila), (Hb) und (lic) erhält, wenn
man das aus der Mutterlauge der aelek Liven Kristallisation durch
Konzentrierungfgetrennte Gemisch der Verbindungen der allgemeinen
Formeln (Ilia), (HIb) μίλα, (IHc), worin das Verhältnis der
genannten Verbindungen « ;join kann, ohne Trennung
unmittelbar mit einem Alkanol der nllyymoinen Forme] R -OH
und einer flphyiratp4r1.mnf1'^ f ,°;pp( kom-.eirtri t-rten Saure umsetzt.
Obwohl die Verbindungen dor allgemeinen. !'Vraeln (Ila), (Hb)
und (lic) wertvolle pharmarsyu U »ehe Wirkungen aufweisen, ist
en ßf>hr kompliziert und ccpriclrt wir !..-lol.'af nich und auch nicht
130022/0765 ßAD
zweckmäßig, das dreikomponentige Gemisch «uf seine Bestandteile
zu trennen« fFielmehrjMinfacher ist/die selektive Hydrierung
dieses dreikomponentigen Gemisches, wo^aei?. die Halogenatome
in der 9-, 10- und auch in der H-S te llung ausgetauscht werden,, jedoch
^H L 1HgL ül-ei( die Doppelbindung des Ringsystemo idh^^ti"
^ ( gy ^
kann aus dem dreikomponentigen Gemisch durch^eiiilgen Arbeitsvorgang
einige bestimmte Verbindung mit hoher Ausbeute hergestellt werden, welche wertvolle Gehirn-vasodilatatorischeWirkung aufweist.
Diese Verbindung ist das Apovincaminsäureester-Derivat der allgemeinen
Formel (l).
Einer der Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Möglichkeiten der industriellen Herstellung
der wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch die Verwendung dieses Verfahrens erweitert werden können.
Ein weiterer wirtschaftlicher Vorteil ist, daß sowohl die Halogen-apovincaminsäure-Derivate der allgemeinen Formeln (Ha),
(lib) und (lic), als auch die Apovincaminsäureester-Derivate
der allgemeinen Formel (I) in einer Verfahrensreihe hergestellt werden können· Die Verbindungen fcesij beiden Typjr besitzen wertvolle
pharmazeutische Wirkungen. Ein wesentlicher wirtschaftlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht weiterhin darin,
daß ein Nebenprodukt, welches sich während der Herstellung einer wertvolle pharmazeutische Wirkungen aufweisenden Verbindung
M bildete, zur Herstellung einer ebenfalls wertvolle pharmazeutische
Wirkungen aufweisenden Verbindung j werden, kann, und zwar
in dem yorletzten - nicht in einem Λ- Reaktionsschritt.
Dies -% ein weiterer Vorteil.·
Außer der wirtschaftlichen der bisher unbenutzten
Nebe^rodukte wurde» überraschenderweise ein Katalysator^
sowie solche Reaktionsbedungungen gefunden, wodurch ein Halogenatom
in irgend Stellung des sir oma ti sehen Ringes in den
Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ha), (lib) und (lic)
ohne Sättigung der Doppelbindungr^S^ ein Wassoratoffatom ausgetauscht
werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt nicht nur die
130022/076S BAD ORIGINAL
an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion des Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ha), (Hb)
und (lic) sondern auch die der einzelnen Verbindungen der allgemeinen
Formeln (Ha) oder (Hb) oder (lic).
Das eriindungsgemäße Verfahren umfaßt weiterhin nicht
nur die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion des Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formeln
(Ha), (lib) und (lic), - welches aus dem Gemisch der Verbindungen
der allgemeinen Formeln (IHa), (HIb) und (HIc) hergestellt wurde, - und die der einzelnen Verbindungen der allgemeinen
Formeln (Ila) oder (Hb) oder (lic), - welche aus den Verbindungen
der allgemeinen Formeln (lila) oder (IHb) oder (HIc) hergestellt
wurden -, sondern auch die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion der auf irgend Weise hergestellten
Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ha) und/oder (Hb) und/oder (lic).
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IHa) und/oder (HIb) und/oder (HIc) mit einer dehldratS
konzentrierten Säure, kann man eine anorganische Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure^. Polyphosphorsäuren oder
eine wa'sserfrele organische Säures wie wasserfreie Oxalsäure^-
p-Toluolsulfonsäure. verwenden. Die Reaktion wird in einem Alkohol
1 1
der allgemeinen Formel R-OH, worin R der in die Verbindung
ieinzuführenden Gruppe R entspricht, durchgeführt
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (lila) und/oder (Illb) und/oder (HIc) mit konzentrierter
j Schwefelsäure ijtr Ethylalkohol umgesetzt.
