BRPI0616575A2 - compostos e composições contendo diarilamina, seu uso como moduladores de receptores de c-kit bem como método para sua produção - Google Patents

compostos e composições contendo diarilamina, seu uso como moduladores de receptores de c-kit bem como método para sua produção Download PDF

Info

Publication number
BRPI0616575A2
BRPI0616575A2 BRPI0616575-3A BRPI0616575A BRPI0616575A2 BR PI0616575 A2 BRPI0616575 A2 BR PI0616575A2 BR PI0616575 A BRPI0616575 A BR PI0616575A BR PI0616575 A2 BRPI0616575 A2 BR PI0616575A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
alkyl
pyrimidin
methoxyphenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
BRPI0616575-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Valentina Molteni
Donatella Chianelli
Jon Loren
Yi Liu
Donald S Karanewky
Xiaolin Li
Pascal Furet
Vito Guagnamo
Shuli You
Juliet Nabakka
Xiadong Liu
Shifeng Pan
Original Assignee
Irm Llc
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc, Novartis Ag filed Critical Irm Llc
Publication of BRPI0616575A2 publication Critical patent/BRPI0616575A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES CONTENDO DIARILAMINA, SEU USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE C-KIT BEM COMO MéTODO PARA SUA PRODUçãO. Descrito aqui são compostos que incluem uma característica estrutural de diarilamina. Também descrito aqui são métodos para produção de tais compostos, métodos para emprego de tais compostos para modular a atividade de receptores de c-kit, e composições e medicamentos farmacêuticos compreendendo tais compostos. Também descrito aqui são métodos de emprego de tais compostos, composições e medicamentos farmacêuticos para tratar e/ou prevenir e/ou inibir e/ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia de doenças ou condições associadas com a atividade de receptores de c-kit.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS,COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DIARILAMINA, MÉTODOPARA MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DE UM RECEPTOR DE C-KIT CINASE,SEU USO, BEM COMO MÉTODO PARA PRODUÇÃO E PREPARAÇÃO DOSMESMOS".
REFERÊNCIA CRUZADA
Este pedido reivindica o benefício de pedido provisionalkdos Es^tados Unidos Ne de Série 60/721,015 27 depositado em 27 de setembro de2005.
CAMPO DA INVENÇÃO
Compostos, métodos de produção de tais compostos, composi-ções farmacêuticas e medicamentos compreendendo tais compostos, e mé-todos de uso de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou condi-ções associadas com atividade de receptor de c-kit são descritos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O gene de c-kit codifica uma tirosina cinase receptora e o ligan-do para o receptor de c-kit é chamado o fator estimulador de células-tronco(SCF) que é o fator de crescimento principal para mastócitos. A atividade daproteína tirosina cinase receptora de c-kit é regulada em células normais, e aatividade funcional normal do produto de gene de c-kit é essencial para ma-nutenção de hematopoese normal, melanogênese, genetogênese, e cresci-mento e diferenciação de mastócitos. Mutações que causam ativação consti-tutiva de atividade de c-kit cinase na ausência de ligação de SCF estão im-plicadas em várias doenças incluindo cânceres humanos malignos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto estão compostos tendo uma estrutura de diari-lamina. Em outro aspecto está o método de uso de tais compostos tendouma estrutura de diarilamina para a modulação de um receptor de c-kit.
Em outro aspecto está o uso de tais compostos tendo uma estru-tura de diarilamina no tratamento de uma doença ou condição, ou para pro-duzir um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição naqual a modulação de atividade de receptor de c-kit pode prevenir, inibir oumelhorar a patologia e/ou sintomas da doença ou condição. Em modalidadesadicionais ou alternativas, tais compostos de diarilamina compreendem pelomenos um grupo heterociclo. Em modalidades adicionais ou alternativas, taisgrupos heterociclo contêm pelo menos um nitrogênio. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, tais grupos heterociclo são pirimidinas. Em modali-dades adicionais ou alternativas, tais diarilaminas também compreendemgrupos arila multicíclica. Em modalidades adicionais ou alternativas, tais dia-rilaminas também compreendem pelo menos um grupo arila tricíclica. Emmodalidades adicionais ou alternativas, tais diarilaminas também compreen-dem pelo menos um grupo arila bicíclicoT Em modalidades adicionais ou al-ternativas, tais diarilaminas também compreendem pelo menos um grupoarila monocíclica. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos arilamulticíclica compreendem pelo menos um heterociclo. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, os grupos arila tricíclica compreendem pelo menosum heterociclo. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos arilabicíclica compreendem pelo menos um heterociclo. Em modalidades adicio-nais ou alternativas, o grupo arila monocíclica é um heterociclo.
Em outro aspecto estão composições farmacêuticas compreen-dendo um tal composto tendo uma estrutura de diarilamina. Em modalidadesadicionais ou alternativas, tais compostos de diarilamina compreendem pelomenos um grupo heterociclo. Em modalidades adicionais ou alternativas, taisgrupos heterociclos contêm pelo menos um nitrogênio. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, tais grupos heterociclos são pirimidinas. Em modali-dades adicionais ou alternativas, tais diarilaminas também compreendemgrupos arila multicíclica. Em modalidades adicionais ou alternativas, tais dia-rilaminas também compreendem pelo menos um grupo arila tricíclica. Emmodalidades adicionais ou alternativas, tais diarilaminas também compreen-dem pelo menos um grupo arila bicíclica. Em modalidades adicionais ou al-ternativas, tais diarilaminas também compreendem pelo menos um grupoarila monocíclica. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos arilamulticíclica compreendem pelo menos um heterociclo. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, os grupos arila tricíclica compreendem pelo menosum heterociclo. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos arilabicíclica compreendem pelo menos um heterociclo. Em modalidades adicionaisou alternativas, o grupo arila monocíclica é um heterociclo.
Em outro aspecto estão métodos para a produção de tais com-postos tendo uma estrutura de diarilamina. Em modalidades adicionais oualternativas, tais compostos de diarilamina compreendem pelo menos umgrupo heterociclo. Em modalidades adicionais ou alternativas, tais gruposheterociclo contêm pelo menos um nitrogênio. Em modalidades adicionaisou alternativas, tais grupos heterociclo sãc pirimidinas. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, Táis diarilaminas também compreendem grupos arilamulticíclica. Em modalidades adicionais ou alternativas, tais diarilaminastambém compreendem pelo menos um grupo arila tricíclica. Em modalida-des adicionais ou alternativas, tais diarilaminas também compreendem pelomenos um grupo arila bicíclica. Em modalidades adicionais ou alternativas,tais diarilaminas também compreendem pelo menos um grupo arila monocí-clica. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos arila multicíclicacompreendem pelo menos um heterociclo. Em modalidades adicionais oualternativas, os grupos arila tricíclica compreendem pelo menos um heteroci-clo. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos arila bicíclicacompreendem pelo menos um heterociclo. Em modalidades adicionais ou- alternativas, o grupo arila monocíclica é um heterociclo.
Em outro aspecto são compostos tendo a estrutura da Fórmula(A) ou Fórmula (B):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
Q1 é H, halogênio, um grupo compreendendo uma amina terciá-ria não aromática, um grupo compreendendo uma amina secundária nãoaromática, ou é uma porção opcionalmente substituída selecionada do grupoque consiste em: -L-alquila, -L-cicloalquila, -L-heteroalquila, -L-haloalquila,-L-arila, -L-heterocicloalquila, e -L-heteroarila; em que L é selecionado deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-,-OC(O)-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)-NR"YC(0)0-,-C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y é arileno ou heteroarileno opcíonal-mente substituído;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Li-aíquila, -L1-CiCloalquila, -Lrheteroalquila, -Lrhaloalquila, -Lrarila, -L1-heterocicloalquila, e -L1-KeteroariIa; em que L-ι é selecionado de uma Iiga-ção. -Ο-, -NH-, -S-, -C(Qh^S)-, ^(αχρ^Ο(Ο)ΝΗ-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR^CR^J^eCÍOJO-, -OC(O)-, -CR12NRhCR12C(O)O-, -C(0)-NR"Y'C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y1 é arileno ou heteroarileno opcional-mente substituído;
Q2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e umgrupo compreendendo uma porção opcionalmente substituída selecionadade -L6-alquila, -L6-CiCloalquila, -L6-IieteroaIquiIa, -L6-lialoalquila, carbociclo -L6-aromático, -L6-heterocicloalquila, e heterociclo -L6-aromático; em que L6 éselecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)1.6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y"C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y" é arilenoou heteroarileno opcionalmente substituído;
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6alquila substituída, C1-6alcoxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
quaisquer dois grupos R1 juntos podem formar um anel de ciclo-alquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substituídos;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila,-L5-heteroalquila, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e -L5-hete-roarila, em que L5 é selecionado de uma ligação, -R'0-, -R1N(H)-, -R'S-, -R1C(O)-, -R1C(S)-, -R1C(O)O-, e -R1C(O)NH-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila hetérocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
ou um ~sã! farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Qi é selecionado dogrupo que consiste em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituí-da selecionada de -L-alquila, -L-cicloalquila, -L-heteroalquila, -L-haloalquila,-L-arila, -L-heterocicloalquila, e -L-heteroarila; em que L é selecionado deuma ligação, -O-, -S-, e, -C(O)O-; em que os referidos substituintes opcio-nalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Qi é uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L-alquila, -L-heteroalquila, e -L-hete-rocicloalquila; em que L é selecionado de uma ligação, -O-, -S-, e, -C(O)O-;em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionados de halo-gênio, OH, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, halo-arila, e heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Qi é -L-R, em que Ré um grupo compreendendo uma amina terciária e L é opcionalmente substi-tuído e selecionado de uma ligação, -O-, -S-, e, -C(O)O-; em que os referi-dos substituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, C1-6alcoxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroa-rila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q2 é uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de, -L6-CicIoaIquiIa, carbociclo -L6-aromático, -U-heterocicloalquila, e heterociclo -L6-aromático; em que U éselecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(0)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)1-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionadosde halogênio, OH, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcoxi, arila,haloarila, e heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q2 é selecionado dogrupo que consiste em uma cicloalquila opcionalmente substituída, carboci-clo aromático opcionalmente substituído, heterccicÍcàlquila opcionalmentesubstituída, e heterociclo aromático opcionalmente substituído; em que osreferidos substituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH,C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, haloarila, e hete-roarila.
Em outro aspecto são compostos tendo a estrutura de Fórmula(1) ou Fórmula (46):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
Ar é um grupo compreendendo uma porção selecionada de umheterociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, umcarbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, um he-terociclo aromático de seis membros opcionalmente substituídos, e um car-bociclo aromático de seis membros substituídos, opcionalmente ressubstituídos;
Q é um grupo compreendendo uma amina terciária não aromáti-ca ou uma amina secundária não aromática, com a condição de que Q nãoseja - NRaRb ou - SO2NRaRb! em que cada um dentre Ra e Rb é independen-temente H ou Ci-6alquila opcionalmente substituída por mono - ou dialquila(C1-6) amino;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H1 halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Lralquila, -L1-CicIoaIquiIa, -LrheteroaIquiIa1 -Lrhaloalquila, -Li-arila, -L1-heterocicloalquila, e -Lrheteroarila; em que Li é selecionado de uma liga-ção, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos Ri adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíc!!ea~de~5 a 8 membros.opcionalméiltei^tífâStitu-ídos;
Rs é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila,-L5-IieteroaIquiIa, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e -L5-hete-roarila; em que L5 é selecionado de uma ligação, -R1O-, -R1N(H)-, -R'S-,-R1C(O)-, -R1C(S)-, -R1C(O)O-, e -R1C(O)NH-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas são compostos tendoa estrutura de Fórmula (1) ou Fórmula (46):<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
Ar é um grupo compreendendo uma porção selecionada de umheterociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, umcarbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, um he-terociclo aromático de seis membros opcionalmente substituídos, e uma feni-Ia substituída, opcionalmente ressubstituída;
Q é um grupo compreendendo uma amina terciária não aromáti-ca ou uma amina secundária não aromática, com a condição de que Q nãoseja -NRaRb ou - SO2NRaRb! em que cada um dentre Ra e Rb é independen-temente H ou Ci.6alquila opcionalmente substituída por mono - ou dialquila(Ci-6) amino;
cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Li-alquila, -Li-cicloalquila, -L^heteroalquila, -L1-IiaIoaIquiIa, -Lrarila, -Lrhe-terocicloalquila, e -L-i-heteroarila; em que Li é selecionado de uma ligação,-O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;
cada R" é independentemente H, OH1 halogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos Ri adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-6alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.Em modalidades adicionais ou alternativas, o Ar é um grupocompreendendo um heterociclo aromático de seis membros substituídos,opcionalmente ressubstituídos. Em modalidades adicionais ou alternativas,os referidos substituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH,halogênio, C^alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, halo-arila, ou heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ar é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) ou Fórmula (46) é selecionado do grupo queconsiste em
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ar é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto é sele-cionado do grupo consistindo em: 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(dietila-mino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzilamino)acetato de terc-butila,2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzilamino) acetatode terc-butila, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenóxi) etilaza-nediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil) piperi-dina-4-carboxílico, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il) ben-zamido)acetato de terc-butila, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fene-til)piperidina-4-carboxilato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1 -(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenóxi)etil)piperidina-4-carboxílico, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il) e-tóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, acetato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenila, 2-(2-(dietilamino)etóxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etila, 4-metilpipera-zina-1-carboxilato de 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 5-(4-meto-xifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etóxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metila, N-(4-(2-(die-tilamino)etóxi)fenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(die-tilamino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzóico, 2-(2-(dietila-mino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metila, N-(3-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietila-mino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)benzil)piperidina-4-carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)piri-midin-2-ilamino)benzilamino)propanoato de terc-butila, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimi-din-2-ilamino)benzil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1 -il)(tetraidrofuran-2-il)metanona, 1 -(3-(4-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-Hàm!no)benz!lamino)propll)pirroH (S)-(1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(me-toximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-5-(4-m 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-3-ol, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)ciclopentanocarboxilato de metila, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)-2-metilpiperazina-1 -carboxílico,ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1 -il) pro-panóico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxílico, 2-(1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-ii)acetato de etila, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidina-3-carboxílico, morfolina-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-(4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazina-1-carboxilato de metila, 4-metilpi-perazina-1 -carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida, 2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)etanona, N1 -(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ila-mino)fenil)piperidina-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazina-1 -carboxilato de3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzila, 4-hidróxi-N-(3-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1-carboxamida, N-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)metanona) 5-(4-metoxi-fenil)-N-(4-(2-(piperazin-1 -il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxamida, ácido 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico) 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazina-1 -carboxilato de metila,ácido 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxí-üco, ácido 2-(1-(4-(S^4-jTietoxffenil)pÍrimidin-2-ilam
acético, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il) ace-tato de metila, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1 -il)propanóico, ácido (S)-1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetilamino)cicloexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil)benzamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(furan-2-car-bonil)piperazin-1 -il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il) benza-mida, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il)metanona, 1 -(4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1 -il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirro-lidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 1 ,^-bipiperidin-r-iKS-íõ^-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina-1 -carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de metila, ácido(R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxn(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanon 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperazina-1-carboxami^ e(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanon
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)nOH; e η é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou.alternativas, Q do composto ten-
<formula>formula see original document page 20</formula>
do a estrutura da Fórmula (1) é C°2H
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que Rb é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 20</formula>
CH2OH, -CH2CH2OH1 e -CH2CH2CH2OH.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
o em que Rc está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Rcé selecionado do grupo que consiste em - C(O)NHEt1 -C(O)NEt2, c-butila, c-pentila, -C(0)NH-tiazol, oxazol, tiazol, -S(O)2NH2, -S(O)2NHEt1 e -S(O)2NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que cada Rd é independentemente selecionado de -(CH2)kOH ou- (CH2)kC02H; e k é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é \—/ ou o — , em que Re está naposição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecionado do grupo queconsiste em - C(O)NH2, -C(O)NHEt1 e -C(O)NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Rf é tiazol, pirazol, ou isoxazol.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (46) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (46) é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 23</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, R5 é H. Em modali-dades adicionais ou alternativas, cada Ri é H. Em modalidades adicionaisou alternativas, cada Ri é H e R5 é H. Em modalidades adicionais ou alterna-tivas, Q é um grupo compreendendo uma amina terciária não aromática.
