DE1570036A1 - Verfahrten zur Herstellung von Piperazinderivaten - Google Patents

Description

Anmelder; Eyorin Seiyakü. Eabiishiki Kaisha

Hoο 59 2-cnome₂ Kandasurugadai₉ Chiyoda-ku₅ Tokio, Japan °

Verfahren zur Herstellung iron Piperazinderivaten

Die Erfindung bezieht sich auf 1,4—Bis-acetylpiperazine .
mit substituierter Aeetylgruppe gemäß der nachstehenden
Formel

CH₂-CH,
-CH = CH-CO-H

IT-CO-CH = CH-

in der X ein negatives Atom oder eine negative Gruppe von Atomen, wie HO₂ und SOJS bedeutet, bzw« ataf ein Verfahren zu deren Herstellung.

i,4-Bis-(5-substituierte-2-furylacryl)piperazine, d.h.
1,4-Bis-(2-furylacryl)piperazine mit in 5-Stellung substituierter Furylgruppe, wie sie durch die vorstehende allgemeine Formel dargestellt werden, sind neuartige Verbindungen, die bisher nicht in der Literatur beschrieben worden sind.

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Sie zeigen brauchbare und gute pharmakologische Wirkungen, indem sie nach den der Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen auf das zentrale Nervensystem einwirken; praktisch zeigen sie eine bemerkenswerte Wirkung als Depressoren oder Depressiva (as depression), analgesische Wirkung und antipyretische Wirkung.

Die vorstehenden Verbindungen zeigen nicht nur eine ausge-

t
prägtere analgesische Wirkung als Codeinphosphat, sondern auch eine antipyretische Wirkung, die im wesentlichen der von Phenacetin gleich ist, und eine antiinflammatorische oder gegen Entzündung gerichtete Wirkung ähnlich der von Aminopyrin. Trotz schwacher Löslichkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung in Wasser genügt eine vergleichsweise kleinere Menge davon, um den Aktivitätsspiegel zu erreichen. Die Toxizität ist sehr gering und, was das Wichtigste ist, es konnte keine Gewöhnung und Toleranz beobachtet werden. Dies ergab sich eindeutig und zufriedenstellend aus der Beobachtung, daß, wenn 20 mg/kg je Tag der Verbindungen aufeinanderfolgend über 60 Tage an eine Maus verabreicht

i wurden, sich am ersten Tag die gleiche analgesische Wirkung

zeigte, wie am letzten Tag.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind beträchtlich aktiver als verbreitet verwendete Derivate von Salicylat

BAD ORIGINAL

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Pyrazolon und Acetanilido iDrotzdem ist die einzige Einwirkung der Verbindungen als Depresssoren auf das zentrale nervensystem die antipyretische, analgesisehe und antiinflammatorische Wirkung und demgemäß wird die normale Houtineaktivität nicht gestört· ₄

Die analgesische Wirkung, die eine Verbindung gemäß der Erfindung auszuüben vermag» wurde ©mittelt aus der Reaktion einer Maus gegen einen auf ihren Schwanz ausgeübten Druck«, Die Wirkung, im Verhältnis zu der von Godeinphosphat als Kontrollsubstanz, wurde gemessen mit einer Gruppe von zehn Mäusen und behandelt nach der Vier-Punkt-Prüfung (four point assay), um das Wirksamkeitsverhältnis zu erhalten. Das Ergebnis ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

: O₂N-^₀JL

Verbindung: O₀N-I,^CH-CH-CO-N N-CO-CH

^VCH₂-OH₂^

Wirksamlceitsverhältnis* 0,921

Sicherheitsgrenze 0,708 - 1,146

(confidence limit)

(Bedeutungsniveau) (^" 0»05)

(level of significance)

♦im Verhältnis zu der von Codeinphosphat, wobei letztere gleich 1 angenommen wurde.

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15TSÖ3S

Die Verbindung gemäß der Erfindung zeigte, wie aus tabellarischen Aufstellung ersichtlich ist, etwa di· Wirkung wie Codeinphosphat.

Bei den Verbindungen gemäß der Erfindung handelt te sieh um kristalline Pulver, die allgemein schwach lösliaöi in Wasser und in wäßrigen Lösungen von Säuren und Basen aber löslich in heißem ithanol, Trlchloräthan, Dioxan und Benzol sind.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden- durch Umeetauag eines Säurehalogenids mit Piperazin oder dessen Hexahyärat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gemäß der nachstehenden Reaktionsgleichung hergestellt:

- OH - 00 - Hal + HN HH

» OH-OO-N N-OO-OH

hierin hat X die vorstehend angegebene Bedeutung und Hai ist ein Halogenatom.

