CN110642766B - 一种单胺氧化酶a抑制剂 - Google Patents

一种单胺氧化酶a抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110642766B
CN110642766B CN201910818696.1A CN201910818696A CN110642766B CN 110642766 B CN110642766 B CN 110642766B CN 201910818696 A CN201910818696 A CN 201910818696A CN 110642766 B CN110642766 B CN 110642766B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
monoamine oxidase
inhibitor
reaction
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910818696.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110642766A (zh
Inventor
王宇光
刘贝
李静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201910818696.1A priority Critical patent/CN110642766B/zh
Publication of CN110642766A publication Critical patent/CN110642766A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110642766B publication Critical patent/CN110642766B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种单胺氧化酶A抑制剂，所述的单胺氧化酶A抑制剂通过在室温下使用廉价的钌碳作为催化剂催化硫醚合成得到，具体为：以式(III)所示化合物为反应原料，Ru/C为催化剂，NaIO4为氧化剂，水为溶剂，于室温下进行反应，反应结束后，反应液经后处理，得到式(IV)所示砜类化合物。本发明所述的方法以水做溶剂，用高碘酸钠氧化廉价的钌碳生成四氧化钌，从而进一步氧化硫醚化合物合成得到目标产物，制备方法更加高效、快捷、环保、温和。制备得到的单胺氧化酶A抑制剂具有良好的单胺氧化酶A抑制活性，可用于制备抑制单胺氧化酶A活性的药物，它在药物开发中具有广阔的应用前景，以期为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。