Die Reaktionstemperatmv sowie die Reaktionszeit häng*
,iiie.feKcj.eK ' , , ,
von der dehydrat konzentrierten Saure und von dem Reaktionsmedium der allgemeinen Formel R -OH ab.
Die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ha) und/oder
(lib) und/oder (lic) kann mit einem Desoxydationsmittel durchgeführt
werden, welches den Austauach von einem Halogen in
130022/0765
lclie^ Stellung des aromatischen Ringes mk& ein Wasserstoff
atom ohne die Sättigung der Doppelbindung des Ringes ermöglicht· Diese selektive Reduktion wird mit katalytisch
aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysatoren kommen Metalle, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kobalt,
Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram, Ruthenium, sowie deren Oxyde in Präge. Man kann bei der .katalytischen Hydrierung auch auf '
solche^ Weise verfahren, daß man den Katalysator zuerst auf dein Oberfläche eines Trägers ausfallen läßt. Als solche Träger
kommen p^ Knochenkohle, die Erdalaklimetallcarbonate, wie
Calciumcarbonat, die Erdalkalimetalloxyde^- sowie die Erdmetalloxyde,
wie Aluminiumoxyd usw., in Präge. Die Auswahl des Katalysators hängt immer von dem zu hydrierenden Material
selbst^- sowie von den Reaktionsbedingungen ab.
Die obige selektive Reduktion wird in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Wasser, aliphatischen
Alkohole^mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Ethanol
usw., aliphatische/)Alkancarbonsäurenmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
c.B. Eisessig, Alkylesterovon Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, z.B. Ethylacetat, ringförmigen Ether1] z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., sowie deren Gemische^ durchgeführt,
Die in Gegenwart $?&ή eineja Palladium-, Platin- oder
Ruthenium-Katalysators durchgeführte selektive Reduktion wird in einem Überschuß an einer Protondonor-Verbindung oder im
Gemisch\einer Protonaonor-Verbindung und einest der oben erwähnten
Lösungsmittel durchgeführt '. Als Pr ο tondonor-Ver bindung ke*m vorzugsweise eine organische Verbindung, wie)verdünnte
wäßrige Lösung von Ameisensäure., Cyclohexan,oder eine anorganische
Ver'Wen.Qjttf- J
Verbindung, wie Hydrazin,
Die oben erwähnte selektive Reduktion wird unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Formaldruck durchgeführt,
Die Reaktions temperatur en können zwischen 0 C und 60 C,
vorzugsweise zwischen 20 0C und 25 0C variiert werden. Die Reaktionszeit
hängt von der Reaktionstemperatur, dem Katalysator
,-.,ir^--·--- 130022/0765
und von dem zn reduzierenden Material ab. Die Reaktion wird vorzugsweise
so lange durchgeführt, bin das Material eine Menge
an Wasserstoff von 1,05 bis 1,2 Moläquivalent abgebrochen.
Nach einer bevorzugten Ausführungaform den erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln
(Ha) und/oder (lib) und/oder (lic) in Gegenwart von Palladium-/itktivkohle-Katalysator
iifi Ethylalkohol bei Normaldruck und bei
Raumtemperatur bis eine«" Wasserst off auf η ahme von 1 Moläquivalent
durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen
optisch aktiven VerbindungSnfde^iallgemeinen
Formel (I) können gewünschtenfall3 weiter geroinJg^=HsJB. durch
Kristallisation j—t.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestell-
« , toter ßACerJinl-i J
ten optisch aktiven Verbindungen/ieJ.1 allgemeinen
Formel (I) können gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure in ihre Säureadditionssalse überführt werden. AIa solche Säurenkönnen die folgenden angewandt werden: anorganische
Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,κ.B. Chlorwasrierstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure usw., Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäureri, a.B. Perchlorsäure, sowie organische Carbon;uiuren,
wie /aneinensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bersteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure-, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure,
Zimtsäure·; Alkylsulfonsäurer, wie Methan^ulfonsäure; Arylsulfonnäuren,wie
p-Toluolsulfonsäure; Cyclohexylsulfonsäure; Asparaginsäure,
Glutaminsäure, N-Acetyl-asparoginnäure, N-Acetyl-glutamjnoäure,
usw.