Eine alternative Verfahrensweise, bei der ein Säureester verwendet wird, ist nachstehend anhand einer allgemeinen Reaktionsgleichung widergegeben:

009830/1870 _0RiG1NAL ,_NSrecTEO

- 5 ■-

GHGOOB + Ei/ \a

GH-GO-]/ .N-GO-OH

hierin hat X die vorstehend angegebene Bedeutung und R ist eine niedere Alkylgruppe.

Die nach den vorstehend angegebenen Verfahrensweisen hergestellten neuartigen Verbindungen können als Arzneimittel entweder allein oder in Mischung mit irgendeinem anderen geeigneten Arzneimittel, das eine Steigerung der analgesischen Wirkung verursacht, verwendet werden. Sie können in Form von Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien (sapositor) oder feindispergierten Suspensionen als innerlich anzuwendendes Arzneimittel hergestellt werden. Die Suppositorien können bereitet werden, indem man die Verbindung mit Fett, wie beispeilsweise Kakaobutter, das bei der Körpertemperatur schmilzt, vermischt und das Material in geschmolzenem Zustand formt·

Die Erfindung wird anhand des nachstehenden Beispiels weiter veranschaulicht, sie ist aber nicht auf dieses Ausführungsbeispiel beschränkt.

009830/1870 original inspected

Beispiel

Yerfehren zur Herstellung von 1 ,4-Bis-(5-nit;ro-2~furylacryl )piperazin

In 30 ml bzw. 20 ml Aceton wurden getrennt 1,94 g Piperazin-Hexahydrat bzw, 4,04 g ^Sitro^-furylacrylchlorid aufgelöst. Die letztgenannte Lösung wurde langsam tropfenweise in die gerührte Lösung der erstgenannten Susbstanz bei Eaumtemperatur eingebracht. Es fielen sofort gelbe Kristalle aus. Das Gemisch wurde 50 Minuten gerührt und dann wurden die Kristalle durch filtration abgetrennt und aueret mit Wasser und danach gründlich mit Aceton gewaschen. Bas er-^ haltene gelbe kristalline Pulver war sehr schwach löslich in organischen Lösungsmitteln; Schmelzpunkt 35O°C (Zersetzung) j Ausbeute 3i5 g (83»9 % der üJheorie).

Analyse, berechne* für ö^qH^H^Oq : N - 13»41 %\

gefunden : 5 » 13 »37 %·

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Claims (2)

1. Piperazinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus i,4-Bis-(5-substituiertem-2-furylacryl)piperazin der allgemeinen Formel

_ ^CH₂CH₂

X-I₀JLdH - GH-OO-K K-OO-OH

in der X ein negatives Atom oder eine negative Gruppe von Atomen, wie NO₂ und SO,H, bedeutet, bestehen.

2. Piperazinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1,4-Bis-(5-nitro-2-furylacryl)piperazin der
Formel

Π /^CH2-^CH2_N

^^ ^N-OO-OH =

besteht.

3, Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4—Bis-(5-substituiertes-2-furylacryl)piperazin der allgemeinen Formel

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ORIGINAL INSPECTED "

OH-oo-N π-00-CH » Oh

in der X ein negatives Atom oder eine negative Gruppe von Atomen, wie NO₂ und SO,H, bedeutet, durch Umsetzung von Piperazin mit einem Carbonylderivat von in 5-Stellung substituierter 2-Furylacrylsäure der allgemeinen Formel

Χ-Ι_οΛθΗ - CHOOOH ,

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bildete

4«' Depressor für das Zentralnervensystem, Analgesikum und Antipyretikum,gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1,4-Bis-(5~nitro-2-furylacryl)piperazin als wirksamen Bestandteil.

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Patentansprüche (hilfsweise)

1. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperazin mit einem Carbonyl derivat von in 5-Stellung substituierter-2-Furylacrylsäure der allgemeinen Formel^

ÖH - CHCOOH

in der Σ ein negatives Atom oder eine negative Gruppe von Atomen, wie HOp oder SO^H, bedeutet, zu 1,4~Bis-(5-substituiertem-2-furylacryl)piperazin der allgemeinen Formel

CH ο CH-CO-N "N-CO-CH =. CH

^ CH₂-CH₂

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt»

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonylderivat der Acrylsäurekomponente ein Säurehaiogenid oder einen Säureester, insbesondere von (5-nitro-2-furylacryl)säure, verwendet.

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