NO145790B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt pyrimidin-derivat - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av en ny forbindelse som er av interesse for farmasøytisk anvendelse. Den nye forbindelsen er N-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin som har formelen:

Denne forbindelse oppviser smertestillende virkning,

slik som vist ved undersøkelser av smertesyndromet under anvendelse av eddiksyre (Koster) eller fenylbenzokinon (Siegmund).

Forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er et gult, krystallinsk produkt med formelen C^qH^C^N^ og et smeltepunkt på 190°C. Den er oppløselig i kloroform og dimetyl-sulfoksyd ved romtemperatur, men uoppløselig i vann, etanol og transcutol.

Forbindelsen fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at 2,6-dikloranilin og 2-klorpyrimidin omsettes i oppløsning i dimetylformamid og i nærvær av natriumhydrid, ved en temperatur som ikke overstiger 40°C. Omsetningen skjer i henhold til følgende skjema:

Det følgende eksempel skal illustrere oppfinnelsen ytterligere:

Eksempel

I en 2-liter reaktor utstyrt med oppvarmnings-, kjøle-og røre-anordninger, ble hellet 250 ml dimetylformamid og 24,5 g natriumhydrid (0,51 mol). Blandingen ble oppvarmet til 40-50°C, og det ble derefter tilsatt en oppløsning inneholdende 82,6 g (0,51 mol) 2,6-dikloranilin i 300 ml dimetylformamid. Blandingen ble omrørt i 75 minutter, og man hadde da fått en brun oppløsning. Denne oppløsning ble avkjølt til 20°C og den ble over en periode på 90 minutter satt langsomt til en oppløsning inneholdende 59,5 g (0,51 mol) 2-klorpyrimidin i 200 ml dimetylformamid. Under til-setningen steg temperaturen til ?5°C.

Omrøring ble fortsatt natten over, og dimetylformamidet ble avdampet. Residuet ble behandlet 3 ganger med isopropyl-oksyd som førte til et pastaaktig produkt som ble vasket med vann og omkrystallisert fra 300 ml acetonitril. Efter separering og tørring fikk man 61 g (utbytte 61%) av et gulaktig, krystallinsk produkt som smeltet ved 190°C, og analyse viste at det hadde den generelle formel C^H^C^N^-

Toksisitet

Den perorale toksisitet er bestemt på hunnmus og rotter, og på mus er LD^Q over 6,5 g/kg og på rotter er LD^^ 4,72 g/kg. Den nye forbindelse har således en lav toksisitet. Dette er bekreftet ved subkronisk oral administrering til rotter.

Farmakologi

Forbindelsen er underkastet forskjellige undersøkelser som har vist en markert smertestillende virkning som illustrert ved Kosters prøve (ED^Q p.o. 3 mg/kg) og ved Siegmunds prøve (EDj-q p.o. 4,5 mg/kg) . Dette synes å være en virkning av den perifere type og ikke av sentral type, hvilket er en fordel, særlig med hensyn til sekundærvirkninger.

Klinisk

Den nye forbindelse er prøvet klinisk på 21 tilfeller av forskjellige smerter, innbefattet 2 krefttilfeller, 6 brudd

og 3 koksartrose.

Av disse tilfeller ble bare 1 i det hele tatt ikke på-virket av behandling, 1 må ansees som tvilsomt, 12 var meget gunstige (sterk svekkelse av smerten) og 7 resulterte i total helbredelse.

Alle de behandlede pasienter hadde tidligere mottatt annen behandling som i alle tilfeller ikke hadde ført til noe resultat.

Parallelt med den nye forbindelse ble et placebo-preparat også administrert, og det ble funnet at placebo-preparatet ikke i noe tilfelle hadde noen virkning.

Alle de behandlede tilfeller fikk 2 eller 3 ganger daglig en gelatinkapsel inneholdende 30 mg aktiv forbindelse. Med hensyn til toleranse er det ikke observert noe betydelig fenomen. Varighet av behandlingene var fra 2 til 18 dager.

Dosering

Den nye forbindelse kan anvendes i en hvilken som helst terapeutisk godtagbar form så som tabletter, gelatinkapsler, suspensjoner o.l., og særlig kan en gelatinkapsel anvendes, idet hver enhet inneholder fra 10 til 100 mg av den aktive forbindelse.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse N-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin med formelen:

   karakterisert ved at 2,6-dikloranilin omsettes med 2-klorpyrimidin i oppløsning i dimetylformamid og i nærvær av natriumhydrid, fortrinnsvis ved en temperatur ikke over 40°C.