Dan prfindungggnmäße Verfahren umfaßt auch die Trennung
der optiochen Antipoden. kann nach bekannten Verfahren durchgeführt word on.
c ■rung, kam/ als der letzte Rfü]-t:ionfi£ichritt erfolgen, oAov kann
no verfahren, daß mau optisch aktive Ausißtinßsi"<vtorinliGn der
130022/0766 BAD original
allgemeinen Formeln (Ha) und/oder (Hb) und/oder (lic) bzw.
(IHa) und/oder (IHb) und/oder (HIc) im- erfindungsgemäßen
Verfahren,verwendete oder die Zwischenprodukte des Verfahrens
in «ι«. opl-ii.Ch.Cyi /hvmOctevT Trenn J-
oc und die übrigen Reaktionsschritten mit optisch aktiven Verbindungen durchführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach dem erfindungsgemäß en Verfahren in hohen Ausbeuten und in
leicht identifizierbaren Formen hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ohne eine Einschränkung durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
(+)-Apovincaminsäureethylester
I1Og (+J-ll-Brom-Xpovincaminsäureethylester wird
in 20 ml Ethanol gelöst und der Lösung 0,2 g 10 % JPalladium-
I ' VlVfI
Aktivkohle zugegeben; danach das Reaktionsgemisch bei Normaldruck
und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 60 ml·
Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne gebracht. Das zurückgebliebene Öl wird in 10 ml Methylenchlorid
gelöst und die erhaltene Lösung mit 5 $-iger wäßriger AmmoniumhydroxjdrLösung extrahiert9 die Phasen getrennt und die
organische Phase mit festern, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet^-"*
filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht.
Das zurückgebliebene öl wird mit 2 ml Ethanol behandelt,
die erhaltenen Kristalleebgesaugt, mit 2 χ 1 ml Ethanol
gewaschen und getrocknet.
Man erhält 0,65 g (+J-Apovincaminsäureethylester in
Form von weißen Kristallen. . ·
Ausbeute: 79,6 %
Schmelzpunkt: 149-151 °C
Spezifische Drehung: joc]|° = +143 ° (c = 1, Chloroform)
Die physikalischen Angaben der erhaltenen Verbindung sind gleichi-Äe^tfctif von (+)-Apovinceminsäureethylester--Standard.
130022/076S
.(+) -Apovincumlnsäuree thyl ester
Man arbeitet analog zum Beispiel 1, doch verwendet mr.n 0,5 g'(+J-g-Brom-jÄpovincaininaäurcethylenter als Ausgangsstoff.
Man erhält 0,3 g (+J-Apovincaminsäuroothylester.
Ausbeute: 73,5 %
Die physikalischen Angaben der erhaltenen Verbindung
Mind gleich der Verbindung nach Beinpiel 1·^ sowie p^n
von (+) -Apovincaminsäur e e thyl ca t<
:r-S t ondard.
(4-)~Apovincaininnäureethylester
7,0 g des Gemisches wn (+)-9-Brom-l4-oxo-15--hydroxy-
iraino-E-horao-eburnan-hydrochlorid und k*x\ (+)-ll-Brom-l4-oxo-
^15-hydroxyimino-E-homo-eburnan-hydrochlorid w^rd^im Gemisch
Wi. 140 ml wasserfreiem Ethanol und von 49 ml konzentrierter
ß. Schwefelsäure untor Stickatoffatomosphäre
6 Stunden lang bei einer Temperatur von 90 C erwärmt. Das Re-
b\nc(
aktionsgemisch wird auf 500 ml Eiowan/ior gegoßsen^. danach der
pH-V«rert des Reaktionsgeminches mit 25 jS-iger wäßriger AmTnoniumhydroxyd-Lösung
auf 9)gestellt. Die alkalische Lösung wird mit
3 x 140 ml Dichlorethan extrahiert und nach Trennung die organische
Phase au/ festem.wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet^tviα
filtriert und da3 Piltrat eingeengt.
Man erhält 6,5 g des Gemisches v<m (+)-9-Brom-apovin~
caminsäureethylester und jtaw^ (+)-ll-Brom-apovinca:iiinsäureethyl-
•Τ
ester in Form fc«wj[ eine:pl OK Dieses Gemisch wird der selektiven
Reduktion gemäß Beispiel 1 unterworfen.
So erhält man 3,2 g (+)-Apov hic.uminsüureethylester in
kristalliger Form.