Description

一种单胺氧化酶A抑制剂
(一)技术领域
本发明涉及一种单胺氧化酶A抑制剂及其合成方法与应用。
(二)背景技术
砜类化合物是一种非常重要的有机合成中间体，在药物化学、材料科学、方面有着非常广泛的应用，而且具有广泛的生物活性。如比卡鲁胺(结构a)是一种抗雄性激素药物，适用于前列腺癌晚期治疗；拉罗皮兰(结构b)是常用的心血管类药物，用于治疗脂肪代谢障碍；罗非考昔(结构c)是一种环氧合酶选择性抑制剂，可用于治疗关节炎镇痛，具有良好的患者耐受性，并且还具有预防大肠癌、食管癌，治疗头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌的潜在临床价值和治疗作用；比氨苯砜(结构d)具有一定的抑菌作用，常用来治疗麻风病。同时砜类化合物在农用化学品也占有非常重要的地位，如甲基磺草酮(结构f)是常用的除草剂，具有对环境无影响，降雨不影响其药效等优点。同时，硫化物氧化是原油催化氧化脱硫的基础，其中硫化合物被去除也是最常见的困难之一。
自从1953年Djerassi报道了四氧化钌可以用作氧化剂运用于化学反应，四氧化钌就广泛应用于氧化反应。然而，四氧化钌具有性质不稳定，毒性大，价格昂贵等缺点，这对化学研究具有一定的局限性。因此，寻找一种更加绿色、廉价、多功能、高选择性的方法变得至关重要。而本发明是使用高碘酸钠氧化廉价的钌碳生成四氧化钌，从而进一步氧化硫醚化合物合成砜类化合物，该方法在常温条件下，水中就能高产氧化硫醚化合物生成砜类化合物。
Figure BDA0002186953860000021
单胺氧化酶是参与体内单胺类物质代谢的主要酶类，单胺氧化酶分A，B两型，其代谢底物各有不同，单胺氧化酶活性与机体衰老以及帕金森氏病有一定关系，使用单胺氧化酶抑制剂，治疗多种疾病已证明有明显的效果，例如，抑郁症、帕金森氏病、老年性痴呆症等疾病。
(三)发明内容
本发明提供了一种单胺氧化酶A抑制剂，所述的单胺氧化酶A抑制剂通过在室温下使用廉价的钌碳作为催化剂催化硫醚合成得到。本发明所述的单胺氧化酶A抑制剂具有极强的单胺氧化酶A抑制作用，应用于制备抑制单胺氧化酶A活性的药物。
本发明的技术方案如下：
一种式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂，按照如下方法进行合成：
Figure BDA0002186953860000031
以式(III)所示化合物为反应原料，Ru/C为催化剂，NaIO4为氧化剂，水为溶剂，于室温(20～30℃)下进行反应，反应结束后，反应液经后处理，得到式(IV)所示砜类化合物；所述Ru/C的用量以Ru的物质的量计为式(III)所示化合物的物质的量的0.5～2％，优选1％；所述NaIO4的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的50～150％，优选110％。
进一步，所述水的体积用量以式(III)所示化合物的物质的量计为3～5mL/mmol。
本发明的反应进程可采用常规方法进行监测，例如用TLC监测原料式(III)所示化合物反应完全来判断反应结束时间点；反应时间通常在2～3h。
进一步，本发明所述反应液的后处理的方法为：反应结束后，将反应液过滤，用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，用饱和氯化钠溶液水洗两次，并用无水硫酸钠除水，蒸除溶剂并干燥，得到式(IV)所示的目标产物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供了一种单胺氧化酶A抑制剂，制备过程操作过程简单，产率接近99％，后续处理简单，无需复杂的分离和提纯就可以得到纯的产物。
(2)与传统方法相比，本发明所述的方法以水做溶剂，用高碘酸钠氧化廉价的钌碳生成四氧化钌，从而进一步氧化硫醚化合物合成得到目标产物，制备方法更加高效、快捷、环保、温和。
(3)单胺氧化酶A抑制剂具有良好的单胺氧化酶A抑制活性，可用于制备抑制单胺氧化酶A活性的药物，它在药物开发中具有广阔的应用前景，以期为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：醚类化合物III的制备
反应式如下：
Figure BDA0002186953860000041
向反应瓶中加入1.258g(5.0mmol)化合物II(购于Sigma-Aldrich公司)和1.382g(10.0mmol)碳酸钾，用60mL丙酮溶解，开搅拌，再向其中加入0.576g(5.0mmol)化合物I(购于Sigma-Aldrich公司)，升温回流反应7小时。利用TLC方法检测化合物II反应完全，停止反应。过滤反应液，并用二氯甲烷(50mL×2)进行洗涤，合并滤液和洗涤液。用饱和氯化钠溶液水洗两次，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析(流动相正已烷：乙酸乙酯＝15：1)分离得精品化合物III，产率77％。化合物式III的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71-7.25(m,3H),4.28(s,1H),3.79-3.75(m,2H),3.23-3.18(m,2H),3.94-3.61(m,4H),3.17(s,1H),2.47(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ136.8,133.4,133.2,129.9,128.0,126.4,77.3,73.8,48.9,51.3,32.6,23.4,14.7.GC-MS(EI):m/z285.04[M+].
实施例2：砜类化合物IV的制备
反应式如下：
Figure BDA0002186953860000051
向反应瓶中加入0.02g Ru/C催化剂、高碘酸钠470mg(2.2mmol)，再加入4mL水，然后在搅拌状态下将285mg(1mmol)化合物III加入到反应瓶中，在室温条件下反应2h。利用TLC方法检测化合物III反应完全，停止反应。过滤反应液，并用二氯甲烷(15mL×2)进行洗涤，合并滤液和洗涤液。用饱和氯化钠溶液水洗两次，并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得化合物IV，收率99％。化合物式IV的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29-7.60(m,3H),4.27(s,1H),4.20-4.17(m,2H),3.92-3.88(m,2H),3.56-3.53(m,2H),3.27-3.24(m,2H),3.19(s,1H),3.34(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.7,138.9,134.5,131.0,128.3,126.8,81.5,74.1,57.0,51.4,50.2,47.9,39.5.HRMS(ESI):C13H17ClNO4S2 +for[M+H]+,calculated 350.0282,found350.0277.
实施例3：单胺氧化酶A抑制活性测试
(1)样品配制
将实施例2制备的化合物(IV)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，分别配成5、15、25、35、45、60、75、90、105、120mmol/L浓度梯度的样品液，记为样品1。
(2)化合物(IV)对单胺氧化酶-A抑制活性测试检测方法
分别向装有386μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A)和4μL步骤(1)配制的样品1，混合，再将混合物在38℃水浴中反应2h，然后分别再次向上述EP管中加入2μL式(V)所示的探针7-(3-氨基丙氧基)-4-甲基香豆素(10mmol/ml)和4μL的牛血清蛋白(BSA)，并将EP管放在38℃水浴中继续反应2h。与其同时需检测未加抑制剂的酶的酶活，即向装有390μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A)，在38℃水浴中反应2h，再加入2μL探针(10mmol/ml)和4μL的BSA同样也在38℃水浴中反应2h。
Figure BDA0002186953860000061
最后在每个EP管(微量离心管)中取出100μL加入96孔板中并用全功能荧光分光光度计(λex/λem＝365/460nm)(spectraMax M,美国分子仪器公司)检测样品。根据所测的荧光值计算样品1的IC50，化合物(IV)对单胺氧化酶-A活性抑制测试结果见表1。
化合物的抑制效果用半数抑制浓度(IC50)来表示。IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度，化合物抑制能力越强，该数值越低。
IC50可以用以下方法计算：
1)检测并计算只加酶与探针缓冲液的平均荧光强度(FM)；
2)计算含有不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度(要扣除背景值)；
3)根据不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度做抑制剂的浓度(C)与荧光强度(F)之间关系的直线回归，建立得到方程：F＝aC+b(通过回归直线确定方程系数a和截踞b)；
4)根据方程，求F＝1/2FM下的对应的抑制剂浓度，即可求出抑制率为50％时的抑制剂浓度，即为IC50。
表1实施例2制备的化合物(IV)对单胺氧化酶A的抑制活性
Compound MAO-A IC<sub>50</sub>(μM)
IV 1.079
从表1可以看出，化合物(IV)对单胺氧化酶A有较强的抑制活性。

