DE2229507C3

DE2229507C3 - 4'- (N- Piperazinylmethyl)-spiro-5,2' -dibenzocycloheptadi (oder -tri)en-(l'3') dioxolan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2229507C3
Application number: DE19722229507
Authority: DE
Inventors: Claude Fauran; Guy Raynaud; Janine Neuilly Hauts-De-Seine Thomas; Michel Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-06-18
Filing date: 1972-06-16
Publication date: 1978-05-11
Also published as: NL166021B; DE2229507B2; FR2190435B2; LU65503A1; NL166021C; CH544112A; FR2141600A1; GB1351396A; BE784724A; FR2141600B1; FR2190435A2; NL7208370A; DE2229507A1; CA991172A

Description

in der

Z eine -CH₂-CH--Gruppe oder eine -CH=CH-Gruppeund

R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einen Essigsäureesterrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder einen Acetamidrest der allgemeinen Gruppierung

in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome

aufweist, oder eine Morpholino- oder Pyrrolidino-

gruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4'-BrommethyIspiro-5,2' dibenzocycloheptadi-(oder -tri)en-(l',3')-dioxolan der allgemeinen Formel Il

O Q

CH,Br

in der Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III,

-CH₁-CO-N

H-N N-R

bedeutet, in der die Gruppe

-- N

entweder einen Alkyl- (oder DialkylJ-amirtorest, in der R die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

3. Arzneimittel mit antitussiven, spasmolytischen, sedativen, analgetischen, respiratorisch-analeptischen, hypotensiven, vasodilatorischen, antiarrhytmischen, antiulcerösen, antiinflammaiorischen, diuretischen und Antihistamin-Wirkungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1.

Gegenstand der Erfindung sind die im Anspruch I beanspruchten Verbindungen, das in Anspruch 2 beanspruchte Verfahren zu ihrer Herstellung und die im Anspruch 3 beanspruchten Arzneimittel, die sich insbesondere zur Behandlung von Husten, Eingeweide- und Vaskulärspasmen, Schmerzen, Atmungsdepressionen, Hypertensionen, Kreislaufinsuffizienzen, Herzarrhythmien, Magen-Zwölffingerdarm-Geschwüren, Allergien und Ödemen eignen.

Zum Nachweis des durch die Erfindung gegenüber dem Stand der Technik, wie er durch die österreichische Patentschrift 2 65 278 repräsentiert wird, erzielten technischen Fortschrittes wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen mit der aus der österreichischen Patentschrift 2 65 278 bekannten Verbindung Nr. 46 der Formel

¹H-CH₂-N N- (CH₂I₂ -C \

OCH.,

hinsichtlich ihrer analgetischen, antitussiven
Ergebnisse sind nachfolgend angegeben.

und sedativen Wirksamkeiten verglichen. Die dabei erhaltenen

22 2S 3	H	— CH₂-CO-ΐ/Π	-CH₂-CO-N	C₃H₇(Ii)	-CH₂-CO-N	4	Zur Herabsetzung der Anzahl der Schmerz streckungen um 50% erforderliche Dosis	Wirksame Dosis DL₅,,
) 507	-CH₂-CO-N CH₃ CH	Erh'ndungsgcmäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z = -CH = CH- und R = -CH₂-CHOH-CH₂OH			(mg/kg, p. o.)
1. Analgetische Eigenschaften	CH₃	-CH₂-CONH-CH₃	— CH₂-CONHC,H₇(n)		^100	I ■10"'
Die untersuchten Verbindungen wurden auf oraiem Wege Mäusen verabreicht. Sie bewirkten alle eine Herabsetzung der Anzahl der durch intraperitoniale Injektion von Essigsäure bei den Versuchstieren	-CH₂-CO-N \	Vergleichsverbindung		<100	<8 10"²
Tabelle I	\ CH₃	hervorgerufenen Schmerzstreckungen. Die dabei erhal tenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Untersuchte Verbindung	C,H₇(n)		<100	<8,2 1G"²
	DL,,,
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z=- CH₂-CH₂- und R = -CH₃	(mg kg p. o.)	<100	<8,2 10-²
-CH₂COOC₂H₅	1000	-100	910"²
1250	< 100	<9· 10"²
	100	«κ5 ΙΟ"²
1200

1200	< 100	<5,2· ΙΟ"²
1100
1100	-100	5- ΙΟ"²
»2000	< 100	<6· ΙΟ"²
	250	1,25· K)"¹
	Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen analgetischen Wirksamkeit der bekannten Verbindung deutlich überlegen waren.	-linsiehtlich ihrer
1900

2000
1650
2005

2. Antiüissive Eigenschaften

Die untersuchten Verbindungen wurden intravenös nervs bei anästhesierten Ratten hervorgerufenen und intraduodenal an Ratten verabreicht. Sie vermin- I lustenreiz. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der denen den durch .Stimulierung des oberen Kehlkopf- folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle II

.Jalersuchic Verbindung

irfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin Z = -CH₂-CH₂- und R

= -CH₂-CO-N O

-CH₃
-CH₂COOC₂H₅

-CH₇-CO-I

Verabreichte I)<tsi>> Ul _t(.

Verminderung der Inlcnsiütt

-CH₂-CO-N CH₃

CH

\
CH₃

-CH₂-CHOH -CH₂OH
Vergleichsverbindung

mg kg i. v.

mg kg id.

!me kg ρ o|

2 mg kg ι.	V.	1300	100
25 mg kg i.	d.	KKK)	100
2 mg kg i.	V.	1250	KK)
1 mg kg i.	V.	1200	100

12(K)

16(K)
20(15

80

KK) 25 50

Aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle geh» hervor, daß durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Husten völlig verschwand, während bei Verwendung der Vergleichsverbindung die Intensität des Hustens nur um höchstens 50% herabgesetzt werden konnte. Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der bekannten Verbindung in bezug auf ihre antitussive Wirkung eindeutig überlegen waren.

3. Sedative Eigenschaften

Die untersuchten Verbindungen wurden auf oralem Wege Mäusen verabreicht. Sie wiesen eine sedative Wirkung auf, die anhand der Ausbruchsversuche bestimmt wurde.

Dabei zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z = -CH=CH- und R =

lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist besonders bemerkenswert im Vergleich zu Papaverin und im Hinblick auf die DE_5(i der untersuchten Verbindung. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen III und IV zusammengefaßt:

Tabelle III

lTlindungsgemiiße Verbindungen

der allgemeinen I'ormel I.

worin 7 = CH₂-CH₂ und R =

-CH,

co-nQ

-CH₂ — CONHC,H₇(n)

hinsichtlich ihrer sedativen Wirkung der Verglcichsver- <« bindung entsprachen.

Die erfindungsgemäBen Verbindungen wurden weiterhin zahlenmäßig auf ihre nachstehend angegebenen F.igenschaften geprüft.

4. Spasrnolytische Eigenschaften

Die in das Oberlebensmilieu eingeführten erfindungsgcmäßcn Verbindungen waren in der l.agc, der -CH₂-CO-N

-CH₃

CH₂COOC₂H,

-CH₂- CO-N

CH, CO N

(H₁

CH,

SpasmolvtiM.ru: Aktivität

1.5 χ Papaverin

1,5 χ Papaverin 3 y Papaverin

1 χ Papaverin 1.5 ' Papaverin

Tabelle IV

I rfindungsgcmiülc Verbindungen der allgemeinen lornu'l I.
worin / = CH (H und R

DI-.,,

CH,	-CHOH - CH₂OH	-CON \	— CO —N	C₃H₇In)	3,75
-CH,	CH,	\ cn.,	—co—n' o	0.25
	C.,H₇(n)	— CONHC,H₇(n)
-CH,	3.50


-CH,	2.50

-CH,	2,50
-CH₂	2.50

5. Respiratorisch-analeptische Eigenschaften

Die auf intravenösem Wege einem anaesthesierten ken. Zum Beispiel wurde die Atmungsfrequenz bei

Meerschweinchen verabreichten erfindungsgemäßen Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel

Verbindungen waren in der Lage, der durch Morphin io I, worin Z = — CH₂-CH2— und R = CH3— bedeuten,

hervorgerufenen Atmungsdepression entgegenzuwir- in einer Dosis von 5 mg/kg/i.v. um 65% erhöht.

6. Hypotensive Eigenschaften

Bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemä- mit einer bestimmten Anzahl von erfindungsgemäßen ßen Verbindungen an eine anaesthesierte Ratte riefen .1? Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der sie eine Senkung des Arterienblutdruckes hervor. Die folgenden Tabelle V angegeben:

Tabelle V

IriindungsgemaKe Verbindungen der allgemeinen Formel I.
worin Z = CH, (H, und R =

Verabreichte Dosis Senkung des Arterienhluldruckcs

(mg kg i. v.I

Intensität

Dauer (Min.I

— C	«2	— CU- N	H	/	CO-N	CH \	CH.,

		— CHOH-CH,	Vh,
C	H₂		OH


-C	H₂

80

50

40

7. Antiinflammatorische Eigenschaften

Diese Eigenschaften äußerten sich in einer Verkleinerung eines lokalen Ödems, das durch subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie z. B. Carrageenin, bei einer Ratte hervorgerufen worden war, als Folge der oralen Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle Vl zusammengefaßt:

Tabelle VI

rlindungsgcmäße Verbindungen Ver- Ver-

der allgemeinen Formel I. abreichte kleinerung

worin 7. = CH CH und R = Dosis des Udcm·.