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,compostos tendo a estrutura de Fórmula (1) são selecionados da Fórmula(2), Fórmula (3), ou Fórmula (44):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que:
M é selecionado do grupo que consiste em H, OH, SH, NO2, CN,NR"2, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L7-alquila, -L7-Cicloalquila, -Ly-heteroalquila, -Ly-haloalquila, -L7-arila, -L7-heterociclo-alquila, e -L7-heteroarila; em que L7 é selecionado de uma ligação, -O-, ^MH-,-S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)i.6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"Y1C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(O)O-, -S(O)NH-, -C(0)NR"CR"2C(0)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(0)0-,e -C(O)NRO-; W é Ci-6alquileno; Y1 é arileno opcionalmente substituído ouheteroarileno opcionalmente substituído; em que os referidos substituintesopcionalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-ealquila, Ci-6alcóxi,halo-Ci-6alquila e halo-Ci-6alcóxi; com a condição de que M não seja H naFórmula (2);
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci-6alquila, Ci-625 alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;cada X é independentemente selecionado de N ou CR2, com acondição de que pelo menos um mas não mais que 2 grupos X sejão N;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, OH1 halogênio, e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado de uma liga-ção, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)i.6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e-S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionadosde halogênio, OH, Ci-6alquila: Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-C^ealcoxi;
ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente subs-tituídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, L7 é selecionado deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -CH2NHCH2C(O)O-,-CH2NH(CH2)2O-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i-6C(0)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH -. Em modalidades adicionais ou alter-nativas, L2 é selecionado de uma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-,-S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i.6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH -.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri é H. Emmodalidades adicionais ou alternativas, cada R2 é H. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, R5 é H. Em modalidades adicionais ou alternativas,cada Ri é H, cada R2 é H, e R5 é H.
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,compostos tendo a estrutura de Fórmula (46) são selecionados da Fórmula(47), Fórmula (48), ou Fórmula (49):<formula>formula see original document page 25</formula>
em que:
M e selecionado do grupo que consiste em H, GH1 SH1 MO2, CN,NR"2, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L7-alquila, -Ly-cicloalquila, -L7-heteroalquila, -L7-haloalquila, -L7-arila, -L7-heterociclo-alquila, e -L7-heteroarila; em que L7 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)NR-Y1C(O)O-, -C(0)NR"NR"C(O)O-, -S(O)NH-, -C(0)NR"CR"2C(0)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(0)0-,e -C(O)NRO-; W é C1-6alquileno; Y1 é arileno opcionalmente substituído ouheteroarileno opcionalmente substituído; em que os referidos substituintesopcionalmente são selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, C1-6alcóxi,halo-C1-6alquila e halo-C1-6alcóxi; com a condição de que M não seja H naFórmula (47); venerável
alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
condição de que pelo menos um mas não mais que 2 grupos X sejam N;te em H, OH, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado de uma Iiga-ção, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR11(CRn2)1^C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6
cada X é independentemente selecionado de N ou CR2, com a
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis--S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionadosde halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-Ci-6alcóxi;
ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente subs-tituídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, L7 é selecionado deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, OC(O)-, -CH2NHCH2C(0)0-rCH2NH(CH2)2O-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CRb2)^C(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-. Em modalidades adicionais ou al-ternativas, L2 é selecionado de uma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-. Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri é H. Em modalida-des adicionais ou alternativas, cada R2 é H. Em modalidades adicionais oualternativas, R5 é H. Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri éH, cada R2 é H, e R5 é H.
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,são compostos tendo a estrutura de Fórmula (1) ou Fórmula (46) em que ogrupo Ar é um carbocíclico de 5 membros transportando quatro substituintes.
Em modalidades adicionais ou alternativas, compostos tendo a estrutura deFórmula (1) são selecionados da Fórmula (4), Fórmula (5), ou Fórmula (6):
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que:cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, OH1 halogênio, e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila,-L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado de uma Ii-gação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i.6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)O-, e -S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são seleci-onados de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-Ci 6alcóxi;
cada R" é ir»aépendentemente±Lüfci,.halogêni&^€'f^alquila, Ci-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-ealquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, L2 é selecionado deuma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i.6C(0)0-, -C(O)NRWC(O)O-, e -S(O)NH-. Em modalidades adicio-nais ou alternativas, cada Ri é H. Em modalidades adicionais ou alternati-vas, R5 é H. Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri é H e R5 éH. Em modalidades adicionais ou alternativas de Fórmulas (4), (5), ou (6), Qestá na posição de meta que corresponde a Fórmula (46).
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,compostos tendo a estrutura de Fórmula (1) são selecionados do grupo queconsiste em:<formula>formula see original document page 28</formula>
em que;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em Η, OH, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da de -l-2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-IieteroaIquiIa, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado de uma liga-ção, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NRb(CRb2)I-BC(O)O-, -OC(O)-, -CRb2NRbCRb2C(O)O-, -C(O)NRbNRbC(O)O-, e-S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionadosde halogênio, OH, C1-Balquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-Ci-6alcóxi;
cada R" é independentemente H, OH1 halogênio, Ci-6alquila, C1-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar um anelde cicloalquila ou arila heterocíclica de 6 a 8 membros opcionalmente substi-tuídos;
-QU um-saMar-maceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, L2 é selecionado deuma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i.6C(0)0-, -C(O)NRbNRbC(O)O-, e -S(O)NH-. Em modalidades adicio-nais ou alternativas, cada Ri é H. Em modalidades adicionais ou alternati-vas, R5 é H. Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri é H e R5 éH. Em modalidades adicionais ou alternativas das Fórmulas (7) - (22), ou(53), Q está à posição meta que corresponde a Fórmula (46).
Em modalidades adicionais ou alternativas do mesmo aspecto,Q é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>
em que Rb é selecionado do grupo que consiste em,
<formula>formula see original document page 36</formula>
-CH2OH1-CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2OH.
Em modalidades adicionais ou alternativas do mesmo aspecto,
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que Rc está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Rc é selecio-nado do grupo que consiste em - C(O)NHEt, -C(O)NEt2, c-butila, c-pentila, -C(0)NH-tiazol, oxazol, tiazol, -S(O)2NH2, -S(O)2NHEt, e -S(O)2NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas do mesmo aspecto,
Q é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que cada Rd é independentemente selecionado de -(CH2)kOH ou -(CH2)kC02H; e k é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas do mesmo aspecto,
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que Re está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecio-nado do grupo que consiste em - C(O)NH2, -C(O)NHEt, e -C(O)NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas do mesmo aspecto,
Q é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que Rf é tiazol, pirazol, ou isoxazol.
<formula>formula see original document page 36</formula>Em modalidades adicionais ou alternativas do mesmo aspecto,Q é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas do mesmo aspecto,Q é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que:
M é selecionado do grupo que consiste em H, OH, SH, NO2, CN,NR"2, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L7-alquila,-Ly-cicloalquila, -L7-IieteroaIquiIa, -L7-haloalquila, -L7-arila, -L7-heterocicloal-quila, e -Ly-heteroarila; em que L7 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)NR-Y1C(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, -S(O)NH-, -C(0)NR"CR"2C(0)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(0)0-,e -C(O)NRO-; W é Ci-6alquileno; Y1 é arileno opcionalmente substituído ouheteroarileno opcionalmente substituído; em que os referidos substituintesopcionalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi,halo-Ci-6alquila e halo-Ci-6alcóxi; com a condição de que M não seja H naFórmula (23);
cada R" é independentemente H, OH1 halogêüio, Gi.salqu!la, Ci-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
cada X é independentemente selecionado de N ou CR2, com acondição de que pelo menos um mas não mais que 2 grupos X sejam N;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em Η, OH, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila,-L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado de uma li-gação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i.6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)O-, e -S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são sele-cionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, Cvealcóxi, halo-Ci-6alquila, e halo-Ci-6alcóxi;
ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente subs-tituídos;
cada um dentre R3 e R4 é independentemente uma porção op-cionalmente substituída selecionada de -Z1 -L3-Z1-L3-H, -U-alquila, -L3-CiClo-alquila, -L3-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -L3-IieterocicIoaIquiIa, e-L3-heteroarila; em que L3 é selecionado de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-,-C(O)NR'"-, -(CR"2)i-6-, -CRim2S(O)-, -CRm2S(O)2-, -CRin2S(O)NR'"-, -CR1112C(O)NR M'-, -{CR'"2)i-6NR '"-, -(CR,m2)i-60-, -(0Ρ1Μ2)ι.60(0)0-, -Y2C(O)O-, e umC1-6alquileno opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, -OH1 = O, -Y3, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquila substituí-da por halogênio ou OH, C1-6alcóxi substituído por halogênio ou OH,-(CR'"2)1-6C(O)OR6, -C(O)NR'"2, -C(O)R6, ou -C(O)OR6;
Y2 é um anel de cicloalquila opcionalmente substituída ou anelheterocíclico não aromático opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de C1-6alquila, halogênio, -OH, = O, e -CN.
Y3 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterociclo não aro-mático opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de Cvealquila, halogênio, -OH, = O, e -CN.
Z é - H, -OH, -CNj -COOR '", -NR1112, ou - C=CR'";
cada R1" é independentemente H1 alquila, ou alquila substituída;ou dois R1" juntos podem formar um anel de cicloalquila ou hete-rocíclico de 3 - 6 membros;
ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de N para o qualeles são ligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8 membros op-cionalmente substituídos;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, -OH, = O, -Y3, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquila substituí-da por halogênio ou OH, Ci-6alcóxi substituído por halogênio ou OH, -(CFT2)HiY4, -(CRM12)i-6OR6, -C(O)NR111R6, -C(O)OR6, -OR6, -NR111C(O)OR6, -NR111C(O)R6, -(CRin2)I^C(O)OR6, -(CRi112)I-SNR111C(O)OR6, -(CRmi2)I^NR7R8, -S(O)2NR1112, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7R8, -(CR1112)I^C(O)NR7R8, -S(O)2Ra, ou-C(O)Ra;
Y4 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo não aromático;
Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)1-6OH;
R6 é H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, heterociclo nãoaromático, arila, ou heteroarila;cada um dentre R7 e R8 é independentemente Η, OH, halogênio,Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, ou halo-Ci-6alcóxi;
ou R7 e Re considerados juntos com o átomo de N para o qualeles são ligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros;
Ti é uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L4-,-alquileno-Lr, -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-, -U-heteroalquileno-, -L4-haloalquileno-, -U-arileno-, -U-heteroarileno-, e -U-heterocicloalquileno-; emque L4 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CRY, -NRinC(O)-,-C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR'"(CR"2)I-6C(0)0-, -C(0)NR,,,(CR"2)I.6C(0^-CR"2NRíí,CR%C(0)0-, -C(O)NR'"NRihC(O)O-, -C(O)NFT(CRn2)I*-, -CRn2C(O)-, e -S(O)NH-;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, OH1 Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi,arila, haloarila, e heteroarila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, L7 é selecionado deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -CH2NHCH2C(O)O-,-CH2NH(CH2)2O-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CRb2)^C(O)- O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-. Em modalidades adicionais ou alter-nativas, L2 é selecionado de uma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O) NH-,-S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i.6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O) NH-.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada um dentre R3 eR4 é independentemente uma porção opcionalmente substituída selecionadade -L-3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-IieteroaIquiIa, -L3-haloalquila, -U-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-IieteroariIa;
em que L3 é selecionado de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -CRin2S(O)-, -CR1112S(O)2-, e -CR1112S(O)NH-; em que os referidos substi-tuintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH, C1-GaIquiIa, Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila;
ou R3 e R4 juntos podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8membros opcionalmente substituídos; em que os referidos substituintes opci-onalmente são selecionados de halogênio, OH1 C1-6 alquila,C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, halo-C1-6 alcóxi, arila, haloarila, heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ti é uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-,-U-heteroalquileno-, -U-haloalquileno-, -U-arileno-, -U-heteroarileno-, e -L4-Iie-terocicloalquileno-; em que L4 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-,-CRV, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CRb2)^C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri é H. Emmodalidades adicionais ou alternativas, cada R2 é H. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, R5 é H. Em modalidades adicionais ou alternativas,cada R1 é H, cada R2 é H, e R5 é H.
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,compostos tendo a estrutura de Fórmula (46) é selecionado da Fórmula (50),Fórmula (51), ou Fórmula (52):
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que:
M é selecionado do grupo que consiste em H, OH, SH, NO2, CN,NR"2, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L7-alquila, -L7-CiCloaIquiIa, -Ly-heteroalquila, -L7-haloalquila, -L7-arila, -L7-heterociclo-alquila, e -L7-heteroarila; em que L7 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR^CR^-eCÍO)©-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"Y1C(0)0-, -C(O)NR"NRnC(O)O-, -S(O)NH-, -C(0)NR"CR"2C(0)W-, -CR"2NR"W0-, -CR"2NR"Y1C(O)O-, e -G(O)NRO-; W é Ci-6alquileno; Y1 é arileno opcionalmente substitu-ído ou heteroarileno opcionalmente substituído; em que os referidos substitu-intes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH1 Ci-6alquila, C1-6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-Ci-6alcóxi; com a condição de que M não sejaH na Fórmula (50);
cada R" é independentemente H1 OH1 halogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquila substituída, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
cada- X é4ndependentemente selecionado de N ou GIl2i com acondição de que pelo menos um mas não mais que 2 grupos X sejam N;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H1 OH1 halogênio, e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -l_2-heteroalquila, -U-haloalquila, -L2-arila,-L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado de uma li-gação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)I-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-,e -S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, e halo-Ci-6 al-cóxi;
ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente subs-tituídos;
cada um dentre R3 e R4 é independentemente uma porção opcio-nalmente substituída selecionada de -Z, -L3-Z, -L3-H, -L3-alquila, -L3-CiClo-alquila, -L3-IieteroaIquiIa, -U-haloalquila, -U-arila, -L3-heterocicloalquila, e-L3-heteroarila; em que L3 é selecionado de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-,-C(O)NR '"-, -(CR"2)i-6-, -CRin2S(O)-, -CRin2S(O)2-, -CRn2S(O)NR '"-, -CRin2C(O)NR '"-, -(CR"'2)i-6NR -(CR'"2)i-60-, -(CRmi2)1^C(O)O-, -Y2C(O)O-, eum Ci-6alquileno opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, -OH, = O, -Y3, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquila substituí-da por halogênio ou OH, Ci-6alcóxi substituído por halogênio ou OH,-(CRm2)^C(O)ORe, -C(O)NRni2, -C(O)R6, OU -C(O)OR6;
Y2 é um anel de cicloalquila opcionalmente substituída ou anelheterocíclico não aromático opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de Ci.6alquila, halogênio, -OH1 = O, e -CN.
Y3 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterociclo não aro-mático opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de Ci-6alquila, halogênio, -OH, = O, e -CN.
Z é -H, -OH, -CN, -COOR'", -NRin2, ou - CsCR"';cada R'" é independentemente H, alquila, ou alquila substituída;ou dois R"1 juntos podem formar um anel de cicloalquila ou hete-rocíclico de 3 - 6 membros;
ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de N para o qualeles são ligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8 membros op-cionalmente substituídos;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, -OH, = O, -Y3, C1^alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquila substituí-da por halogênio ou OH, Ci-6alcóxi substituído por halogênio ou OH,-(CR'"2)i-6Y4, -(CR-^.eORe, -C(O)NRimR6, -C(O)OR6, -OR6, -NRinC(O)OR6, -NR111C(O)R6, -(CRM12)i-6C(0)0R6, -(CRiii2)I^NR111C(O)OR6, -(CR1112)I^NR7R8, -S(O)2NR1112, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7R8, -(CR'"2)i-6C(0)NR7R8, -S(O)2Ra, ou- C(O)Ra;
Y4 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo não aromático;Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)i.6OH;R6 é H1 alquila, alquila substituída, cicloalquila, heterociclo nãoaromático, arila, ou heteroarila;
cada um dentre R7 e R8 é independentemente H, OH1 halogênio,C-|.6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, ou halo-C^ealcóxi;
ou R7 e R8 considerados juntos com o átomo de N para o qualeles são ligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros;
Ti é uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L4-,-alquileno-U-, -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-, -U-heteroalquileno-, -U-halo-alquileno-, -U-arileno-, -U-heteroariieno-, e -U-heterocicloalquileno-; em queL4 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CFT2-, -NRinC(O)-,-C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR'"(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR"'(CR"2)I.6C(0)-, -CR"2NR"'CR"2C(0)0-, -C(O)NR'"NRimC(O)O-, -C(0)NR'"(CR"2)i-6-, -CRn2C(O)-, e -S(O)NH-;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, OH, Ci-ealquilá, Ci-5a!cóxis halonC^alquila., haio-Gçéârcóxi,arila, haloarila, e heteroarila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, L7 é selecionado deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -CH2NHCH2C(O)O-,-CH2NH(CH2)2O-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i-6C(0)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-. Em modalidades adicionais ou alter-nativas, L2 é selecionado de uma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O) NH-,-S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i.6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada um dentre R3 eR4 é independentemente uma porção opcionalmente substituída selecionadade -U-alquila, -L3-CicIoaIquiIa, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-IieteroariIa;
em que L3 é selecionado de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -CRmi2S(O)-, -CRim2S(O)2-, e -CRim2S(O)NH-; em que os referidossubstituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila,Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila;
ou R3 e R4 juntos podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8membros opcionalmente substituídos; em que os referidos substituintes opcio-nalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, C-i-ealcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila, haloarila, heteroarila.Em modalidades adicionais ou alternativas, Ti é uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-,-U-heteroalquileno-, -U-haloalquileno-, -U-arileno-, -U-heteroarileno-, e -L4-heterocicloalquileno-; em que L4 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -CRV, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH -.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri é H. Emmodalidades adicionais ou alternativas, cada R2 é H. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, R5 é H. Em modalidades adicionais ou alternativas,cada R1 é Hi cada R2 é H, e R5 &JbL_, —
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,compostos tendo a estrutura de Fórmula (1) são selecionados da Fórmula(25), Fórmula (26), ou Fórmula (27):
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, OH, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila,-L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado de uma li-gação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(O)O-, e -S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são se-lecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-C1-Salcoxi;
cada R" é independentemente H, OH1 halogênio, Ci-6alquila, C1^alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-C^ealcóxi, arila, haioarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente subs-tituídos;
cada um dentre R3 e R4 é independentemente uma porção opcio-nalmente substituída selecionada de -Z1 -L3-Z, -L3-H, -U-alquila, -L3-CicIoaI-quila, -U-heteroalquila, -L3-haloalquila, -U-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila; em que L3 é selecionado de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-,-C(O)NR '"-, -(CR"2)i-6-, -CRiu2S(O)-, -CRiu2S(O)2-, -CR1112S(O)NR "'-, -CR1112C(O)NR "'-,.-(CR^-eNR '"-ϊ -(CR^T-eO-, -(CR"12)i.6C(0)0-, -Y2C(O)O-, e uniCi-6alquileno opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, -OH1 = O, -Y31 Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquila substituí-da por halogênio ou OH, Ci-6alcóxi substituído por halogênio ou OH,-(CRm12)i.6C(0)0R6, -C(O)NR1112, -C(O)R6, ou - C(O)OR6;
Y2 é um anel de cicloalquila opcionalmente substituída ou anelheterocíclico não aromático opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de Ci-6alquila, halogênio, -OH, = O, e -CN.
Y3 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterociclo não aro-mático opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de Ci-6alquila, halogênio, -OH, = O, e -CN.
Z é - H, -OH, -CN, -COOR -NR1112, ou - CeCR'";
cada R1" é independentemente H, alquila, ou alquila substituída;ou dois R1" juntos podem formar um anel de cicloalquila ou hete-rocíclico de 3 - 6 membros;
ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de N para o qualeles são ligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8 membros op-cionalmente substituídos;
em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionadosde halogênio, -OH1 = O, -Y3, Ci-6alquila, Ci-ealcóxi, Ci-6alquila substituída porhalogênio ou OH1 C1^alccjxi substituído por halogênio ou OH, -(CR'"2)i.6Y4,-(CRln2)I-BOR6, -C(O)NRmiR6, -C(O)OR6, -OR6, -NRinC(O)OR6, -NRniC(O)R6,-(CR"'2)i-6C(0)0R6, -(CR,,,2)1-6NR,"C(0)0R6, -(CRm,2)I-6NR7R8, -S(O)2NRim2,-C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7R8, -(CR"'2)i-6C(0)NR7R8, -S(O)2Ra, ou - C(O)Ra;
Y4 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo não aromático;Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)i-6OH;R6 é Η, alquila, alquila substituída, cicloalquila, heterociclo nãoaromático, arila, ou heteroarila;
- -icada um dentre R7 e R8 é independentemente Hi OiHi halogênio,-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6a!quila, ou halo-Ci-6alcóxi;
ou R7 e R8 considerados juntos com o átomo de N para o qualeles são ligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros;
T1 é uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L4-,-alquileno-U-, -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-, -U-heteroalquileno-, -U-halo-alquileno-, -U-arileno-, -U-heteroarileno-, e -U-heterocicloalquileno-; em queL4 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CRb2-, -NRinC(O)-, -C(O)-,-C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NRih(CRb2)1*C(O)O-, -C(0)NR"1(CR"2)i-6C(0)-, -CR"2NR"'CR"2C(0)0-, -C(O)NR111NRiiiC(0)0-, -C(O)NRmi(CRb2)I*-, -CRb2C(O)-, e -S(O)NH-;
em que os referidos subsíituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci-6alcóxi,arila, haloarila, e heteroarila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, L2 é selecionado deuma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i-6C(0)0-, -C(O)NRbNRbC(O)O-, e -S(O)NH -.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada um dentre R3 eR4 é independentemente uma porção opcionalmente substituída selecionadade -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -U-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-IieteroariIa;
em que L3 é selecionado de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -CRim2S(O)-, -CRmi2S(O)2-, e -CRin2S(O)NH-; em que os referidos substi-tuintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, C1-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila;
ou R3 e R4 juntos podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8membros opcionalmente substituídos; em que os referidos substituintes opcio-nalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, heteroarila.
Em modalidades adicionais cü alternativas, Ti-é-uraa porção^opcionalmente substituída selecionada de -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-,-U-heteroalquileno-, -U-haloalquileno-, -U-arileno-, -L4-heteroarileno-, e -L4-heterocicloalquileno-; em que L4 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -CRV, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH -.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri é H. Emmodalidades adicionais ou alternativas, Rs é H. Em modalidades adicionaisou alternativas, cada Ri é H e R5 é H. Em modalidades adicionais ou alterna-tivas de Fórmulas (25), (26), ou (27), -T1NR3R4 está na posição meta quecorresponde a Fórmula (46).
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,os compostos que têm a estrutura de Fórmula (1) são selecionados do grupoque consiste em:<formula>formula see original document page 50</formula>
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, OH1 halogênio, e uma porção opcionalmente substituída seleciona-da de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -l_2-arila,-l_2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado de uma li-gação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e-S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionadosde halogênio, OH1 C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6alquila e halo-C1-6alcóxi;
cada R" é independentemente Η, OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6alquila substituída, C1-6 alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6 alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substi-tuídos;
cada um dentra.B.3„e R^ éindependentemente uma porção opcio-nalmente substituída selecionada de -Z, -U-Z, -U-H, -U-alquila, -U-ciclo-alquila, -U-heteroalquila, -U-haloalquila, -U-arila, -U-heterocicloalquila, e-U-heteroarila; em que U é selecionado de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR "'-, -(CR"2)I-6-, -CRln2S(O)-, -CRin2S(O)2-, -CRin2S(O)NR '"-, -CRin2C(O)NR '"-, -(GR^i-eNR -(CR1112)1-SO-, -(CR^-eCÍO)©-, -Y2C(O)O-, e um Cv6alquileno opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, -OH, = O, -Y3, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquila substituí-da por halogênio ou OH, C-i-6alcóxi substituído por halogênio ou OH,-(CR1112)v6C(O)OR6, -C(O)NR1112, -C(O)R6, ou - C(O)OR6;
Y2 é um anel de cicloalquila opcionalmente substituída oü anelheterocíclico não aromático opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de C1-6alquila, halogênio, -OH, = O, e -CN.
Y3 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterociclo não aro-mático opcionalmente substituído;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de C1-6alquila, halogênio, -OH, = O, e -CN. Z é - H, -OH, -CN, -COOR"1, -NR1112, ou - CeCR"1;
cada R111 é independentemente H, alquila, ou alquila substituída;
ou dois R"1 juntos podem formar um anel de cicloalquila ou hete-rocíclico de 3 - 6 membros;
ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de N para o qualeles são ligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8 membros op-cionalmente substituídos;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, -OH1 = O, -Y31 Ci.6alquila, Ci^alcoxi1 Ci-6alquila substituí-da por halogênio ou OH, Ci-6alcóxi substituído por halogênio ou OH, -(CRim2)I^Y4, -(CRmi2)I^OR6, -C(O)NRimR6, -C(O)OR6, -OR6, -NRimC(O)OR6, -NRimC(O)R6, -(CRm,2)1.6C(0)0R6, -(CR,m2)i.6NR,mC(0)0R6, -(CRm,2)I.6NR7R8, -S(0)2NB:M2^C(0)Rr^a(^)R6, -NR7R8, -(CRm,2)1.6C(0)NR7R8, -S(O)2RA, ou- C(O)Ra;
Y4 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo não aromático;Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)i.6OH;R6 é Η, alquila, alquila substituída, cicloalquila, heterociclo nãoaromático, arila, ou heteroarila;
cada um dentre R7 e R6 é independentemente H, OH, halogênio,Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-C-|.6alquila, ou halo-Ci-6alcóxi;
ou R7 e R6 considerados juntos com o átomo de N para o qualeles são ligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros;
T1 é uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L4-,-alquileno-U-, -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-, -U-heteroalquileno-, -L4-haloalquileno-, -U-arileno-, -U-heteroarileno-, e -U-heterocicloalquileno-; emque L4 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CR"2-, -NRimC(O)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR '"-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR'"(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR,m(CR"2)I-6C(0)-, -CR"2NR'"CR"2C(0)0-, -C(O)NR'"NR111C(O)O-, -C(O)NRm(CR12)1.^, -CRn2C(O)-, e -S(O)NH-;
em que os referidos substituintes opcionalmente são seleciona-dos de halogênio, OH, C-i.6alquila, C^ealcóxi, halo-C^alquila, Iialo-C1.6alcóxi,arila, haloarila, e heteroarila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.Em modalidades adicionais ou alternativas, L2 é selecionado deuma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada um dentre R3 eR4 é independentemente uma porção opcionalmente substituída selecionadade -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, L3-haloalquila, L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -U-heteroarila;
em que L3 é selecionado de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -CR'"2S(O)-, -CR112S(O)2-, e -CR1112S(O)NH-; em que os referidos subsii-tuintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila,-C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila;
ou R3 e R4 juntos podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8membros opcionalmente substituídos; em que os referidos substituintes op-cionalmente são selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, haloarila, heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, T1 é uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L4-alquileno-, -L4-cicloalquileno-, -L4-heteroalquileno-, -L4-haloalquileno-, -L4-arileno-, -L4-heteroarileno-, e -L4-heterocicloalquileno-; em que L4 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CR"2-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-.
Em modalidades adicionais ou alternativas, cada Ri é H. Emmodalidades adicionais ou alternativas, R5 é H. Em modalidades adicionaisou alternativas, cada Ri é H e R5 é H. Em modalidades adicionais ou aiterna-tivas das Fórmulas (28) - (43), ou (54), -TiNR3R4 está na posição meta quecorresponde a Fórmula (46).
Em outro aspecto está um método para modulação da atividadede um receptor de c-kit cinase compreendendo contactar o receptor de c-kitcinase com um composto tendo a estrutura da Fórmula (A) ou Fórmula (B):<formula>formula see original document page 54</formula>
em que:
Qi é H, halogênio, um grupo compreendendo uma amina terciá-ria não aromática, um grupo compreendendo uma amina secundária nãoaromática, ou é uma porção opcionalmente substituída selecionada do grupoque consiste em: -L-alquila, -L-cicloalquila, -L-heteroalquila, -L-haloalquila, -L-arila, -L-heterocicloalquila, e -L-heteroarila; em que L é seieclooada^deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR"(CR"2)I-6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)-NRhYC(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y é arileno ou heteroari-Ieno opcionalmente substituído;
cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Li-alquila, -Li-cicloalquila, -Li-heteroalquila, -Li-haloalquila, -Li-arila, -Lrheterocicloalquila, e -Li-heteroarila; em que L1 é selecionado de uma liga-ção, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)-NR"Y'C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y1 é arileno ou heteroari-Ieno opcionalmente substituído;
Q2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e umgrupo compreendendo uma porção opcionalmente substituída selecionadade -L6-alquila, -L6-cicloalquila, -L6-heteroalquila, -L6-haloalquila, carbociclo -L6-aromático, -L6-IieterocicIoaIquiIa, e heterociclo -L6-aromático; em que Ué selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NRbYbC(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y" é arilenoou heteroarileno opcionalmente substituído;
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
quaisquer dois grupos Ri podem formar um anel de cicloalquila,ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substituídos;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H1 e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H1 -L5-alquila, -L5-cicloalquila,-L5-IieteroaIquiIa, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e -L5-hete-roarila, em que L5 é selecionado de uma ligação, -R1O-, -R1N(H)-, -R1S-, -R1C(O)-,-R1C(S)-,-R1C(O)O-, e-R1C(O)NH-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, ãíqliileno, aJqurleno^substituÚor^^balquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-r ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Qi é selecionado dogrupo que consiste em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituí-da selecionada de -L-alquila, -L-cicloalquila, -L-heteroalquila, -L-haloalquila, -L-arila, -L-heterocicloalquila, e -L-heteroarila; em que L é selecionado deuma ligação, -O-, -S-, e, -C(O)O-; em que os referidos substituintes opcio-nalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, e heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Qi é uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L-alquila, -L-heteroalquila, e -L-heterocicloalquila; em que L é selecionado de uma ligação, -O-, -S-, e, -C(O)O-; em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionadosde halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi,arila, haloarila, e heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Qi é -L-R, em que Ré um grupo compreendendo uma amina terciária e L é opcionalmente substi-tuído e selecionado de uma ligação, -O-, -S-, e, -C(O)O-; em que os referi-dos substituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, e hetero-arila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q2 é uma porçãoopcionalmente...substituída seteeiosadâ de, -L6-cicloalquila, carbociclo -L6-aromático, -L6-heterocicloalquila, e heterociclo -L6-aromático; em que L6 éselecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)1.6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os referidos substituintes opcionalmente são selecionados dehalogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila,haloarila, e heteroarila.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q2 é selecionado dogrupo que consiste em uma cicloalquila opcionalmente substituída, carboci-clo aromático opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmentesubstituída, e heterociclo aromático opcionalmente substituído; em que osreferidos substituintes opcionalmente são selecionados de haiogênio, OH,Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, e hete-roarila.
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) é um composto tendo a estruturada Fórmula (1) ou Fórmula (46):
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que:
Ar é um grupo compreendendo uma porção selecionada de umheterociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, umcarbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, um hete-rociclo aromático de seis membros opcionalmente substituídos, e um carbocicloaromático de seis membros substituídos, opcionalmente ressubstituídos;
Q é um grupo compreendendo uma amina terciária não aromáti-ca ou uma amina secundária não aromática, com a condição de que Q nãoseja -NRaRb ou - SO2NRaRb! em que cada um dentre Ra e Rb é independen-temente H ou C1^alquila opcionalmente substituída por mono - ou dialquiía(Ci-6) amino;
cadaíRré^ndependentemente selecionado do grupo que consis=te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Li-alquila, -L1-CicIoaIquiIa, -L1-IieteroaIquiIa, -Lrhaloalquila, -L^arila, -L1-Iie-terocicloalquila, e -Li-heteroarila; em que L1 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O) NH(CR"2)i.eC(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;
cada R" é independentemente Η, OH, halogênio, C1^alquila, C1^alquila substituída, C^alccixi, halo-C^ealquila, halo-C^ealcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos Ri adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substi-tuídos;
Rs é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila,-L5-IieteroaIquiIa, -L5-haloalquila, -U-arila, -L5-heterocicloalquila, e -U-hetero-arila; em que L5 é selecionado de uma ligação, -R1O-, -R1N(H)-, -R1S-, -R1C(O)-, -R1C(S)-, -R1C(O)O-, e -R1C(O)NH-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto de Fór-mula (A) ou Fórmula (B), contacta diretamente o receptor de c-kit cinase. Emmodalidades adicionais ou alternativas, o coníacto ocorre in vitrorEm-moda-Iidades adicionais ou alternativas, o contacto ocorre in vivo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o Ar é um grupocompreendendo um heterociclo aromático de seis membros substituídos,opcionalmente ressubstituídos. Em modalidades adicionais ou alternativas,os referidos substituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH1halogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, Iialo-Cl-Salcoxi, arila, halo-arila, ou heteroarila. Em modalidades adicionais ou alternativas, o compostoé o composto dentre qualquer um de Fórmula (1) a Fórmula (54) em váriasmodalidades descritas acima.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ar é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula>no)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(die-tilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzilamino)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzilami^acetato de terc-butila, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fenóxi)etilazanediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fenetil)piperidina-4-carboxílico, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxilato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilami-no)fenóxi)etil)piperidina-4>carboxílico, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)íeriif)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetóxi)fenilamino) pirimi-din-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, acetatode 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenila, 2-(2-(dietila-mino)etóxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etila, 4-metil-piperazina-1-carboxilato de 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etóxi)fenil)pirimidin-24-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, áci-do 2-(2-(dietilamino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzóico, 2-(2-(dietilamino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de me-tila, N-(3-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(5-(4-metoxi-fenil) pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-4-carboxamida, 1 -(4-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propanoato de terc-butila, 5-(4-metoxi-fenil)-N-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(4-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1 -il)(tetraidrofuran-2-il)metanona, 1 -(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propil)pirfolidin-2-ona, (S)-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-3-ol, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)ciclopentanocarboxilato demetila, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)-2-metilpipera-zina-1 -carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1-il)propanóico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-il)acetato de etila, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidina-3-carboxílico, morfolina-4-carboxilato de 3-(5-(4-- metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperaz;na-Í-carboxilato de 3»(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazina-1 -carboxilato de metila,4-metilpiperazina-1 -carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino) metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-l-carboxamida, 2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)etanona, N1 -(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzÍla, 4-hidróxi-N-(3-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1 -carboxamida, N-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxi-feni^pirimidin^-ilaminoJfenetiOpiperidina^-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)metanona, 5-(4-metoxi-fenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxamida, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazina-1 -carboxilato de metila,ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico,ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil) piperidin-4-il) acéti-co, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetatode metila, (3-(hidroximetil)piperidin-1 -il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilami-no)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1 -il)propanóico, ácido (S)-1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetilamino)cicloexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil)benzamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(4-(5-(4-metoxifeniOpirimidin^-ilaminoifsniiJmétanona, XA-(5-<4^metoxff^:it^pírtí¥nclin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fen3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)benza-mida, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenH^piperazin-1 -il)metanona, 1 -(4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirro-IicJin-I -il)piperidin-1 -il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(3-(5-(4-metoxifenil)piri-midin-2-ilamino)fenil)metanona, 1 -(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina-1 -carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de metila, ácido(R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxíli(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1 -il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperazina-1 -carboxamida, e(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metan
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto tendo a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)nOH; e η é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas., Q do composto tendo a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que Rb é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que Rc está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Rc é selecio-nado do grupo que consiste em - C(O)NHEt, -C(O)NEt2, c-butila, c-pentila,-C(0)NH-tiazol, oxazol, tiazol, -S(O)2NH2, -S(O)2NHEt1 e -S(O)2NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que cada Rd é independentemente selecionado de -(CH2)kOH ou -(CH2)kCO2H; e k é 1 a 6.Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que Re está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecio-nado do grupo que consiste em - C(O)NH2, -C(O)NHEt, e -C(O)NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste emem que Rf é tiazol, pirazol, ou isoxazol.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (46) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (46) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 71</formula>
Em outro aspecto está composições farmacêuticas compreen-dendo pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmula (1) ou FórmuIa (46):<formula>formula see original document page 72</formula>
em que:
Ar é um grupo compreendendo uma porção selecionada de umheterociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, umcarbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, um he-terociclo aromático de seis membros opcionalmente substituídos, e um car-bociclo aromático de seis membros substituídos, opcionalmente ressubstituídos;
Q é um grupo compreendendo uma amina terciária não aromáti-ca ou uma amina secundária não aromática, com a condição de que Q nãoseja -NRaRb ou - SO2NRaRb; em que cada um dentre Ra e Rb é independen-temente H ou Ci.6alquila opcionalmente substituída por mono - ou dialquila(Ci-6) amíno;
cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Lralquila, -Li-cicloalquila, -L-i-heteroalquila, -Lrhaloalquila, -Lrarila, -L1-Iiete-rocicloalquila, e -Lrheteroarila; em que Li é selecionado de uma ligação, -O-,-NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i.6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-C^alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos Ri adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substi-tu idos;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila,-L5-heteroalquila, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e -L5-Inete-roarila; em que L5 é selecionado de uma ligação, -R1O-, -R1N(H)-, -R'S-,-R1C(O)-, -R1C(S)-, -R1C(O)O-, e -R1C(O)NH-;cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer Ri e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-idos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, emmistura com um ou mais excipientes adequados.
Em modalidades adicionais ou alternativas, um ou mais excipi-entes são adequados para administração parenteral. Em modalidades adi-cionais ou alternativas, um ou mais excipientes são adequados para admi-nistração oral.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o Ar é um grupocompreendendo um heterociclo aromático de seis membros substituídos,opcionalmente ressubstituídos. Em modalidades adicionais ou alternativas,os referidos substituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH,halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, halo-arila, ou heteroarila. Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto é o composto dentre qualquer um de Fórmula (1) a Fórmula (54) em várias: modalidades descritas acima.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ar é selecionado dogrupo que consiste em<formula>formula see original document page 74</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula><formula>formula see original document page 76</formula><formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula><formula>formula see original document page 79</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 79</formula><formula>formula see original document page 80</formula>grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto é sele-cionado do grupo consistindo em: 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi) fenilamino)pinmídin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-buiila, 2-(4-(2-(4-(2-(diétila-mino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzilamino)acetato de terc-butila,2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzilamino)acetatode terc-butila, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fenóxi)etilaza-nediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperi-dina-4-carboxílico, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxilato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilami-no)fenóxi)etil)piperidina-4-carboxílico, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetóxi)fenilamino) piri-midin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpipe-ridin-1 -il)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, ace-tato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenila, 2-(2-(die-tilamino)etóxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etila, 4-metil-piperazina-1-carboxilato de 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etóxi)fenil)pirimidin-2-amina,4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, áci-do 2-(2-(dietilamino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzóico, 2-(2-(dietilamino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de me-tila, N-(3-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propanoato de terc-butila, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(4-(5-(4-metoxifenil)piri-midin-2-ilamino)benzil)piperazin-1 -il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1 -il)(tetraidrofuran-2-il)metanona, 1 -(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)ben^ (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il)metil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina,1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-3-ol, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)ciclopentanocarboxilato de meti-la, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)-2-metilpiperazina-1 -carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pipera-zin-1-il)propanóico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-iiamino)benzil)piperidina-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-il)acetato de etiia, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ila-mino)benzil)piperidin-4-il)acético, ácido 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ila-mino)benzil)pirrolidina-3-carboxílico, morfoiina-4-carboxilato de 3-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1 -carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazina-1-carboxilato de metila, 4-metilpiperazina-1 -carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino) me-til)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida, 2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)etanona, N1 -(3-(5-(4-metoxifenil)piri-midin-2-ilamino)fenil)piperidina-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazina-1 -carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzila, 4-hidróxi-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1 -carboxamida, N-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxamida, fu-ran-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il) meta-nona, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-ami N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazinmida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxa-mida, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazina-1-carboxilato de metila, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acético, 2-(1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fe-netil)piperidin-4-il)acetato de metila, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)benzoil)piperidina-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-iiamino)fenetil)piperazin-1 -il)propanóico, ácido (S)-1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetilamino)cicloexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil)benzamida,1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida,N-(3-carbamoilfenil)-4-(5-(4-metoxifenii)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidiri-1 -il) metano-na, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil) benzamida,4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-iiamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il) ben-zamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ila-mino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil) (4-(i-metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il)metanona, 1 -(4-(3-(5-(4-metoxifenil) pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1 -il)etanoria, (3-(5-(4-metoxifenil) pirimidin-2-ila-mino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(3-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina-1 -carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamlato de metila, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fenetil)piperidina-3-carboxílico, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fenil) (pipe-razin-1 -il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fe-nil)piperazina-1-carboxamida, e (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fe-nil)(piperazin-1-il)metanona.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 84</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto tendo a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)nOH; e η é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que Rb é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 84</formula>
+O; KX""', +O. 4O. "K3. CH2OH, -CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2OH.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 84</formula>em que Rc está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Rc é selecio-nado do grupo que consiste em -C(O)NHEt1 -C(O)NEt2, c-butila, c-pentila,-C(0)NH-tiazol, oxazol, tiazol, -S(O)2NH2, -S(O)2NHEt, e -S(O)2NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 85</formula>
Rd , m que cada R0 é independente-mente selecionado de -(CH2)kOH ou - (CH2)kC02H; e k é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 85</formula>
ou,
em que RE está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecio-nado do grupo que consiste em - C(O)NH2, -C(O)NHEt, e -C(O)NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 85</formula>
em que Rf é tiazol, pirazol, ou isoxazol.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (46) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 85</formula><formula>formula see original document page 86</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (46) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 87</formula>
Em outro aspecto estão métodos de tratar uma doença ou con-dição em animais em que a modulação de atividades de receptor de c-kitpode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doençaou condição, cujos métodos compreendem a administração ao animal deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a estruturade Fórmula (A) ou Fórmula (B):
<formula>formula see original document page 87</formula>
em que;
Qi é H, halogênio, um grupo compreendendo uma amina terciá-ria não aromática, um grupo compreendendo uma amina secundária nãoaromática, ou é uma porção opcionalmente substituída selecionada do grupoque consiste em: -L-alquila, -L-cicloalquila, -L-heteroalquila, -L-haloalquila, -L-arila, -L-heterocicloalquila, e -L-heteroarila; em que L é selecionado deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(Ò)-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -CR"2NR"C Rh2C(O)O- , -C(O)-NR"YC(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y é arileno ou heteroari-Ieno opcionalmente substituído;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-L-alquila, -Li-cicloalquila, -Lrheteroalquila, -Lrhaloalquila, -L-i-arila, -L1-Iie-erocicloalquilâ, e -L-i-heteroarila; em que Li é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"CR^eCiOP-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)-NR'TC(0)0-, -C(O)R"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y1 é arileno ou heteroarileno opcionalmentesubstituído;
Q2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e umgrupo compreendendo uma porção opcionalmente substituída selecionadade -L6-alquila, -L6-Cicloalquila, -L6-lieteroalquila, -L6-lialoalquila, carbociclo-L6-aromático, -L6-heterocicloalquila, e heterociclo -L6-aromático; em que L6é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)H-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR")1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C0)0-, -C(0)-NR"Y"C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y" é arilenoou heteroarileno opcionalmente substituído;
cada R" é independentemente Η, OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6lquila substituída, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
quaisquer dois grupos Ri podem formar um anel de cicloalquila,ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substituídos;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila, -L5-lieteroalquila, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e -L5-hetero-rila, em que L5 é selecionado de uma ligação, -R'0-, -R1N(H)-, -R'S-, -R1C(O)--R1C(S)-, -R1C(O)O-, e -R1C(O)NH-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) são compostos tendo a estruturade Fórmula (1) ou Fórmula (46):
<formula>formula see original document page 89</formula>
em que:
Ar é um grupo compreendendo uma porção selecionada de umheterociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, umcarbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, um he-terociclo aromático de seis membros opcionalmente substituídos, e um carboci-clo aromático de seis membros substituídos, opcionalmente ressubstituídos;
Q é um grupo compreendendo uma amina terciária não aromáti-ca ou uma amina secundária não aromática, com a condição de que Q nãoseja -NRaRb ou - SO2NRaRb; em que cada um dentre Ra e Rb é independen-temente H ou C-i-6alquila opcionalmente substituída por mono - ou dialquila(Ci-6) amino;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Lralquila, -Li-cicloalquila, -U-heteroalquila, -Lrhaloalquila, -Lrarila, -L1-heterocicloalquila, e -Lrheteroarila; em que Li é selecionado de uma liga-ção, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i.6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquila substituída, C1.6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos Ri adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substi-tuidos;
Rs é selecionado do grupo que consiste em H1 e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila,-L5-heteroalquila, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e -L5-Iiete-roarila; em que L5 é selecionado de uma ligação, -R'0-, -R1N(H)-, -R'S-, -R1C(O)-,-R1C(S)-,-R1C(O)O-, e-R1C(O)NH-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,o método também compreende a administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de uma segunda substância, em que a segunda substânciaé empregada no tratamento de uma doença ou condição selecionada dogrupo que consiste em uma doença neoplásica, uma doença alérgica, umadoença inflamatória, uma doença auto-imume, uma doença do enxerto ver-sus hospedeiro, uma síndrome metabólica, um distúrbio relacionado com oCNS, uma doença neurodegenerativa, uma condição de dor, um distúrbio douso de substâncias, uma doença do priônio, um câncer, uma doença do co-ração, uma doença fibrótica, hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH),e hipertensão pulmonar primária (PPH).