Claims (7)

1.一种式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂，
Figure FDA0002938313840000011
2.如权利要求1所述的式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
以式(III)所示化合物为反应原料，Ru/C为催化剂，NaIO4为氧化剂，水为溶剂，于室温下进行反应，反应结束后，反应液经后处理，得到式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂；所述Ru/C的用量以Ru的物质的量计为式(III)所示化合物的物质的量的0.5～2％；所述NaIO4的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的50～150％；
Figure FDA0002938313840000012
3.如权利要求2所述的式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂的制备方法，其特征在于：所述Ru/C的用量以Ru的物质的量计为式(III)所示化合物的物质的量的1％。
4.如权利要求2所述的式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂的制备方法，其特征在于：所述NaIO4的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的110％。
5.如权利要求2所述的式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂的制备方法，其特征在于：所述水的体积用量以式(III)所示化合物的物质的量计为3～5mL/mmol。
6.如权利要求2所述的式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂的制备方法，其特征在于：所述反应液的后处理的方法为：反应结束后，将反应液过滤，用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，用饱和氯化钠溶液水洗两次，并用无水硫酸钠除水，蒸除溶剂并干燥，得到式(IV)所示的目标产物。
7.一种如权利要求1所述的单胺氧化酶A抑制剂在制备抑制单胺氧化酶A活性的药物中的应用。
CN201910818696.1A 2019-08-30 2019-08-30 一种单胺氧化酶a抑制剂 Active CN110642766B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910818696.1A CN110642766B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 一种单胺氧化酶a抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910818696.1A CN110642766B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 一种单胺氧化酶a抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110642766A CN110642766A (zh) 2020-01-03
CN110642766B true CN110642766B (zh) 2021-05-11

Family

ID=68991402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910818696.1A Active CN110642766B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 一种单胺氧化酶a抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110642766B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385831B (zh) * 2022-08-31 2023-11-10 浙江工业大学 一种含硒催化体系氧化制备炔砜类化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1008817B (zh) * 1984-07-13 1990-07-18 默里尔多药物公司 氟烯丙胺衍生物的制备方法
EP2033515A1 (de) * 2007-09-05 2009-03-11 Bayer CropScience AG Verfahren zur verbesserten Nutzung des Produktionspotentials transgener Pflanzen
CN108113982B (zh) * 2015-12-17 2020-04-17 浙江工业大学 取代芳酰胺类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN110642766A (zh) 2020-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102101774B1 (ko) 바독솔론 메틸의 2,2-다이플루오로프로피온아미드 유도체, 그의 다형태 및 사용 방법
EP2376432B1 (en) Novel eicosanoid derivatives
CN105001161B (zh) 一类基于1,8‑萘酰亚胺为骨架的磺酰胺化合物、制备方法及其应用
CN109651199B (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法
EP2766350B1 (en) Selective androgen receptor modulators
CA1282784C (fr) Derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2676734A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP3567043A1 (en) Thienopyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof in manufacturing of antitumor drugs
CN110642766B (zh) 一种单胺氧化酶a抑制剂
WO1996008483A1 (fr) Derives de l&#39;acide gallique, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments
EP1638943B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES D&amp;rsquo;IMIDAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT
Raschmanová et al. Synthesis of the cytotoxic phytosphingosines and their isomeric analogues
CN108558760B (zh) 一类芳香酰胺化合物及其制备方法和用途
EP0021940A1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP3571183B1 (en) 3-(phenyl)-2-(aminomethyl)-1-phenyl-2-propen-1-one derivatives as inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor for treating prostate cancer
FR2521140A1 (fr) Derives d&#39;imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN110655480B (zh) 一种砜类化合物的合成方法
BE779775A (fr) Derives de l&#39;uree, procede pour les preparer et leurs applications
Želinská et al. An efficient synthesis and cytotoxic profile of D-ribo-phytosphingosine and its analogues
Harry et al. The synthesis, structural characterization and in vitro anti-cancer activity of novel N-{6-(ferrocenyl) ethynyl-2-naphthoyl} amino acid and dipeptide ethyl esters
FR2737494A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101591329B (zh) 一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法
CN106167465B (zh) 一种依达拉奉二聚体杂质化合物及其制备方法
EP1894912A1 (en) Process for producing racemic 3-hydroxy-3-(2-phenylethyl) hexanoic acid ester
MD3273G2 (ro) Procedeu de obţinere a acetatului drimenolului din 11-monoacetatul driman-8a,11-diolului

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant