DE2230454A1

DE2230454A1 - Verfahren zur herstellung von 2-arylas-triazin-3,5(2h,4h)-dionen

Info

Publication number: DE2230454A1
Application number: DE2230454A
Authority: DE
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-07-07
Filing date: 1972-06-22
Publication date: 1973-01-25
Also published as: BE785574A; CH532594A; ES404442A1; FR2147970B1; CA979457A; ZA724521B; NL7208908A; PH10149A; FR2147970A1; AU4353372A; GB1317236A; AU438646B2

Description

Ji. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ££ J U *f D *f

ALFRED HOL^FNcR _ , .

dr. JUR. r.ν■■-. -:·ί.?Μ. H.-J. Wolff 21. Juni 1972

Bk. JUR. H,,;,J Ο!ίί. BEIL

FRANKFURT AM MAIM-HOCHST

Unsere Hr. 17 964

Pfizer Inc.

New York, N.Y. , V.St'.A.

Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-as-triazin-3.5(2H,4H)· dionen

Gegenstand der Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung bestimmter 2-aryl-substituierter Triazindione, die wirksame Verbindungen bei der Bekämpfung der Coccidiose, einer schweren Erkrankung bei jungem Geflügel, darstellen. 3ie wird durch Protozoeninfektion hervorgerufen.

e begrenzte Einzahl 2-aryl-substituierter Triazindione wurde bisher durch thermische Decarboxylierung der entsprechenden o-Carbonsäuren hergestellt» Die thermische Decarboxylierung wird gewöhnlich dadurch bewirkt, daß man die Triazincarboncäure-Vorläufer £die nach dein Verfahren von Slouka, iionatsh. Chom., Bd. 96, S. 134-137, (1965), hergestellt werdenj auf Temperaturen über ihren Schmelzpunkt erhitzt. Die schmelzpunkte dieser Säuren liegen gewöhnlich im Bereich von 250 bis 300° C, einige schmelzen jedoch oberhalb 300° G. Infolge dieser hohen Schmelzpunkte werden durch die Pyrolysereaktion geringe Ausbeuten erzielt, und gewöhnlich entstehen hierbei dunkle, teerartige Nebenprodukte unbekannter Zusammensetzung.

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Die thermische Decarboxylierung eignet sich ferner nicht für die Herstellung von Produkten, die wie viele der erwünschten erfindungsgeiu^an Verbindungen thermisch nicht beständig sind „

Us war daher äußerst erwünscht, einen Weg zur Herstellung der 2-Aryl-as-triazin-3,5(2H,4lI)-dione durch Decarboxylierung der 6-Carbonsäure-Vorläufer bei wesentlich niedrigeren Temperaturen zu finden₀

Es wurde nun gefunden, daß Mercaptocarbonsäuren und ihre Jister ausgezeichnete I-iittel für die Herbeiführung der Decarboxylierung darstellen, wenn sie in mindestens 0,1 molarer Menge, bezogen auf die Triazincarbonsäure, verwendet werden. Das bevorzugte Verhältnis Triazincarbonsäure zu Ilercaptocarbonsäure beträgt etwa 1:1 bis 10:1 „ Die bevorzugte Mercaptocarbonsäure ist Iiercaptoessigsäure und die bevorzugte Tirazincarbonsäure 2-j3,5-Dimethyl-4-(p-chlorphenylthio) -phenyl! -6-carboxy-a_s_-triazin-3,5 (211,41'. )-dion. Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 130 bis 170° C durchgeführt.