Em modalidades adicionais ou alternativas, a segunda substân-cia é selecionada do grupo que consiste em um broncodilatador, agente anti-inflamatório, antagonista leucotrieno, e um bloqueador de IgE. Em modalida-des adicionais ou alternativas, o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) éadministrado antes da segunda substância. Em modalidades adicionais oualternativas, o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) é administrado an-tes da segunda substância. Em modalidades adicionais ou alternativas, ocomposto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) é administrado com a segundasubstância. Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto de Fór-mula (A) ou Fórmula (B) é administrado depois da segunda substância. Emmodalidades adicionais ou alternativas, o composto de Fórmula (A) ou Fór-mula (B) e a segunda substância são administrada na mesma composiçãofarmacêutica.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o Ar é um grupocompreendendo um heterociclo aromático de seis membros substituídos,opcionalmente ressubstituídos. Em modalidades adicionais ou alternativas,os referidos substituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH,halogênio, C-i-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-C-i-6alquila, halo-C-i-6alcóxi, arila, halo-arila, ou heteroarila. Em modalidades adicionais ou alternativas, o compostoé o composto dentre qualquer um de Fórmula (1) a Fórmula (54) em váriasmodalidades descritas acima.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ar é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 91</formula><formula>formula see original document page 92</formula><formula>formula see original document page 93</formula><formula>formula see original document page 94</formula><formula>formula see original document page 95</formula><formula>formula see original document page 96</formula><formula>formula see original document page 97</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 97</formula><formula>formula see original document page 98</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ar é selecionado dogrupo que consiste em
Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto é sele-cionado do grupo consistindo em: 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(dietila-mino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzilamino)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il) benzilamino)acetato de terc-butila, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenóxi)etilazanediil)dietanol, ácido 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxílico, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilami-no)fenetil)piperidina-4-carboxilato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etil) fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1 -(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenóxi)etil)piperidina-4-carboxílico, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetóxi)fenilamino) piri-midin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperi-din-1-il)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, ace-tato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenila, 2-(2-(dietila-mino)etóxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etila, 4-metil-piperazina-1-carboxilato de 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etóxi)fenil)pirimidin-2-am4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, áci-do 2-(2-(dietilamino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)ben 2-(2-(dietilamino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de me-tila, N-(3-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxife-nil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propanoato de terc-butila, 5-(4-metoxifenil) -N-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(4-(5-(4-metoxifenil) pi-rimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimi-din-2-ilamino)benzil)piperazin-1 -il)(tetraidrofuran-2-il)metanona, 1 -(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidi1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-3-ol, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)ciclopentanocarboxilato de meti-Ia, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil) pipera-zin-1-il)propanóico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) ben-zil)piperidina-3-carboxílico, 2-(1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) ben-zil)piperidin-4-il)acetato de etila, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-il)acético, ácido 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidina-3-carboxílico, morfolina-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-Ílamino)benzil)piperazina-1 -carboxilato de metila,4-metilpiperazina-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino) me-til)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida, 2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)etanona, N1 -(3-(5-(4-metoxifenil) pirimi-din-2-ilamino)fenil)piperidina-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazina-1 -carbo-xilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzila, 4-hidróxi-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1 -carboxamida, N-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazinà-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetii)piperidina-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)metano5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxamida, áci-do 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico,4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazina-1-carboxilato demetila, ácido 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil) piperi-din-4-il)acético, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de metila, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1 -il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)propanóico, ácido (S)-1-(4-(5-(4-metoxifenil) pi-rimidin-2-ilamino)fenetil)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetilamino)cicloexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil)benzamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-carba-moilfenil)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzam^ 4-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(fu-ran-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilám me- tanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpipe-ridin-4-il)piperazin-1 -il)metanona, 1 -(4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilami-no)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(3-(5-(4-metoxifenil) pirimi-din-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)fenil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina-1 -carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazina-1-carboxide metila, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil) piperidi-na-3-carboxílico, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1 -il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil) piperazi-na-1 -carboxamida, e (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 101</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 102</formula>
em que Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)nOH; e η é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 102</formula>
em que Rb é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 102</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 102</formula>
em que Rc está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Rc é selecio-nado do grupo que consiste em -C(O)NHEt, -C(O)NEt2, c-butila, c-pentila, -C(O)NH-tiazol, oxazol, tiazol, -S(O)2NH2l -S(O)2NHEt1 e -S(O)2NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 102</formula>
em que cada Rd é independentemente selecionado de -(CH2)kOH ou -(CH2)kCO2H; e k é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 102</formula>
em que Re está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecio-nado do grupo que consiste em - C(O)NH2, -C(O)NHEt, e -C(O)NEt2.Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 103</formula>
em que Rf é tiazol, pirazol, ou isoxazol.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (46) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 103</formula><formula>formula see original document page 104</formula>
Em outro aspecto estão métodos de uso de compostos tendo aestrutura de Fórmula (A) ou Fórmula (B) na produção de um medicamentopara tratar uma doença ou condição em um animal em que a atividade dereceptor de c-kit contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença oucondição:
<formula>formula see original document page 104</formula>
em que;
Qi é H, halogênio, um grupo compreendendo uma amina terciá-ria não aromática, um grupo compreendendo uma amina secundária nãoaromática, ou é uma porção opcionalmente substituída selecionada do grupoque consiste em: -L-alquila, -L-cicloalquila, -L-heteroalquila, -L-haloalquila,-L-arila, -L-héterocicloalquila, e -L-heteroarila; em que L é selecionado deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-,-S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR"(CR"2)1-6C(0)0-, -CRb2NRbCRb2C(O)O-, -C(O)-NRhYC(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y é arileno ou heteroari-leno opcionalmente substituído;
cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consis-10 te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Li-alquila, -L-i-cicloalquila, -LrheteroaIquiIa1 -Lrhaloalquila, -Lrarila, -Lrhete-rocicloalquila, e -Lrheteroarila; em que L1 é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)-NRbY1C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y1 é arileno ou heteroarileno opcionalmentesubstituído;
Q2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e umgrupo compreendendo uma porção opcionalmente substituída selecionadade -U-alquila, -L6-cicloalquila, -L6-heteroalquila, -U-haloalquila, carbociclo -L6-aromático, -Le-heterocicloalquila, e heterociclo -L6-aromático; em que L6é selecionado de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i.6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NRbVC(O)Ov-C(O)NRbNRmC(O)O-, e -S(O)NH-; e Y" é arilenoou heteroarileno opcionalmente substituído;
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci^alquilá, Ci-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
quaisquer dois grupos Ri pode formar um anel de cicloalquila,ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substituídos;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila, -L5-heteroalquila, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e -L5-hetero-arila, em que L5 é selecionado de uma ligação, -R1O-, -R1N(H)-, -R'S-,-R1C(O)-, -R1C(S)-, -R1C(O)O-, e -R1C(O)NH-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional ou alternativa do mesmo aspecto,compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) são compostos tendo a estruturade Fórmula (1) ou Fórmula (46):
<formula>formula see original document page 106</formula>
em que:
Ar é um grupo compreendendo uma porção selecionada de umheterociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, umcarbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídos, um he-terociclo aromático de seis membros opcionalmente substituídos, e um carboci-cio aromático de seis membros substituídos, opcionalmente ressubstituídos;
Q é um grupo compreendendo uma amina terciária não aromáti-ca ou uma amina secundária não aromática, com a condição de que Q nãoseja -NRaRb ou - S02NRaRb; em que cada um dentre Ra e Rb é independen-temente H ou Ci-6alquila opcionalmente substituída por mono - ou dialquila(C1-6) amino;cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Li-alquila, -Lrcicloalquila, -Lrheteroalquila, -Lrhaloalquila, -LrariIa1 -L1-heterocicloalquila, e -L1-IieteroariIa; em que Li é selecionado de uma Iiga-ção, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)i-6C(0)0-,-C(0)NR"NR"C(0)0-, e-S(O)NH-;
cada R" é independentemente H, OH1 halogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquila substituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou quaisquer dois grupos R1 adjacentes podem formar um anelde cicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente subs-tituídos;
Rs é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila,-L5-IieteroaIquiIa, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e -L5-hete-roarila; em que L5 é selecionado de uma ligação, -R1O-, -R1N(H)-, -R1S-, -R1C(O)-,-R1C(S)-,-R1C(O)O-, e-R1C(O)NH-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel decicloalquila, ou arila heterocíclica de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceutica-mente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o Ar é um grupocompreendendo um heterociclo aromático de seis membros substituídos,opcionalmente ressubstituídos. Em modalidades adicionais ou alternativas,os referidos substituintes opcionalmente são selecionados de halogênio, OH,halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, halo-arila, ou heteroarila. Em modalidades adicionais ou alternativas, o compostoé o composto dentre qualquer um de Fórmula (1) a Fórmula (54) em váriasmodalidades descritas acima.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ar é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 108</formula>Em modalidades adicionais ou alternativas, Q é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 109</formula><formula>formula see original document page 110</formula><formula>formula see original document page 111</formula><formula>formula see original document page 112</formula><formula>formula see original document page 113</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 113</formula><formula>formula see original document page 114</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Ar é selecionado dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 114</formula>Em modalidades adicionais ou alternativas, o composto é sele-cionado do grupo consistindo em: 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi) fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(dietila-mino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzilamino)acetato de terc-butila,2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzilamino) acetato deterc-butila, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenóxi) etilazanediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil) piperidina-4-carboxílico, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzami-do)acetato de terc-butila, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxilato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-amina, ácido 1 -(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenóxi)etil)piperidina-4-carboxílico, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il) e-tóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butila, acetato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenila, 2-(2-(dietilamino)etóxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etila, 4-metilpipera-zina-1-carboxilato de 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 5-(4-meto-xifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etóxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metila, N-(4-(2-(dietila-mino)etóxi)fenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(dietila-mino)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzóico, 2-(2-(dietilami-no)etóxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metila, N-(3-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propanoato de terc-butila, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(pipe-razin-1 -ilmetil)fenil)pirimÍdin-2-amina, 1 -(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ila-mino)benzil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1 -il)(tetraidrofuran-2-il)metanona, 1 -(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1 -(4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoxi-metil)pirrolidin-1 -il)metil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-3-ol, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)ciclopentanocarboxilato de metila, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)-2-metilpiperazina-1-il) pro-ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1-il) pro-panóico, ácido 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-il)acetato de etila, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) benzil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenii)pirimidin-2-ilamino) ben-zil)pirrolidina-3-carboxílico, morfolina-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazina-1-carboxilato de metila, A-metilpiperazina-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida, 2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ila-mino)fenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)etanona, N1 -(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazina-1-carboxilatode 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzila, 4-hidróxi-N-(3-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1-carboxamida, N-(4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)metanona, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1 -il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazina-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxamida, áci-do 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxíli4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazina-1 -carboxilato demetila, ácido 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil) piperi-din-4-il)acético, 2-(1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de metila, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2- ilamino)fenetil)piperazin-1-il)propanóico, ácido (S)-1-(4-(5-(4-metoxifenil) pi-rimidin-2-ilamino)fenetil)pirrolidina-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetilamino)cicloexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil)benzamida, 1 -(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-carba-moilfenil)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1'-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanonaI (4-(5-(4-meto-xifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1 -il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fe-nil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il)metanona, 1 -(4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1 -(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina-1 -carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimídin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazina-1^lato de metila, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil) pi-peridina-3-carboxílico, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il) metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil) pipe-razina-1-carboxamida, e (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil) (pipe-razin-1-il)metanona.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 118</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 118</formula>
em que Ra é selecionado de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)nOH; e η é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é
<formula>formula see original document page 118</formula>
em que Rb é selecionado do grupo que consiste em,
<formula>formula see original document page 118</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é o ,em que Rc está na posição 2,3, ou 4 do anel de piperidina; e Rc é selecionado do grupo que consiste em- C(O)NHEt, -C(O)NEt2, c-butila, c-pentila, -C(0)NH-tiazol, oxazol, tiazol,-S(O)2NH2, -S(O)2NHEt, e -S(O)2NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 119</formula> em que Rd , em que cada Rd é independen-temente selecionado de -(CH2)kOH ou - (CH2KCO2H; e k é 1 a 6.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-
<formula>formula see original document page 119</formula>
do a estrutura da Fórmula (1) é \—/ ou o — , em que Re estána posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecionado do grupo queconsiste em - C(O)NH2, -C(O)NHEt, e -C(O)NEt2.
