DE2739659B2 - N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische ZubereitungInfo
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Description
2,6-Dichloranilinderivate mit analgetischer Wirkung
sind aus der DE-OS 19 58 212 bekannt. Es wurde nun ein neues 2,6-Dichloranilinderivat gefunden, das eine
überlegene analgetische Wirkung und insbesondere eine länger anhaltende Wirkung als die bekannten Derivate
besitzt.
Gegenstand der Erfindung ist daher das N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin
der Formel
Cl
-NlI
Cl
Die analgetische Aktivität dieser Verbindung konnte durch Untersuchung des Schrnerzsyndroms unter Verwendung
von Essigsäure (Koster) oder Phenylbenzochinon (Siegmund) gezeigt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein gelbes, kristallines Produkt der Formel C10H7CI2N3 und besitzt
einen Fp. von 190° C. Sie ist in Chloroform und Dimethylsulfoxid
bei Zimmertemperatur löslich, jedoch in Wasser, Äthanol und Diäthylenglykolmonoalkyläther
unlöslich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin
durch Umsetzung von 2,6-Dichloranilin und 2-Chlorpyrimidin
in Lösung in Dimethylformamid und in Anwesenheit von Natriumhydrid, bevorzugt bei einer
Temperatur nicht über 400C, in an sich bekannter Weise. Die Umsetzung verläuft nach dem folgenden
Reaktionsschema:
Cl
Cl
Nil- I Cl
N"-
Cl
Cl
NH <'
Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die N-2,6-Dichiorphenyl-2-aminopyrimidin
enthalten. Die erfindungsgemäße Verbindung kann in beliebigen therapeutisch annehmbaren Formen zubereitet
werden, wie Tabletten, Gelatinekapseln oder Suspensionen. Bevorzugt werden Gelatinekapseln verwendet,
wobei jede Einheit 10 bis 100 mg an erfindungsgemäßer Verbindung enthält.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
In einen 2-1-Reaktor, der mit Heiz-, Kühl- und Rührvorrichtungen
ausgerüstet ist, gibt man 250 ml Dimethylformamid und 24,5 g Natriumhydrid (0,51 Mol). Das
Gemisch wird auf 40 bis 500C erhitzt, und dann gibt
man eine Lösung, die in 300 ml Dimethylformamid 82,6 g (0,51 Mol) 2,6-Dichloranilin enthält, hinzu. Man
rührt weitere 75 min. Danach erhält man eine braune Lösung. Diese Lösung wird auf 200C gekühlt und langsam
im Verlauf von 90 min zu einer Lösung aus 59,5 g (0,51 Mol) 2-Chlorpyrimidin in 200 ml Dimethylformamid
zugegeben. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 35°C.
Man rührt über Nacht, und dann wird das Dimethylformamid
verdampft Der Rückstand wird dreimal mit Isopropyloxid behandelt. Man erhält ein pastenförmiges
Produkt, das mit Wasser gewaschen und aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert wird. Nach der Abtrennung
und dem Trocknen erhält man 6! g (Ausbeute 61%)
eines gelblichen, kristallinen Produktes, Fp. 1900C. Die
Analyse steht in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel Ci0H7Cl2N3.
Toxizität
Die per os Toxizität wird bei weiblichen Mäusen und Ratten bestimmt. Bei Mäusen liegt die LD50 über
6,5 g/kg, und bei Ratten beträgt die LD50 4,72 g/kg. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt dementsprechend
eine niedrige Toxizität. Dies wurde durch subchronische orale Verabreichung an Ratten bestätigt.
Pharmakologie
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde verschiedenen Untersuchungen unterworfen, die eine ausgeprägte
analgetische Wirkung ergaben. Diese wurde nach dem Koster-Test (ED50 per os 3 mg/kg) und dem
Siegmund-Test (ED50 per os 4,5 mg/kg) manifestiert. Es scheint, als ob die Verbindung peripher und nicht
zentral wirkt, was insbesondere hinsichtlich der Sekundärwirkungen vorteilhaft ist.
Klinische Untersuchungen
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde klinisch an 21 Fällen mit verschiedenen Schmerzzuständen einschließlich
2 Krebsfällen, 6 Gliederbrüchen und 3 Hüftgelenkentzündungen geprüft.
Bei all diesen Fällen wurde nur einer durch die Behandlung nicht beeinflußt. Einer kann als zweifelhaft
angesehen werden, 12 zeigten sehr günstige Ergebnisse (starke Linderung des Schmerzes), und 7 zeigten eine
vollständige Heilung.
Alle Patienten hatten zuvor andere Behandlungen erhalten, die in allen Fällen keine Ergebnisse zeigten.
Gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Verbindung wurden auch eine Placebozubereitung verabreicht, und
es wurde beobachtet, daß die Placebozubereitung in keinem Falle eine Wirkung zeigte.
Alle behandelten Fälle erhielten 2- oder 3mal täglich eine Gelatinekapsel, die 30 mg aktive Substanz enthielt.
Hinsichtlich der Toleranz wurden keine wesentlichen Erscheinungen beobachtet. Dauer der Behandlung: 2
bis 18 Tage.
Versuchsbericht
Im folgenden werden das erfindungsgemäße N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin
(DAP) und das aus Chem. Abstr., Bd. 75 (1971), Ref. 76796h bekannte
2-[N-(2,6-dichlorphenyl-N-cyclopentyl)-amino]irnidazolin (BOR Ij verglichen.