Die coccidiostatisch wirksamen 2-Phenyl-as-triazin-3,5 (211,4H)-dione werden durch Decarboxylierung der entsprechenden 6-Carbonsäurederivate in Gegenwart einer liercaptocarbonsäure hergestellt. Die erforderlichen 6-Carbonsäurederivate erhält man durch Säurehydrolyse der entsprechenden Cyanverbindungen, die ihrerseits nach dem Verfahren von Ülouka, Monatsh. Chem., Bd. 94, S. 258-262 (1963) hergestellt werden. Bei diesem Verfahren wird das entsprechende Phenyldiazoniumsalz mit Cyanacetylurethan umgesetzt, um das entsprechende Phenylhydraζon-cyanacetylurethan zu erhalten, das unter der Einwirkung von Alkali- oder IJatriuM-acetat-Essigsäure oder Ammoniumacetat-j_Jssigsäure die 6-Cyanverbindung ergibt, die unter sauren oder alkalischen

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BAD ORiGINAU

.'bedingungen zur Carbonsäure hydrolysiert wird. Die für die erfindungsgemäße Umsetzung brauchbaren Carbonsäuren sind sehr zahlreich. Liine Klasse von Verbindungen, die bevorzugt wird, weil sie zu wertvollen coccidiosteitisch wirksamen Verbindungen führt, hat die folgende Formel:

in der R₂ und kg jeweils wasserstoffatome, Fluor- oder Cbloratome, die Cyan- oder KethyIgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R_n und Rg ein Wasserstoff- oder Fluoratom istj

R, und R₅ a) jeweils Wasserstoffatome, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste; b) niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthioreste oder c) liitro- oder Thiocyanatgruppen bedeuten;

R/ die für R₇ angegebenen Bedeutungen hat oder d) eine Acetyl-j(niedr.Alkyl)-sulfonylgruppe, -OU₂IlRR₁ oder

Gruppe darstellt, wobei nur einer der Substituenten R^, R^ und Rr die unter c) angegebenen Bedeutungen hat; und wenn mindestens einer der 3ubstituenten R, und Rc eine der unter b) angegebenen Bedeutungen hat, R^ die unter a), c) oder d) angegebenen Bedeutungen hat;

h und R₁ iiethyl- oder Jlth^lgruppen darstellen.

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BAD ORiGIiSlAL

R und R₁ können, zusammen mit den 'Jtickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen iiorpholin-, Thioinorpholin-, Pyrrol-, Pyrroliii-, l^rrolidin-, Piperidin-, H-(niedr.Alkyl)-piperazin-, Hexamethylenimin-, ZJ^-Dichlorpiperidin-, Tliiazolidin-, Imidazol- odGr^^-Tetrahydropyridinring bilden; Z bedeutet !Sauerstoff, Schwefel, *C = ü oder -0O₀ und

Y ein n/asserstoff- oder Ualogenatoni oder eine liitro-, Cyan-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann jede Hercaptocarbonsäure, die frei von störenden Substituenten ist, verwendet werden. Hierzu gehören verschiedene Säuren, wie die Kercaptoessigsäure, cc-Kercaptopropionsäure, ß-Iiercaptopropionsäure, 4-1 «ercaptobutter säure und Thiosalicylsäure sowie deren lister, insbesondere niedere.Alkylester, beispielsweise Jtthylniercaptoacetat,, „iegen ihrer niedrigen Kosten und leichten Zugänglichkeit werden llercaptoderivate von Kohlenwasserstoffcarbonsäure^ insbesondere solche mit bis zu etwa 11 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt, vor allem oc-Mercaptoalkansäuren,,

Das Ilo!verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch und kann von mindestens 0,1 Hol bis zu einem starken Überschuß der Iiercaptocarbonsäure betragen. Im allgemeinen werden liolverhältnisse von hercaptocarbonsäure zu Triazincarbonsäure von etwa 0,1:1 bis etwa 10:1 bevorzugt.

Die höheren iiengenverhältnisse an iiercaptocarbonsäure wer den im allgemeinen dann bevorzugt, wenn diese Säure flüssig ist; in diesem Fall dient die überschüssige Säure als Reaktionsmedium. Im Fall von hochschmelzenden Iiercaptos'Auren kann zusätzlich ein inertes flüssip;es Iiedium verwendet werden, d.h. ein Medium, das sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht nachteilig auf die Reagenzien und das Produkt auswirkt. Zu diesen Ledien gehören z.3.

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BAD ORiGiNAL

Dialkyläther von Alkylenglycolen und Alkylenglycoläthern, wie λthylenglycoldimethylather, Uiäthylenglyc oldiäthylä ther u.dglc

Die ileaktionstemperatur ist nicht kritisch. Im allgemeinen werden Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zu etwa 170° G bevorzugt. Höhere oder niedrigere Temperaturen können natürlich angewandt v/erden, bieten jedoch keine Vorteile. Temperaturen von 130° G und höher werden im allgemeinen angewandt, um die Reaktionszeit auf etwa 0,5 bis 8 Stunden zu verringern. Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt nach verschiedenen Methoden gewonnen werden, die dem Fachmann bekannt sind.. Nach einem solchen Verfahren wird das Reaktionsgemisch gewünschtenfalls entfärbt; der pl-I-'viert wird auf etwa 3 bis etwa 5 eingestellt, und das Gemisch wird gekühlt, um das Produkt auszufällen. Das Reaktionsgemisch kann auch einfach in Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt gewonnen werden. Das auf diese v/eise erhaltene Produkt wird nach dem Fachmann bekannten Verfahren gereinigt, z.B. durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Chromatographieren über ein entsprechendes Adsorptionsmittel oder durch eine Kombination dieser Haßnahmen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem geeigneten Trägermaterial oral an das Geflügel verabreicht werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig und daher vorteilhaft, die Verbindungen dem GeflUgelfutter zuzusetzen, so daß eine therapeutische Dosis mit der täglichen Futterration einge nommen wird. Die Verbindungen können direkt als solche oder in Form einer Vormischung oder eines Konzentrats zu dem Futter gegeben werden. Gewöhnlich wird zum Einarbeiten des Wirkstoffs in das Futter eine Vormischung oder ein Konzentrat des therapeutischen Mittels in einem Träger verwendet. Geeignete Träger sind, je nach Wunsch, flüssig

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oder fest, wie beispielsweise wasser und verschiedene Hehle, z.ü, Sojabohnenölmehl, Leinsamenölmehl, Kaiskolbenmehl sowie mineralische Gemische, wie sie gewöhnlich für Ge-flügelfutter verwendet werden₀ i]in besonders wirksames Trägermaterial ist das Geflügelfutter selbst, d_oh„' ein kleiner Anteil des Geflügelfutters. Das Trägermaterial erleichtert die gleichmäßige-Verteilung der Wirkstoffe im fertigen Futter, mit dem die Vormischung dann gemischt wird. Dies ist wichtig, da lediglich geringe Hengen der erfindungsgemäßen. Wirkstoff e erforderlich sind» äs ist auch wichtig, daß die Verbindung sorgfältig in die Vormischung eingemischt wirdo Hierzu kann das Mittel in einem geeigneten öligen Trägermaterial, wie Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsaatöl u.dgl., oder in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel dispergiert oder gelöst und anschließend mit dem Trägermaterial gemischt v/erden. Es ist selbstverständlich, daß die Anteile des Wirkstoffs im Konzentrat innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden können, da die Henge des Mittels im fertigen Futter dadurch eingestellt werden kann, daß man eine entsprechende Menge Vormischung mit dem Futter mischt, um die gewünschte Konzentration des therapeutischen Mittels zu erhalten„

Hochwirksame Konzentrate können vom Futterhersteller mit proteinhaltigen Trägermaterialien, wie dem oben beschriebenen Sojabohnenölmehl und anderen Mehlen gemischt werden, um konzentrierte Zusätze zu erhalten, die sich für die direkte Verfütterung an Geflügel eignen. In diesen Fällen kann das Geflügel das übliche Futter erhalten. Die konzentrierten Zusätze können aber auch zum Geflügelfutter gegeben werden, um ein ernährungsmäßig ausgewogenes, fertiges Futter zu erhalten, das eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält. Diese Gemische werden sorgfältig nach ,Standardverfahren, beispielsweise in einer doppelwandigen Mischvorricl.™ tung gemischt, um Homogenität zu gewährleisten. Das fertige

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Geflügelfutter sollte grob.zwischen $0 und 80 # Körner, zwischen 0 und 10 Sa tierisches Protein, zwischen 5 und 30 % pflanzliches Protein und zwischen 2 und'4 Ά Iüneralstoffe, zusammen mit zusätzlichen vitaminhaltigen Stoffen enthalten»

Für den Fachmann ist es natürlich selbstverständlich, daß die zur Verwendung kommenden Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen unter verschiedenartigen tMständen variieren. Eine kontinuierliche Anwendung in niedrigen Konzentrationen während der Wachstuiasperiode, d.h. bei Küken während der ersten 8 bis 12 Wochen, stellt eine v/irksame prophylaktische Maßnahme dar« Bei der Behandlung bereits vorhandener Infektionen können höhere Konzentrationen zur-Bekämpfung der Infektion erforderlich sein«,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verhinderung oder Behandlung der Coccidiose in im wesentlichen niedrigen Konzentrationen im Futter verwendet werden. Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Futtergemische eine geringere Menge der erfindungsgemäßen 2-Phenyl-as-triazinverbindungen und eine größere rlenge eines ernährungsmäßig ausgewogenen Futters, wie es oben beschrieben wurde_o Ls wurde gefunden, daß Futtergemische, die nur 0,0015 % der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, zur Bekämpfung der Coccidiose wirksam sind. Große Mengen bis zu 0,1 Co und mehr können ebenfalls angewendet werden. Natürlich bewirken Konzentrationen von unter 0,0015 ^ eine gewisse Bekämpfung der Infektionen. Der bei Futtergemischen bevorzugte Konzentrationsbereich liegt zwischen etwa 0,0015 % und etwa 0,05 >ό, vor allem zwischen etwa 0,0015 % und etwa 0,025 ^c/o. Werden die erfindungs gemäß en Verbindungen dem Trinkwasser zugesetzt, vorzugsweise als Alkalimetall- oder !erdalkalimetallsalze, so wird die Hälfte der vorstehend für Futtergemische angegebenen Dosen verwendet.

Die erfindungsgemäßen Futtergemische und'-zusätze können auch andere .therapeutisch wirksame Mittel, wie beispiels-

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weise Antibiotika, enthalten, die das Wachstuni und den allgemeinen Gesundheitszustand des Geflügels fördern, ferner SuIfaverbindungen, die die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen coccidiostatischen Verbindungen steigern.

Die nachstellenden Beispiele erläutern die Erfindung„

Beispiele 1 bis 14

In den in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispielen 1 bis 14 wurden die nachstehend angegebenen Reagenzien und Verfahren angewendet. Die Triazincarbonsäure (I) wurde zu der auf 100° C vorerhitzten liercaptocarbonsäure gegeben. Die hierbei erhaltene Lösung wurde wie nachstehend gezeigt erhitzt, und die Beendigung der Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatographie angezeigt. Die heiße Lösung wurdein ΐ/asser gegossen und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Produkt (II) wurde aus Äthanol kristallisiert. In einem Beispiel (Beispiel 5) wurde die Umsetzung in Gegenwart des inerten Lösungsmittels Diglyme durchgeführt.

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H-

COOH

H-N-^^S

L 1

Bei- R spiel Nr.

R₁ R

R. Verwendete ^H Menge Triazin I, g Mercaptocarbonsäure

Cl Cl Cl CH,

Cl" Cl Cl CH,

Cl CF,

Cl"

H H H H H H H Cl

CH₃ Cl

H H H

gh;

S H C=O H 0 H 0 H 0 H 0 0 0 S

C=O H' 0 H

CH₂CH₃

Cl Cl Cl Br Br H

CH₂CH₃ H CH₂CH₃ H H

0 0

CH, Cl" H

Cl

159

3,28

2,26

11,0 1,0* 1,93 1,93 0,965 8,2 2,14

10,0 5,0 0,41 4,04

* Das Triazin wurde vor der Zugabe* 3,5 ml Diglyme gelöst.