Ausbeute: 59 % (beJ-wriWrtj uuf da/j Gemisch veft 9-
und H-Brom-l4-oxo-15--hydj"oxy.imin()-]:-hoHio-eburnan)
Schmelzpunkt: 140-150 0C.
Spezifische Drehung: [«]p° = +130 ° (c = 1, Chloroforn)
1 30022/0766 BAD
Claims (7)
1. "Verfahren zur Herstellung von e
optisch aktiven Apovincaminsäureester-Derivate^aer*'allgemeinen
Formel (I)
(D
R1OOC
R und R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
stehen,
sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalaen,
dadurch gekennzeichnet, daß man a^) ein ^agcmRpnhipig m rl gif optisch aktives, 9- und/oder
10- und/oder Il-Halogen-14~ oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan-/J-Derivafider
allgemeinen Pormeln (IHa)
und/oder (HIb)
(lila)
130022/0765
-y-
und/oder (IIIο)
(HIc)
worin R die Bedeutung wie in Formel (I) hat und
X für Halogen steht, , oder /&ea?eBj Säureadditionssalz^fmlTf einem Alkanol der allgemeinen
Formel R-OH, worin R d^e Bedeutung wie in Formel (I) hat,
und mit einer dehydratj konzentrierten Säure umsetztj
und das erhaltene 9- und/oder 10- und/oder 11-Halogen-apovincaminsäureester-Derivat
der allgemeinen Formeln (Ila)
und/oder (lib)
und/oder (lic)
(Ha) (iib)
R1OOC
(lic)
rWV- ■■ P^-
130022/076S
ι.
1 2
worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder de^en Säureadditionssalz^ fan dea aromatischen Ring) selektiv
reduzierte oder
a?) ein optisch aktives Halogenjfapovincaminsäure-Derivai}
der allgemeinen Formeln (Ha) und/oder (lib) und/oder (lic), worin R1 und R2 die Bedeutungen wie in
Formel (I) haben und
X für Halogen steht 9 , -
X für Halogen steht 9 , -
V α
€iVv . αανοη __
oder Saureadditionssalz^(an den aromatischen Ring/selektiv/reduzier·^
und gewünschtenfalls das nach einer der Verfahrensvarianten a^) und a2) erhaltene Apovincaminsäureester-Derivat
der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt nM/M^r ^fmlvigrt/''*1 rt-'e cph'srl*0" A^hpo^i. trennt,
2. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet,
daß man ein elo optisch
aktives Halogen-apovincaminsäureester-Derivat^er ällgemei-
nen Formeln (Ha) und/oder (lib) und/oder (lic), worin R1, R2
und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
Säureadditionssale1 ln
Säureadditionssalze1 lan dem aromatischen Ring] selektiv reduziert
und gewünschtenfalls das erhaltene Apovincaminsäurees-
1 2
ter-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R und R die
im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure behandelt und/oder -erbj f/eH,,|·.
3. Verfahren nach der Verfahrensvariante a-^) im
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, d a ß man )ä£e( konzentrierte wäßrige Schwefelsäure
als dehydratS<konzentrierte Säure verwendet.
4· Verfahren nach einer der Verfahrensvarianten a-^)
und a«) im Anspruch I^ sowie nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man die selektive Reduktion an dea aromatischen Ring durch Hydrierung in Gegenwart
eine^l gegebenenfalls auf einem Trager ee üblichen
Katalysators durchführt.
130022/0765
5· Verfahren nach Anspruch 4,dadurch ge kennzeichnet, daß man- Palladiun^ktivkohle
als Katalysator verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 5, da durch gekennzeichnet, daß man die
in Gegenwart jvonf einejä Katalysators durchgeführte Hydrierung
in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, h
iOniAcri
•wei»e} in einem aliphatischen Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, d a durch gekennzeichnet, daß man die
in Gegenwart jieesslj einem Katalysators durchgeführte Hydrierung
bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 0 °0 bis 60 0C,
!K«t«SpKÄ£re. ^ 2Q oQ ^ ^ Οβ 3Q lange durchfülirtj bia
eine Wasserstoff aufnahme von 1,05 bis 1,2 Moläquivalent, von 1 Molaquivalent erfolgt.
130022/0765
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU79RI735A HU181941B (en) | 1979-11-23 | 1979-11-23 | Process for producing apovincaminic acid ester derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3042396A1 true DE3042396A1 (de) | 1981-05-27 |
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ID=11001117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803042396 Withdrawn DE3042396A1 (de) | 1979-11-23 | 1980-11-10 | Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureester-derivaten |
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