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura da Fórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 119</formula><formula>formula see original document page 120</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, Q do composto ten-do a estrutura de Fórmula (46) é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 120</formula>
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma do-ença neoplásica. Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença éuma doença neoplásica selecionada do grupo que consiste em mastocitose,mastocitoma canino, tumor estromal gastrointestinal humano, câncer depulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, leu-cemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplási-ca, leucemia mielogenosa crônica, carcinomas colorretais, carcinomas gás-tricôs, tumores estromais gastrointestinais, cânceres testiculares, glioblasto-mas, e astrocitomas.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma do-ença de alergia. Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é umadoença alérgica selecionada do grupo que consiste em asma, rinite alérgica,sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema, dermatite ató-pica, dermatite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, ve-nulite necrosante cutânea e inflamação da pele por picada de inseto e infes-tação parasitária de sugadores de sangue.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma do-ença inflamatória. Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença éuma doença inflamatória selecionada do grupo que consiste em artrite reu-matóide, conjuntivite, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa eoutras condições artríticas.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma do-ença auto-imune. Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença éuma doença auto-imune selecionada do grupo que consiste em esclerosemúltipla, psoríase, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, a doen-ça de Crohn, poliartrite e artrite reumatóide, escleroderma local e sistêmico,lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso discóide, lúpus cutâneo,dermatomiosite, polimiosite, a síndrome de Sjogren, pan-arterite nodular,enteropatia auto-imune, e glomerulonefrite proliferativa.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma do-ença do enxerto versus hospedeiro. Em modalidades adicionais ou alternati-vas, a doença é rejeição de enxerto de transplante de órgão. Em modalida-des adicionais ou alternativas, o transplante de órgão é transplante de rim,transplante de pâncreas, transplante de fígado, transplante de coração,transplante de pulmão, ou transplante de medula óssea.Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma sín-drome metabólica. Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença éuma síndrome metabólica selecionada de diabetes do tipo I, diabetes do tipoII, ou obesidade.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a condição é umdistúrbio relacionado com o CNS. Em modalidades adicionais ou alternati-vas, a doença é um distúrbio relacionado com o CNS selecionado do grupoque consiste em depressão, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, depres-são bipolar, depressão severa ou "melancólica", depressão atípica, depres-são refratária, depressão sazonal, anorexia, bulimia, síndrome pré-menstruale síndrome pós-menopausa, como redução da velocidade mental e perda deconcentração, preocupação pessimista, agitação, auto-reprovação e Iibidodiminuída, como distúrbios de ansiedade incluindo ansiedade associada comhiperventilação e arritmias cardíacas, distúrbios fóbicos, distúrbio obsessivocompulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agu-do, e distúrbio de ansiedade generalizada, como distúrbios psiquiátricos taiscomo ataques de pânico, incluindo psicose, distúrbios ilusionais, distúrbiosde conversão, fobias, mania, delírio, episódios dissociativos incluindo amné-sia dissociativa, fuga dissociativa e comportamento suicida dissociativo, au-to-abandono, comportamento violento ou agressivo, trauma, personalidadelimítrofe, e psicose aguda como esquizofrenia incluindo esquizofrenia para-nóide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, e esquizofre-nia não diferenciada.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma do-ença neurodegenerativa. Em modalidades adicionais ou alternativas, a do-ença é uma doença neurodegenerativa selecionada do grupo que consistena doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, asdoenças do priônio, Doença do Neurônio Motor (MND), e Esclerose Amiotró-fica Lateral (ALS).
Em modalidades adicionais ou alternativas, a condição é dor.
Em modalidades adicionais ou alternativas, o tipo de dor é selecionado dogrupo que consiste em dor aguda, dor pós-operatória, dor crônica, dor noci-ceptiva, dor de câncer, dor neuropática, e síndromes de dor psicogênica.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a condição é umdistúrbio do uso de substâncias. Em modalidades adicionais ou alternativas,a condição é um distúrbio do uso de substâncias selecionado do grupo queconsiste em toxicomania, abuso de fármacos, vício de narcóticos, depen-dência de fármaco, síndrome da abstinência e overdose.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma do-ença do priônio.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é câncer.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é câncer selecionadodo grupo que consiste em melanoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST)1câncer de pulmão de célula pequena, e outros tumores sólidos.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é doençado coração.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é uma do-ença fibrótica. Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é umadoença fibrótica selecionada do grupo que consiste em hepatite C (HCV),fibrose hepática, esteatoepatite não alcoólica (NASH), cirrose do fígado, fi-brose pulmonar, e fibrose da medula óssea.
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é hiper-tensão arterial pulmonar idiopática (IPAH).
Em modalidades adicionais ou alternativas, a doença é hiper-tensão pulmonar primária (PPH).
Em outro aspecto estão métodos para a produção dos compos-tos que têm a estrutura de Fórmula (1) compreendendo a mistura de umcomposto de estrutura:
<formula>formula see original document page 123</formula>
com um composto tendo a estrutura: n—' , sob condi-ções de reação adequadas para produzir um composto tendo a estrutura deFórmula (C):
<formula>formula see original document page 124</formula>
e também a mistura do composto tendo aestrutura de Fórmula (C) com um composto de estrutura: ArB(OH)2, sobcondições de reação adequadas.
Em outro aspecto estão métodos para a produção dos compos-tos que têm a estrutura de Fórmula (1) compreendendo a mistura de umcomposto de estrutura:
<formula>formula see original document page 124</formula>
com um composto tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 124</formula>
sob condições de reação adequadas para produzir um composto tendo a estrutu-ra de Fórmula (C):
<formula>formula see original document page 124</formula>
também a mistura do composto tendo a estrutura de Fórmula (C) com um composto de estrutura: ArB(OH)2,sob condições de reação adequadas.
Outros objetivos, característicos e vantagens dos métodos ecomposições descritos aqui ficarão evidentes a partir da descrição detalhadaseguinte. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição detalhada e osexemplos específicos, embora indicando modalidades específicas, são for-necidos a título de ilustração somente, uma vez que várias mudanças e mo-dificações dentro do espírito e escopo da invenção ficarão evidente para a-queles versados na técnica da mesma descrição detalhada.
Estes e outros aspectos da invenção presente ficarão evidentesna referência à descrição detalhada seguinte. Além disso, todas as patentese outras referências citadas aqui que descrevem em mais detalhes certosprocedimentos ou composições, estão incorporadas por referência em suatotalidade.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOTerminologia Química Certa
A menos que de outra forma estabelecido, os termos seguintesempregados neste pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm asdefinições dadas abaixo. Deve ser observado que, tal como empregado naespecificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma"e "o" incluem os referentes plurais a menos que o contexto imponha clara-mente de outra forma. A definição de termos de química padrão pode serencontrada em trabalhos de referência, incluindo Carey e Sundberg "AD- VANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Ed." Volumes A (2000) e B (2001),Plenum Press, Nova Iorque. A menos que de outra forma indicado, métodosconvencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteí-na, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, dentro daversatilidade da técnica são empregados.
A expressão "grupo alquenila" ,tal como empregado aqui, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto que tem uma ou mais ligações duplas. Aligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada aoutro grupo não saturado. Grupos alquenila adequados incluem, mas nãoestão limitados a, grupos (C2-C8)alquenila, tais como vinila, alila, butenila,pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. A porção alquenila pode serramificada, de cadeia linear, ou cíclica (em cujo caso, também seria conhe-cida como um grupo "cicloalquenila", e pode ser não-substituída ou não-substituída.
O termo "alcóxi" tal como empregado aqui, inclui -O-(alquil), on-de alquila é tal aqui como definido. A título de exemplo somente, C1-6 inclui,mas não está limitado a, metóxi, etóxi, e similares. Um grupo alcóxi pode sernão-substituído ou substituído.
O termo "alquila", tal como empregado aqui, refere-se a um gru-po hidrocarboneto tendo de 1 a 10 átomos de carbono e pode incluir caracte-rísticas lineares, ramificadas, cíclicas e/ou não saturadas ou saturadas.Sempre que ele aparece aqui, uma faixa numérica tal como "1 a 10" refere-se a cada número inteiro na faixa determinada; por exemplo, "1 a 10 átomosde carbono" ou "Ci -10" ou "(C1-C10)" significa que o grupo alquila pode con-sistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono,etc., até e inclusive 10 átomos de carbono, embora a presente definiçãotambém abranja a ocorrência do termo "alquila" onde nenhuma faixa numéri-ca é designada. A porção de alquila pode ser um grupo "alquila saturada", oque significa que ela não contém quaisquer porções de alqueno ou alquino.Grupos alquila saturada representativos incluem, mas não estão limitados a,metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1 -propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila,4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etila-1-butilà, buti-la, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, e n-hexila, egrupos alquila mais longos, tais como heptila, e octila. A porção de alquilatambém pode ser uma porção de "alquila não saturada" o que significa elacontém pelo menos um uma porção de alqueno ou alquino. Uma porção de"alqueno" refere-se a um grupo que consiste em pelo menos dois átomos decarbono e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e uma porçãode "alquino" refere-se a um grupo que consiste em pelo menos dois átomosde carbono e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Gruposalquila não saturados representativos incluem, mas não é limitados ã, eteni-la, propenila, butenila e similares. Um grupo alquila pode ser não-substituídoou substituído. Grupos alquila substituídos incluem, mas não estão limitadosa, grupos alquila substituídos por halogênio, tais como, a título de exemplosomente, trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.
O termo "alquilamina", tal como empregado aqui, refere-se aogrupo o-N(alquil)xHy onde χ e y são selecionados dos grupos χ = 1, y = 1 e χ= 2, y = 0. Quando χ = 2, os grupos alquila, considerados juntos, podem op-cionalmente formar um sistema de anel cíclico e também quando χ = 2, osgrupos alquila podem ser os mesmos ou diferentes. Um grupo alquilaminapode ser não-substituído ou substituído.
O termo grupo "alquinila", tal como empregado aqui, refere-se auma cadeia de hidrocarboneto que tem uma ou mais ligações triplas nesta. Aligação tripla de um grupo alquinila pode ser não conjugado ou conjugado aoutro grupo não saturado. Grupos alquinila adequados incluem, mas nãoestão limitados a, grupos (C2-C6)alquinila, tais como etinila, propinila, butini-la, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-1 -butinila, 4-propil-2-pentinila, e4-butil-2-hexinila. A porção de alquinila pode ser de cadeia linear ou ramifi-cada, e pode ser não-substituída ou substituída.
O termo "amida" tal como empregado aqui, refere-se a uma por-ção química com a fórmula -C(O)NHR ou NHC(O)R onde R é selecionadodo grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, e heterocíclico (ligaçãoatravés de um carbono de anel). Amidas podem ser formadas de qualquercadeia lateral amina ou carboxila nos compostos descritos aqui. Os proce-dimentos e grupos específicos para produzirem tais amidas são conhecidosàqueles de versados na técnica e podem facilmente serem encontrados nareferência tal como Greene e Wuts, Grupos Protetores em Síntese Orgânica,3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999 que estão incorporadosaqui por referência em sua totalidade. Um grupo amida pode ser não-substituído ou substituído.
O termo "aromático" ou "arila", tal como empregado aqui, refere-se a uma estrutura de anel fechada que tem um pelo menos um anel tendoum sistema de pi-elétrons conjugados e incluem ambos grupos arila carbocí-clicos e arila heterocíclicos (ou "heteroarila" ou "heteroaromáticos"). O grupocarbocíclico ou heterocíclico aromático pode conter de 5 a 20 átomos de a-nel. O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (istoé, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono). Umgrupo aromático pode ser não-substituído ou substituído.
O termo "arilóxi", tal como empregado aqui, inclui grupo -O-arila,em que arila é tal como definido aqui. Um grupo arilóxi pode ser não-substituído ou substituído.
A expressão "ligação" ou "ligação única" tal como empregadoaqui, refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos, qualquer umadas duas das quais podem fazer parte de uma porção maior.Os termos "carbocíclicos" ou "cicloalquila", tais como empregadoaqui, referem-se a um composto que contém uma ou mais estruturas de a-nel, e que os átomos formam a cadeia principal do anel são todos os átomosde carbono. Um tal grupo pode ter de 3 a 20 átomos de carbono de anel epode ser saturado, parcialmente não saturado, ou monocíclico não saturadocompletamente, bicíclico fundido, espirocíclico, policíclico ou policíclico emponte compreendendo átomos de hidrogênio e carbono. Grupos alquila car-bocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila. Um grupo aromático carbocíclicoinclui, mas não está limitado a, fenila, tolila, antracenila, fluorenila, indenila,azulenila, e naftila, assim como porções carbocíclicas de benzeno fundidotais como, a título de exemplo somente, dibenzosubèrenona, e dibenzosube-rona. Um grupo carbocíclico pode ser não-substituído ou substituído.
O termo "éster", tal como empregado aqui, refere-se a uma por-ção química com a fórmula -COOR onde R é selecionado do grupo que con-siste em alquila, cicloalquila, arila, e heterocíclico (ligado através de um car-bono de anel). Qualquer cadeia lateral de hidróxi ou carboxila nos compos-tos descritos aqui pode ser esterificada. Os procedimentos e grupos especí-ficos para fazer tais ésteres são conhecidos a aqueles de versatilidade natécnica e podem ser encontrados com referências de origens tais como Gre-ene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley &Sons, Nova Iorque, NY, 1999 que são aqui incorporados por referência emsua totalidade. Um grupo éster pode ser não-substituído ou substituído.
Os termos "heteroalquila", "heteroalquenila" e "heteroalquinila",tais como empregados aqui, incluem opcionalmente alquila substituída, por-ções de alquenila e alquinila e os quais têm um ou mais átomos de cadeiaesquelética selecionados de um átomo diferente de carbono, por exemplo,oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou combinações dos mesmos. Um grupo"heteroalquila" "heteroalquenila" e "heteroalquinila" pode ser não-substituídoou substituído.
Os termos "heteroarila" ou, alternativamente, "heteroaromático",tais como empregados aqui, referem-se a um grupo arila que inclui um oumais heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Atítulo de exemplo, uma porção "heteroaromática" ou "heteroarila" contendo Nrefere-se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos de es-queleto do anel é um átomo de nitrogênio. Um grupo heteroarila policíclicopode ser fundido ou não fundido. Um grupo de heteroarila pode ser não-substituído ou substituído.