Untersucht wurden die analgetischen Wirkungen von DAP und BOR 1 bei oraler Verabreichung, unter Anwendung
des Zahnpulpa-Stimulierungstest bei erwachsenen weiblichen Rhesusaffen (Macaca mulatta) unter
Anwendung folgender Dosierungen:
DAP - 3,10 und 30 mg/kg
BORl - 30 und 60 mg/kg
BORl - 30 und 60 mg/kg
Verfahrensweise
1. Implantierungstechnik für die Elektroden
1. Implantierungstechnik für die Elektroden
Die Affen wurden mit Halothan anästhesiert Ein Zahnfleischlappen wurde von der Basis eines oberen
Schneidezahns weggezogen. Ober der Zahnfleischlinie des Zahnes wurden zwei Löcher gebohrt, bis. die Zahnpuipa
fast erreicht war. Zwei Elektrodenleitungen aus mit Teflon beschichteten Stahldrähten wurden subcutan
von der Zahnfleischkante zu einem Einschnitt über dem Kalvarium geführt Die Enden der Drähte wurden
bloßgelegt und getrennt in die beiden Zahnhöhlungen eingelegt, die anschließend mit Amalgam unter Bildung
der Elektroden gefüllt wurden. Der Zahnfleischlappen und der äußere Hauteinschnitt wurden genäht.
Die Affen wurden darauf trainiert, einzeln in die Bewegungsfreiheit
einschränkenden Stühlen zu sitzen. Am Tag der Untersuchung wurden vor der Dosierung
die Elektrodenleitungen mit einem Grass-Stimulator verbunden, und es wurde die Reizschwelle für jedes
Tier unter Anwendung einer Reihe von ansteigenden Stimuli durch Variieren der Spannung bestimmt Die
Reizschwelle wurde als die Spannung ermittelt, die zur Erzeugung individueller Reaktionen, wie Gähnen und
Lecken mit der Zunge, notwendig war. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Tieren oral verabreicht,
und die Reizspannungen wurden 15 Minuten nach der Dosierung und anschließend alle 30 Minuten
ίο bis 31/2 Stunden angelegt Es wurde das Auftreten individueller
Reaktionen notiert
Zwischen den Einzeluntersuchungen wurden Zeiträume von mindestens 7 Tagen eingeschaltet
DAP und BOR 1 wurden in wäßriger l%iger Carboxymethylcellulose oral mittels Magensonde verabreicht, unter Anwendung eines konstanten Dosierungsvolumens von 4 ml/kg.
DAP und BOR 1 wurden in wäßriger l%iger Carboxymethylcellulose oral mittels Magensonde verabreicht, unter Anwendung eines konstanten Dosierungsvolumens von 4 ml/kg.
Die Wirkung der oralen Verabreichung von DAP und BOR 1 auf die Schmerzreaktion bei elektrischer
.'<) Stimulierung der Zahnpuipa sind in den Tabellen 1 und
2 aufgeführt. Daraus ist ersichtlich, daß sowohl DAP als auch BOR 1 bei allen untersuchten Dosierungen eine
analgetische Wirksamkeit zeigten. Jedoch war DAP bei wesentlicn geringeren Dosierungen wirksam als
BOR 1, d. h. es war etwa zehnfach wirksamer als die letztgenannte Verbindung. Besonders fällt auf, daß
DAP eine Langzeitwirkung aufweist, die bereits bei einer Dosierung von 30 mg/kg einsetzt
Nebenwirkungen ergaben sich bei den untersuchten Dosierungen weder für DAP noch für BOR 1.
Analgetische Wirksamkeit der Verbindungen DAP und BOR 1 bei der Stimulierung der Zahnpuipa des Rhesusaffen
Dosis Anzahl der Affen, die bei den angegebenen Zeilen nach Dosierung eine Analgesie zeigten
(mg/kg p.o.) 15 min 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min
Träger
BORl
BORl
3
10
30
30
60
10
30
30
60
| 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| 0/4 | 0/4' | 1/4 | 1/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
| 0/4 | 0/4 | 4/4 | 3/4 | 3/4 | 2/4 | 0/4 |
| 0/4 | 2/4 | 4/4 | 4/4 | 4/4 | 4/4 | 4/4 |
| 0/4 | 2/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| 0/4 | 4/4 | 3/4 | 1/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 |
Orale ED50-Werte für DAP beim Zahnpulpa-Stimulierungstest des Rhesusaffen
Orale EDso-Werte (mg/kg) zum Zeitpunkt (min) nach der Dosierung
Zeit
ED50
ED50
15
>30
>30
30
-30
-30
60
4.6
4.6
90
5.7
5.7
120
3.0
3.0
150
10.0
10.0
180
173
173
Claims (3)
1. N^.e-Dichlorphenyl-S-aminopyrimidin.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
2,6-Dichloranilin und 2-CIilorpyrimidin in Lösung
iii Dimethylformamid und in Anwesenheit von Natriumhydrid
in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Träger-
und Zusatzstoffen.
Applications Claiming Priority (1)
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| EP0120465A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-10-03 | Degussa Aktiengesellschaft | Neue N-Phenyl-N'-Cycloalkylalkanoyl-piperazine und Verfahren zu deren Herstellung |
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