(mg kg ρ o.l ("..I

CH, 30 70

CH₂ CHOH CH₂OH 100 70

8. Vasodilatorische Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren imstande, die Coronargefäßdurchflußmenge eines isolierten Meerschweinchenherzens zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt wurden. So wurde beispielsweise bei Zugabe der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z = -CH=CH- und R

10. Antiulceröse Eigenschaften

Durch die auf intraduodenalem Wege verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Größe von Magengeschwüren, die bei einer Ratte durch Ligatur des Pylorums hervorgerufen worden waren (Shay-Geschwür), verringert. So wurde beispielsweise durch Verabreichung von 50 mg/kg der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z -CH =CH - und R -CHj bzw. -CH₂-CO-N(CHj)₂ bedeuten, auf intraduodenalem Wege ein Shay-Geschwür um 70 bzw. 65% verkleindert.

in einer Menge von 1,5ng/ml der Periusionsflüssigkeit des isolierten Meerschweinchenherzens eine Erhöhung der Durchflußmenge durch die Coronargefäße um 45% beobachtet.

9. Antiarrhythmie-Eigenschaften

Die auf intraperitonealem Wege verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen waren imstande, eine Maus gegen das durch Einatmung von Chloroform hervorgerufene Herzkammerflimmem zu schützen. Die mit verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusammengefaßt.

11. Antihistamin-Eigenschaften

Die in das Überlebensmilieu eingeführten erfindungsgemäßen Verbindungen waren in der Lage, der lähmenden Wirkung von Histamin auf ein isoliertes Meerschweinchenileum entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist besonders bemerkenswert im Hinblick auf die DE50 der untersuchten Verbindungen. Die mit verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der Folgenden Tabelle VIII zusammengefaßt.

Tabelle VIII Tabelle VII

ErhndungsgemäUe Verbindungen	Antagonismus
der allgemeinen Formel I.	gegenüber dem durch
worin Z = —CH^CH— und R =	Chloroform bei der
	Maus hervor
	gerufenen Flimmern
	= DE₅₀
	(mg kg/i, p.l
-CH₂-CHOH-CH₂OH	60
— CH,- CONH-CH,	38

—CH,-CO—NH-CH

CH₃

-CH₂-CO-N

65

100

CH,

-CH₂-CO-N^I 125

-CH₂-CO-N O

—CH₂- CONHC₃H₇(n)

C₃H₇(H)

-CH₂-CO-N

200
85

100

.15	Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z = -CH-CH- und R =	^CH₃	CH₃	Antihislamin Aktivität DE₅₀
		-CH₂-CO-NH-CH	^g, ml)
40	-CH₃	0,25
	-CH₂-CHOH-CH₂OH	1
	-CH₂-CONH-CH₃	1
45
	1
5°

- CH₂-CONHC₃H₇(H)

0,6

12. Diuretische Eigenschaften

C₃H₇(n)

Die auf oralem Wege der Maus gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchloridjösung pro 25 g Körpergewicht verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen riefen eine Erhöhung des abgegebenen Urinvolumens im Vergleich zu Vergleichstieren hervor, wobei dieses Volumen während der auf die Verabreichung folgenden 4 Stunden gemessen wurde. Die mit verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IX zusammengefaßt.

11

Tabelle IX

I-rfindungsgcmiiUc Verbindungen Verabreichte l-.rhohung der allgemeinen l-'ormcl I. Dosis der I Tinworm / - CII CH abgäbe und K = (mg kg p. o.| CO)

-C-H,	-CH₂-CO-N	25	70
-CH₂-CHOH-CH₂OH	CH₃ -CH₂-CO-N	12,5	40
-CH₂-CONH-CH,	CH₂-CO-N O	25	40
-CH₂-CO-NH-CH	-CH,-CONHGH,(nl	50	55
\ CH.,
50	45
50	70
12.5	50
50	55

Das Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel

Dimaleat von 4'-([N'-(2",3"-Dihydroxy_s I "-propylJ-N-piperazinylj-methyll-spiro-

[a.dJdibenzo-S^'-cycloheptadien-(l',3')dioxolan]

In 300 ml CHCh löst man 62 g Dibenzocycloheptadienon und 11 g SnCU. Man kühlt die Mischung auf 5°C ab,

ίο führt dann langsam 50 g Epibromhydrin, gelöst in 100 ml CHCIj, ein und gibt nach dreistündigem Kontakt bei der gleichen Temperatur Natronlauge zu, um das Ganze alkalisch zu machen. Dann wäscht man die organische Phase mehrere Male mit Wasser. Nach dem Einengen

is erhält man ein Rohprodukt, das aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Nach der Umkristallisation erhält man 92 g 4'-BrommethyI-spiro[(a,d)-benzo-5,2'-cycloheptadien-(l ',3')-dioxolan].