O termo "heterocíclico", tal como empregado aqui, refere-se aestruturas de anel nas quais a cadeia principal de anel contém pelo menosum átomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de gru-pos heterocíclicos aromáticos incluem, mas não estão limitados a, acridinila,benzo[1,3]dioxol, benzimidazolila, benzindazolila, benzoisooxazolila, benzo-quisazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopiranila, benzotiazolila,benzo[b]tienila„ benzotiofenila, benzotiopiranila, benzotriazolila, benzoxazoli-la, carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, furazanila, furopiridinila, furila,imidazolila, indazolila, indolila, indolidinila, indolizinila, isobenzofuranila, iso-indolila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftilidinila, naftiridinila, oxadi-azolila, oxazolila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatiinila, tiantreni-la, fenatridinila, fenatrolinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, puteridinila, pirazi-Ia1 pirazolila, piridila, piridinila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, pirimidila,pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazoli-la, tienila,, triazinila, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolila e similares. Além disso, umgrupo heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído. Exemplos degrupos heterocíclicos não aromáticos incluem, mas não estão limitados a, éazepinila, azepan-2-onila, azetidinila, diazepinila, diidrofuranila, diidropiranila,diidrotienila, dioxanila, dioxolanila, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, ditiani-la, ditiolanila, homopiperidinila, imidazolinila, imidazolidinila, indolinila, indoli-la, morfolinila, oxazepinila, oxepanila, oxetanila, oxilanila, piperidino, piperidi-la, piperidinonila, piperazinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolidinila,pirrolidinonila, pirrolinila, quinolizinila, tietanila, tetraidrofuranila, tetraidroqui-nolila, tetraidrotienila, tetraidrotiopiranila, tetraidropiridinila, tetraidropiranila,tiazepinila, tiepanila, tiomorfolinila, tioranila, tioxanila e similares. O grupoheterocíclico pode ser fundido ou não fundido. Os termos referindo-se a gru-pos também abrangem todos o possível tautômeros possíveis.
O termo "halogênio" ,tal como empregado aqui, significa fluoro,cloro, bromo ou iodo. Grupos halogênio preferidos são fluoro, cloro e bromo.
Os termos "haloalquila", "haloalquenila" ,"haloalquinila" e "halo-alcóxi" incluem alquila, alquenila, alquinila e estruturas de alcóxi que sãosubstituídas com um ou mais grupos halogênios ou com combinações dosmesmos.
A expressão "anel de membros", tal como empregada aqui, po-de abranger qualquer estrutura cíclica. O termo "membro" significa denotar onúmero de átomos esqueléticos que constituem o anel. Desse modo, porexemplo, cicloexila, piridina, pirano e tiopirano são anéis de 6 membros eciclopentila, pirrol, furano, e tiofeno são anéis de 5-membros.
O termo "porção", tal como empregado aqui, refere-se a umsegmento específico ou grupo funcional de uma molécula. Porções químicassão freqüentemente entidades químicas incrustadas em ou presas a umamolécula.
A expressão "grupo de proteção" tal como empregada aqui, re-fere-se a uma porção química que bloqueia algumas ou todas as porçõesreativas e previne tais grupos de participar das reações químicas até que ogrupo protetor seja afastado.
O termo "reagente", tal como empregado aqui, refere-se a umnucleófila ou eletrófila para criar ligações covalentes.
O termo "sulfonila" refere-se à presença de um átomo de enxo-fre que é opcionalmente ligado a outra porção tal como um grupo alquila, umgrupo arila, ou um grupo heterocíclico. Porções de sulfonila de alquila ou dearila têm a fórmula -SO2R', em que R' é alquila ou arila tal como definido a-qui, e inclui, mas não está limitado a, grupos metilsulfonila, etilsulfonila e fe-nilsulfonila. Um grupo sulfonila pode ser não-substituído ou substituído. Umafenilsulfonila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes indepen-dentemente selecionados de halogênio, alquila, e alcóxi.
A menos que caso contrário indicado, quando um substituinte éconsiderado ser "opcionalmente substituído" pretende-se que o substituinteseja um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupos individual-mente e independentemente selecionados de, por exemplo, alquenila, alqui-la, alcóxi, alquilamina, alquiltio, alquinila, amida, amino, incluindo grupos a-minos mono- e di-substituídos, arila, arilóxi, ariltio, carbonila, carbocíclico,ciano, cicloalquila, halogênio, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila,heteroarila, heterocíclico, hidróxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro,O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, perhaloalquila,perfluoroalquila, silila, sulfonila, tiocarbonila, tiocianato, trialometanossulfoni-la, e os compostos protegidos do mesmo. Os grupos de proteção que podemformar os compostos protegidos dos substituintes acima são conhecidos àaqueles de versatilidade na técnica e podem ser encontrados nas referên-cias tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3aEd., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, e Kocienski, ProtectiveGroups, Thieme Verlag, Nova Iorque, NY, 1994, que estão aqui incorporadaspor referência na suas totalidades.Terminologia Farmacêutica Certa
O termo "aceitável" com respeito a uma formulação, composiçãoou ingrediente, tal como empregado aqui, significa não ter nenhum efeitoprejudicial persistente sobre a saúde geral do paciente sendo tratado.
O termo "agonista" tal como empregado aqui, refere-se a umamolécula tal como um composto, uma fármaco, um ativador de enzima ouum modulador de hormônio que aumenta a atividade de outra molécula ou aatividade de um sítio de receptor.
O termo "antagonista" tal como empregado aqui, refere-se auma molécula tal como um composto, uma fármaco, um inibidor de enzima,ou um modulador de hormônio que diminui, ou previne a ação de outra mo-lécula ou a atividade de um sítio de receptor.
O termo "veículo" tal como empregado aqui, refere-se a compos-tos químicos relativamente não-tóxicos ou agentes que facilitam a incorpora-ção de um composto nas células ou tecidos.
Os termos "co-administração" ou similares, tais como emprega-dos aqui, são pretendidos para abranger administração dos agentes terapêu-ticos selecionados a um único paciente, e são pretendidos para incluir regi-mes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma oudiferente rotina de administração ou no mesmo ou diferente momento.
As expressões "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeutica-mente eficaz" tal como empregada aqui, refere-se a uma quantidade sufici-ente de um agente ou um composto sendo administrado que aliviará até cer-to ponto ou mais dos sintomas da doença ou condição a ser tratada. O resul-tado pode ser alívio e/ou de redução dos sinais, sintomas, ou causas de umadoença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Porexemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos é a quantidade dacomposição compreendendo um composto tal como descrito aqui requeridopara fornecer um decréscimo clinicamente significante em uma doença. Umaquantidade "eficaz" adequada em qualquer caso individual pode ser determi-nada empregando-se técnicas, tais como um estudo de aumento progressivode dose.
Os termos "intensificar" ou "intensificando", tais como emprega-dos aqui, significam aumentar ou prolongar ou em potência ou duração umefeito desejado. Desse modo, com relação ao realce do efeito de agentes terapêuticos, o termq "realçando" refere-se à capacidade de aumentar ouprolongar, ou em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuti-cos em um sistema. Uma "quantidade eficaz intensificadora", tal como em-pregada aqui, refere-se a uma quantia adequada para realçar o efeito deoutro agente terapêutico em um sistema desejado.
Os termos "kit' e "artigo de fabricação" são empregados comosinônimos.
O termo "metabólito", tal como empregado aqui, refere-se a umderivado de um composto que é formado quando o composto é metabolizado.
A expressão "metabólito ativo", tal como empregada aqui, refe-re-se a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formadoquando o composto é metabolizado.O termo "metabolizado", tal como empregado aqui, refere-se àsoma dos processos (incluindo, mas não limitados a, reações de hidrólise ereações catalisadas por enzimas) por meio dos quais uma substância parti-cular é alterada por um organismo. Por conseguinte, as enzimas podem pro-duzir alterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, cito-cromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas, en-quanto uridina difosfato glicuroniltransferases catalisam a transferência deuma molécula de ácido glicurônico ativado para álcoois aromáticos, álcooisalifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livre. Informaçãoadicional sobre metabolismo de pode ser obtida de The Farmacological Ba-sis of Terapeutics, 9S Edição, McGraw-HiII (1996).
O termo "modular", tal como empregado aqui, significa interagircom um alvo ou diretamente ou indiretamente a fim de alterar a atividade doalvo, incluindo, a título de exemplo somente, realçar a atividade do alvo, ini-bir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo, ou estender a atividade doalvo.
O termo "modulador", tal como empregado aqui, refere-se a umamolécula que interage com alvo diretamente ou indiretamente. As interaçõesincluem, mas não estão limitadas a, as interações de um agonista e um an-tagonista.
Por "farmaceuticamente aceitável", tal como empregado aqui,refere-se a um material, tal como veículo ou diluente, que não anula a ativi-dade biológica ou propriedades do composto, e é relativamente não-tóxico,isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitosbiológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira danosa com qualquerdos componentes da composição na qual ele está contido.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto, talcomo empregado aqui, refere-se a um sal que é farmaceuticamente aceitá-vel.
A expressão "combinação farmacêutica" tal como empregadaaqui, significa um produto que resultado da mistura ou combinação de maisde um ingrediente ativo e inclui ambas combinações fixadas e não fixadasdos ingredientes ativos. O termo "combinação fixada" significa que os ingre-dientes ativos, por exemplo um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) eum co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente naforma de uma entidade ou dosagem única. A expressão "combinação nãofixada" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto deFórmula (A) ou Fórmula (B) e um co-agente, são administrados a um pacien-te como entidades separadas ou simultaneamente, concorrentemente ouseqüencialmente com sem limites de tempo de tempo intermediários especí-ficos, em que tal administração fornece níveis eficazes dos dois compostosno corpo do paciente. Isto também aplica a terapia de coquetel, por exemplo,a administração de três ou mais ingredientes ativos.
A expressão "composição farmacêutica", tal como empregadaaqui, refere-se a uma mistura de um composto ativo com outros componen-tes químicos, tais como veículos, estabilizadores, diluentes, agentes disper-santes, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes.
Uma "pró-fármaco", tal como empregado aqui, refere-se a umfármaco ou composto em que os processos metabólicos no corpo converte ofármaco ou composto em uma forma farmacológica ativa.
Os termos "indivíduo" ou "paciente" abrangem mamíferos e nãomamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a,qualquer membro da classe de Mamífero: Seres humanos, primatas nãohumanos tais como chimpanzés, e outros macacos e espécies de macaco;animais de fazenda tais como gado, cavalos, ovelha, cabras, suínos; animaisdomésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratórioincluindo roedores, tais como ratos, camundongos e cobaias, e similares.Exemplos de não mamíferos incluem, mas não estão limitados a, pássaros,peixes e similares. Em uma modalidade dos métodos e composições forne-cidas aqui, o mamífero é um ser humano.
Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", tais como empre- gados aqui, incluem alívio, redução ou melhora de uma doença ou sintomasde condição, prevenção de sintomas adicionais, melhora ou prevenção dascausas metabólicas subjacentes de sintomas, inibição da doença ou condi-ção, por exemplo, interrupção do desenvolvimento da doença ou condição,alívio da doença ou condição, indução de regressão da doença ou condição,alívio de uma condição causada pela doença ou condição, ou interrupçãodos sintomas da doença ou condição.
Atividade Biológica Ilustrativa
São apresentados aqui os compostos de 5-substituído-2-amino-pirimidina que seletivamente modulam, regulam, e/ou inibem transdução desinal mediada por certas tirosina cinases nativas e/ou mutantes implicadasem uma variedade de doenças em seres humanos e animais tais como dis-túrbios proliferativos, metabólicos, alérgicos, e degenerativos celulares. Atítulo de exemplo somente, estes compostos são inibidores de c-kit potentese seletivos.
Receotor de c-Kit
Mastócitos são elementos de tecidos derivados de um subcon-junto particular de células-tronco hematopoéticas que expressam antígenosde CD34, c-kit e CD13. Mastócitos são caracterizados por sua heterogenei-dade, não apenas quanto à localização e estrutura do tecido mas tambémnos níveis funcional e histoquímico. Os progenitores de mastócitos imaturoscirculam na corrente sangüínea e se diferenciam em vários tecidos. Estesprocessos de diferenciação e proliferação ocorrem, sob a influência de citoci-nas, uma de importância máxima sendo o Fator Estimulador de Células-Tronco (SCF), também chamado ligando de Kit, fator Steel ou Fator deCrescimento de mastócitos. O Fator Estimulador de Células-Tronco é codifi-cado pelo proto-oncogene, c-kit, que é expresso em células progenitorashematopoéticas, matócitos, células germinativas, células intersticiais de Ca-jal (ICC), e alguns tumores humanos, e é também expresso por células nãohematopoéticas.
Tirosina cinases são proteínas do tipo receptoras ou do tipo nãoreceptoras, que transferem o fosfato terminal de ATP para resíduos de tiro-sina de proteínas desse modo ativando ou inativando trilhas de transduçãode sinal. O receptor do Fator Estimulador de Células-Tronco, c-kit, é umaproteína tirosina cinase receptora transmembrana do Tipo Ill que inicia cas-catas de transdução de sinal de crescimento e proliferação celular em res-posta à ligação de SCF. A ligação do receptor de c-kit por SCF induz suadimerização seguida por sua transfosforilação, conduzindo ao recrutamentoe ativação de vários substratos intracitoplásmicos. Estes substratos ativadosinduzem trilhas de sinalização intracelular múltiplas responsáveis por prolife-ração e ativação celular. Sabe-se que estas proteínas estão envolvidas emmuitos mecanismos celulares, que no caso de ruptura, conduzem à distúr-bios tais como proliferação e migração celulares anormais, assim como in-flamação.
A atividade da proteína tirosina cinase receptora de c-kit é regu-lada em células normais, e a atividade funcional normal do produto de genede c-kit é essencial para a manutenção de hematopoese normal, melanogê-nese, genetogênese, e crescimento e diferenciação de mastócitos. Além desua importância em atividades fisiológicas celulares normais, c-kit desempe-nha um papel nos aspectos biológicos de certos cânceres humanos, e a ati-vidade de c-kit cinase desregulada está implicada na patogênese de cânce-res humanos, e em certos tipos de tumores. A proliferação do crescimentocelular de tumor mediada por c-kit pode ocorrer por uma mutação específicado polipeptídeo de c-kit que resulta em ativação independente de ligando oupor estimulação autócrina do receptor. No primeiro caso, mutações que cau-sam ativação constitutiva de atividade de c-kit cinase na ausência de ligaçãode SCF estão implicadas em cânceres humanos malignos, incluindo tumoresde células germinativas, tumores de mastócitos, tumores estromais gastroin-testinais, câncer do pulmão de célula pequena, melanoma, câncer de mama,leucemia mielogenosa aguda, neuroblastoma e mastocitose.