Mercaptoessigsäure Mercaptoessigsäure Mercaptoessigsäure Mercaptoessigsäure Thiosalizylsäure

a-Mercaptopropionsäure ß-Mercaptopropionsäure 4-Mercaptobuttersäure

Mercaptoessigsäure MeroaptoeseigBäure Mercaptoessigsäure Mercaptoessigsäure Äthylmercaptoacetat Mercaptoessigeäure

zu der Mercaptosäure in

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Bei spiel Nr.	Menge Molver- d.ver- hältnis wend. I:Säure Säure g	Pro dukt II g	Aus beute Si	Schmelz punkt,	Reaktions- temperatur,	Reaktions zeit, Std. •
1	211 1:5,87	89,6	64,1	135-136	155	2
.2	6,62 1:8,99	2,52	87	199-202	165	1,5
3	5,3 1:10	1,21	60	189-191	130	0,5
4	14,59 1:6,32	9,42	85·	203-204	150	1,5
5	0,368 1:1	0,492	55	179-181	160	4
6	2,35 1:4,41	0,996	57,6	105-107	150	1
7	2,35 1:4,41	1,0	58,4	106-107	150	0,83
8	1,17 1:4,45	0,594	69,5	105-107	150	1,25
9	27,0 1:15,45	7,2	98,0	92- 94	170	1,6
10	2,14 1:6,28	1,67	88	130-135	170	1,3
11	13,5 1:7,1	7,0	77	218-220	170	4
12	6,75 1: 6,5	4,7	90	127-129	160	3
13	0,373 1:3,25	0,31	84,2	137-139	160	1
14	0,92 1:0,1	1,8	50	135-136	155	4
	Beispiele 15	bis 17

Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 14, jedoch unter Verwendung von Triazincarbonsauren der nachfolgenden Formel III wurden die Produkte (IV) hergestellt:

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COOH

III IV

Bei- R₁- R,- Kr₇ Verwendete Mercaptocarbonsäure spiel ° ° ' Menge III, g
Nr.

15	Ii	II	HO₂	63,6	I iercap toe s sigsäur e
16	CO₂H	II	H	60,0	liercaptoessigsäure
17	CH,	Cl	H	57,0	liercaptoessigsäure -

Bei- Menge d. Molver- Pro- Aus- Schmelz- Reaktions- Reak-

spiel verwend. liältnis dukt beute punkt, temperatur¹ tions-

Wr Säure, g III:Säure IV,g % C C zeit,

100 3

170 1,6

160 2

15	81,	0	1:3,	84	42	,3	78,	5	228
16	607		1:30	,6	45	,0	90		325-327
17	67,	5	1:4,	58	23	61		180-181

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Claims

1/f Verfahren zur· herstellung von 2-. .ryl-as-triazin-3,5(2L,4h)-dionen, d a d u r c Ii g e k e η η ζ e i c h η c t , da.'j nan eine 2-Aryl-2,3»4 , iJ-tetrahydro-3,5-dio:so-aG-triazin-6-carbonsäure in Gegenwart einer inindt,s-^:;c.i„;3 ct\;a 0,1 molaren Lenge einer liercaptokohleiiv.^ras se r stoff carbonsäure oder deren niederem ü.lkylc-S"l:cr dccarl;o:cylicrt. -

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß das Verhältnis Iiercaptocarbonsaure zu x'riazincarbousäurc zv;isehen etwa 0,1:1,0 und 10:1 liegt.

3= Verfahren nach Anspruch 1 uder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Iiercaptocarbonsaure Korcaptoessigsäure ist₀

4ο Vcrfr.hren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Lian als 2-Aryl-2,3,4,5-tctra]iydro-3,?-dio:;oa£-triaziii-5-carbonsäure 2- J3,5-LMiacthyl-4-(p-chlorphenylthio) -phenylj -6-carboxy-as_-triazin-3,5- (2Ii, 4li) dion verwendet.

Do Vci'fahren nech Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß nan die Decarboxylierung bsi einer ■Temperatur zwischen etwa 130 und 170° C durchführt.

Für: Pfizer Inc.

New York , N. y/ ', V. St. A,

(Dr.H.JMVolff) Rechtsanwalt

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