In 300 ml Toluol löst man 34,5 g des so hergestellten Brommethylderivats, gibt dann 16 g Natriumcarbonat und 32 g N-2,3-Dihydroxy-l-propyl-piperazin zu. Man erhitzt 8 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren, kühlt danach ab und nimmt mit 500 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat auf. Nach dem Dekantieren wird die organische Lösung eingeengt. Das erhaltene ölige Rohprodukt wird in Aceton mit 23 g Maleinsäure behandelt. Das erhaltene Dimaleat wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, F. 179°C, Ausbeute 45%. Die potentiographisch bestimmte Reinheit der so erhaltenen Verbindung beträgt 99%. Der Wassergehalt, bestimmt nach der Methode von K. Fischer, beträgt 0,55%.

In der folgenden Tabelle X sind erfindungsgemäße Verbindungen zusammengefaßt, die nach dem gleichet.

Verfahren hergestellt worden sind.

Tabelle X

O O

-CH₂-N N-R

Summenformel Mole- Schmelz- Aus- Elementaranalyse (%)

kular- punkt beute

gewicht berechnet: gefunden:

CC) (%) C HNC HN

CH₃	H	C₃₁H₃₆N₂O₁₀
CH₂COOC₂H₅	CH₂-CO-N CH₃ CK \ CH₃	C₃₄H₄₀N₂O₁₂
CH₂-CO-N O
CH₂-CO-N^	C₃₅H₄₃N₃O₁₁

C₃₆H₄₃N₃O₁₂
C₃₆H₄₃N₃O_n

596,61 202 50 62,40 6,08 4,70 62,41 6,03 4.8^

668,67 156 69 61,07 6,03 4,19 60,96 5,99 4,30

681,71 188 39 61,66 6,36 0,16 61,58 631 6,30

709,72 198 48 60.92 6,11 5,92 60,84 6,00 6,10

693.72 174 68 62.32 6,25 6,06 62,41 6,23 6,26

13

ortsctzung von Tabelle X
iimaleat von

CH₂-N N-R

14

Summcnformel Mole- Schmelz- Aus- Hlcmcmaranaiyse (",,)

kular- punkl beule
ucwichi berechnet: gefunden:

C^-

C	H₃	CHOH - CH₂OH	CH,	CO-NH-CH	Cj₁H₃₄	N₂	O₁₁,	594.59	176	58
C	H₂-	CONH-CH,	CjJ Hj₁₁	N₂	O₁₂	654.65	167	44
C	H₂-	C₃₃H₃,	N₃	O₁₁ ¹	j H₂O 660.65	106	23

C	H₂ -	Cj₅H₄₁	O₁	,N₁	679.7(1	170	79

CH,

- CH₂ CO-N

-CH₂-CO- N

CH,

CH₃
C₅H₇(H)

C₁H₁In)

C H₂-CO— N

CH₂ - CO- N O

C H₂-CONHC₁H, (n)

C₃₀H₃₉N₃O₁

(Base)-

C₃₈K₁₇N₁O₁₁

Cj₆H₄₁N₃O₁₁

C₂₈H₁₁N₁O₄

(Base)-

C₃₆H₄₁N₃O₁₂

Cj₅H₄₁N₁O₁₁

665.67 174

475.56

707.71 679.70

70

489.63	107	78	73.59
721.78	148	81	63.23
691.71	160	70	62.51

S3

66
41

62.62 5,76 4,71 62.50 5.98 4.91

60.54 5.85 4.28 60.34 5,95 4,48

59.99 5,80 6.36 59.81 5.71 6.52

61.84 6,08 6. i S 61.93 6.23 6,37

61.34 5.91 6.31 61.14 5,88 6.42

8.03 8.58 73.52 8.12 «.72

6.56 5.82 65.06 6.48 5.80

5.97 6.08 62.51 6,01 5.93

70.71 6.99 8.84 70,83 7,03 8.75

61.09 5.84 5.94 60.89 5.88 5.85

61.84 6.08 6.18 61.81 6.21 6.30

Claims

Patentansprüche:

I. 4'-(N-Piperazinylmethyl)-spiro-5,2'-dibenzocycloheptadi(oder -tri)en-(r,3')-dioxolan-Derivate der allgemeinen Formel 1

(D

CH₁-N N-R