Os mastócitos presentes em tecidos de pacientes estão implica-dos em ou contribuem para a gênese de doenças tais como doenças auto-imunes (esclerose múltipla, artrite reumatóide, doenças inflamatórias do in-testino (IBD)), doenças alérgicas (sinusite alérgica, rinite alérgica e asma),angiogênese de tumor, doenças inflamatórias, e cistite intersticial. Nestasdoenças, os mastócitos participam na destruição de tecidos liberando umcoquetel de diferentes proteases e mediadores tais como histamina, protea-ses neutras, mediadores derivados de lipídeos (prostaglandinas, tromboxa-nos e leucotrienos), e várias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,TNF-A, GM-CSF, MIP-LA, MIP-Ib, MIP-2 e IFN-y).
Seres humanos sofrem cada vez mais nas sociedades moder-nas de distúrbios alérgicos tais como sinusite alérgica, rinite alérgica e asma.Por exemplo, somente nos EUA, estima-se que mais de 87 milhões de pes-soas estão enfrentando alguma forma de doença alérgica. O ônus financeirodos tratamentos eleva-se a um total de vários bilhões de dólares e é devidoà recorrência da mesmas doenças. Entre estas doenças alérgicas, nós po-demos citar rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária,angioedema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodo-so, eritema multiforme, venulite necrosante cutânea e inflamação da pele porpicada de inseto, mas asma brônquica é a doença mais prevalecente e re-corrente que aflige severamente a população humana.
A asma é caracterizada por obstrução do fluxo de ar, hipersen-sibilidade brônquica e inflamação das vias aéreas. A inflamação das viasaéreas é o fator principal no desenvolvimento e perpetuação da asma. Emasma alérgica, que é a mais freqüente, especialmente em crianças, e a for-ma da doença mais estudada, acredita-se que alérgenos iniciam o processoinflamatório por indução de uma resposta mediada por linfócito T (ΤΗ2) queresulta na produção de IgE específica de alérgeno. IgE liga-se a seu recep-tor de alta afinidade FCERI em mastócitos pulmonares causando uma res-posta alérgica imediata do tipo I (mediada por IgE).
A ativação de mastócitos induz diversas respostas efetoras, taiscomo secreção de mediadores alérgicos, proteases, quimiocinas tais comoMCP-1 e RANTES, leucotrienos, prostaglandinas, neurotrofinas, indução detranscrição de gene de citocina (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFA e GM-CSF).Estes mediadores contribuem para a criação do fenótipo asmático por seusefeitos sobre células endoteliais, células de músculo liso e fibroblastos e so-bre matriz extracelular, e por recrutamento de outras células inflamatórias.
Tratamentos diferentes estão disponíveis para aliviar os sinto-mas associados com doenças alérgicas. Por exemplo, tratamentos para do-enças alérgicas severas tais como asma, incluem combinação de antágonis-tas de receptor de histamina Hi com antagonistas de receptores de Ieucotri-eno ou inibidores de 5-lipoxigenase. Entretanto, constatou-se que compostosanti-histamínicos são menos eficazes e não fornecem uma solução para arecorrência da asma, e o último tratamento somente reduz sintomas de in-flamação associados com doenças alérgicas e não pode ser consideradocomo uma cura a longo prazo. Em resposta a este problema, interleucina-2(IL-2) foi empregada para suprimir distúrbios alérgicos, mas a indução demorte por apoptose de uma subpopulação de linfócitos T tem muitos efeitoscolaterais que limitam tal terapia para as mais severas formas de doençasalérgicas.
Mastócitos podem desempenhar um papel em asma como suge-rido pelo tratamento de anticorpo monoclonal anti-IgE humanizado. O fun-damento lógico da terapia de anti-IgE é alvejar especificamente IgE com oresultado de inativação de anti-IgE livre e detendo também a produção deIgE. Além disso, desde que níveis de IgE são um regulador principal do nívelde expressão do receptor FceRI de IgE, um objetivo da mesma terapia édiminuir a expressão de FceRI em mastócitos e basófilos, e, como conse-qüência, diminuir a capacidade da mesmas células de serem ativadas. Acapacidade da terapia de anti-IgE para diminuir a expressão de FceRI foidemonstrada em basófilos. A diminuição na expressão de FceRI em basófi-los está associada com uma diminuição na capacidade de basófilos de se-gregar mediadores na ativação. Embora o efeito da terapia de anti-IgE sobremastócitos pulmonares não tenha sido estudado porque estas células sãodifíceis de colher. Estes testes mostram que a terapia de anti-IgE é capaz demelhorar alguns dos parâmetros de asma, por exemplo uso de corticosterói-de. Não obstante, a terapia baseada em anticorpos não é adequada paratratamento repetido das formas mais recorrentes de doenças alérgicas. Alémdisso, composições compreendendo inibidores de triptase para tratamentode condições mediadas por mastócitos podem ser empregadas, mas a dimi-nuição da atividade de triptase livre liberada pelos mastócitos ativados não ésuficiente para bloquear reações em cadeia causadas pelos outros fatoresliberados por mastócitos. Por conseguinte, há uma necessidade quanto atratamentos alternativos de doenças e/ou condições alérgicas que sejammais eficazes a longo prazo e sejam bem tolerados, especialmente com res-peito à administração repetida.
Diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM), tambémconhecida como diabetes do tipo II, é definida como uma doença crônicaque aparece quando a insulina é ineficiente na promoção de captação deglicose pelas células, resultando em níveis aumentados de glicose no san-gue. Esta doença afeta cerca de 100 milhões de pessoas no mundo inteiro,75% das quais estão obesas no momento do diagnóstico.
A diminuição na capacidade das células para responder ade-quadamente à insulina é freqüentemente referida como resistência à insuli-na. Peso excessivo e falta de atividade física são considerados como sendoresponsáveis pela indução de resistência à insulina. Durante muitos anos, afalha da regulação de captação de glicose conduz ao desenvolvimento dediabetes do Tipo Il e o nível de glicose sangüínea necessita ser reguladocom produtos medicinais. Finalmente, o nível de glicose sangüínea desregu-Iado é responsável por danos aos vasos sangüíneos, rim e olhos, assim co-mo doenças cardiovasculares. Estes danos de tecidos contribuem para amortalidade em diabéticos.
Agentes hipoglicêmicos tais como sulfoniluréias agem por esti-mulação do pâncreas para produzir mais insulina, a qual diminui a glicosesangüínea. Os efeitos colaterais de sulfoniluréias incluem hipoglicemia, do-ença renal e hepática, distúrbios gastrointestinais, mortalidade cardiovascu-Iar aumentada, reações dermatológicas, sonolência e cefaléia. Biguanidasdiminuem os níveis de glicose sangüínea por redução da absorção de glico-se intestinal e glicose hepática, mas não por estimulação da secreção deinsulina. Os principais efeitos colaterais de bíguanidina são acidose lática emortalidade cardiovascular aumentada. Inibidores de alfa-glicosidase dimi-nuem a absorção de carboidratos do trato digestivo, desse modo diminuindoo nível de glicose pós-refeição, mas efeitos colaterais gastrointestinais e hi-poglicemia são observados. Tiazolidinadionas, tais como rosiglitazona sãoagonistas de PPARgama e aumentam a sensibilidade da célula à insulina.Entretanto, elas podem ser responsáveis por retenção de água, doenças dofígado, doenças cardiovasculares, anormalidades de células vermelhas dosangue, e cefaléia.
Porque o tratamento de diabetes do Tipo Il requer administraçãode longa duração de compostos que reduzem o nível de glicose sangüínea,ainda há uma necessidade quanto á métodos melhorados e mais seguros.Inibidores de c-kit também podem ser empregados no tratamento de diabe-tes do tipo II. A inibição da atividade de c-kit reduz proliferação celular, de-pauperando os mastócitos responsáveis por doenças e/ou condições, taiscomo doenças alérgica, desse modo, sugerindo um papel para o uso de ini-bidores de c-kit no tratamento de doenças e/ou condições dependentes c-kit,tais como diabetes. Descritos aqui estão compostos de diarilamina, compo-sições farmacêuticas e medicamentos que incluem tais compostos de diari-lamina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, quesão inibidores de c-kit potentes e seletivos e que seletivamente modulam,regulam, e/ou inibem transdução de sinal mediada por certas tirosina cina-ses nativas e/ou mutantes implicadas em uma variedade de doenças emseres humanos e animais tais como, a título de exemplo somente, diabetes.
Neurônios propagam um sinal na forma de uma ação potencialao longo de seu axônio para outros neurônios ou para células efetoras. Mui-tos sinais positivos ou negativos são permutados entre os neurônios e sãointegrados para produzir padrões de descarga significantes. A comunicaçãoentre dois neurônios é baseada na ação de numerosos neurotransmissoresnos receptores específicos localizados nas sinapses. A ruptura na regulaçãode neurotransmissão é responsável por doenças neurológicas e psiquiátri-cas. Além disso, a atividade de neurotransmissores em seu respectivo re-ceptor é normalmente limitada no tempo de modo que os receptores possamresponder repetidamente às próximas ondas de estímulos. A esse respeito,diferentes mecanismos suprimem a ação de neurotransmissores, por exem-plo eles podem ser bombeados de volta nos terminais nervosos pré-sinápticos através de processos ativos (recaptação), eles podem ser destru-idos por enzimas, ou eles simplesmente dispersam-se na área circundante.
Mudanças em síntese, armazenamento, liberação, ou degrada-ção de neurotransmissor ou mudanças no número e afinidade de receptorespodem afetar a neurotransmissão e causar distúrbios clínicos. Entre os neu-rotransmissores, glutamato e aspartato são os principais neurotransmissoresexcitatórios, ao passo que ácido aminobutírico (GABA) é o principal neuro-transmissor inibidor no cérebro. A primeira teoria sobre depressão envolveuo sistema noradrenérgico (NS) (Shildkraut J. e outros 1965, Am J. Psychiat.12: 509-522). Naquela ocasião, foi observado que compostos tricíclicos (ADT) e inibidores de monoamina-oxidase modificaram o nível de noradrena-lina. Mais tarde, em 1978, Sulser F. e outros, Biochem Pharmacol. 27: 257-261 mostraram que estes antidepressivos conduzem a uma diminuição nonúmero de receptores pós-sinápticos (3-Adrenergis). Por esse motivo, pen-sou-se que a depressão fosse devido à desregulação dos estímulos pré- sinápticos noradrenérgicos como também dos receptores pós-sinápticos (Si-ever LJ. e outros (1985), Am. J. Psychiat. 142, 1017-1031).
Em 1986, Rasmussen e outros, Brain Res. 385: 395-400 de-monstraram a presença de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) em neurônios NA. Mostrou-se que tratamentos com ADT também pro-vocam uma sub-regulação dos receptores de 5-HT2 em Sugrue M. F. e ou-tros, 1981, Pharmacol. Ther. 13: 219-247. Como conseqüência, parece queo sistemas de NA e 5-HT desempenham um papel crucial na regulação dohumor e comportamento. Nos anos noventa, a pesquisa foi focalizada nadescoberta de inibidores de recaptação de serotonina específicos (SSRI),tais como fluoxetina, parxetina ou sertralina (Pinder R. M. e outros, 1993,Med. Res. Rev. 13: 259-325). Os níveis de serotonina (5-hidroxitriptamina,ou 5-HT) são controlados pela captação de triptofano e atividade de mono-amina oxidase intraneuronal. Enquanto isso, uma diminuição no nível deHVA, o principal catabólico de dopamina (DA), foi observada em pacientes deprimidos (Kapur S. e outros, 1992, Biol. Psychiat. 32: 1-17). Mostrou-setambém que GABA está envolvido na fisiopatologia da depressão uma vezque (i) pacientes não polares apresentaram nível diminuído de GABA, (ii)alguns antidepressivos induzem a liberação de GABA in vivo e (iii) agonistasde receptores de GABA têm efeitos antidepressivos (Lloyd K. G. e outros,1989, Prog. Neuro-Psycopharmacol. Biol. Psychiat. 13: 341-351).
Mais recentemente, foi relatado que outros fatores podem estarenvolvidos em distúrbios do CNS. Por exemplo, foi observado de 30 a 70%de pacientes sofrendo de melancolia terem nível alto de cortisol plasmático eescaparem ao teste com dexametasona como descrito em Caroll B. J. e ou-tros, 1981, Arch. Gen. Psychiat. 38: 15. Além disso, corticosteróides modifi-cam (i) a expressão de receptores serotoninérgicos e (ii) a atividade de trip-tofano hidroxilase, que é a enzima fundamental na síntese de 5-HT (BiegonA., 1990, Ann. NY Acad. Sei. 600: 427-431).
Com respeito à depressão pós-parto ou pós-menopausa, a ad-ministração repetida de estrogênio induz uma sub-regulação de receptoresde D2 dopaminérgicos (Munemura M. e outros, 1989, Endocrinology 124:346-355 e Roy E. J. e outros, 1990, Brain. Res. Buli. 25: 221-227).
Outros neurotransmissores incluem a bem conhecida acetilcoli-na, norepinefrina que interage com receptores adrenérgicos e que é regula-da por tirosina hidroxilase e monoamina oxidase, endorfinas que são poli-peptídeos que ativam muitos neurônios centrais e interagem com receptoresde opióide, encefalinas, dinorfinas, histamina, vasopressina, peptídeo intes-tinal vasoativo, carnosina, bradicinina, colecistocinina, bombesina, somatos-tatina, fator de liberação dé corticotropina, neurotensina, e adenosina.
Como mencionado acima, qualquer desequilíbrio nestes neuro-transmissores ou qualquer desregulação de receptores associados podeconduzir ao desenvolvimento de distúrbios do CNS que variam de doençaspsiquiátricas a enxaqueca, dor, perda de memória e degeneração de célulasnervosas.
A partir de hoje, tratamentos disponíveis incluem inibidores derecaptação de serotonina seletivos (SSRIS) tais como fluoxetina, sertralina,paroxetina, e fluvoxamina. Outros compostos incluem nefaxodona que blo-queia o receptor de 5-HT2 e inibe a recaptação de 5-HT e norepinefrina, tra-zodona que é um bloqueador de receptor de 5-HT2 e um bloqueador 1-noradrenérgico, mirtazapina que bloqueia autoreceptores 2-adrenérgicosassim como receptores de 5-HT2, 5-HT3 e Hl, compostos tricíclicos tais comoimipramina e desipramina, compostos tetracíclicos que aumentam o nível denorepinefrina livre e de 5-HT, e inibidores de monoamina oxidase (MAOI)que inibem a desaminação oxidativa de norepinefrina, dopamina, e 5-HT.Também pode-se citar antidepressivos de Iftio para tratamento de distúrbiobipolar.
Entretanto, os compostos acima mencionados apresentam nu-merosos efeitos colaterais tais como taquicardia, sedação e ganho de peso.Além disso, estes compostos somente são eficazes em cerca de 65% depacientes deprimidos, o que implica uma grande população sofrendo da as-sim chamada "depressão refratária". Em alguns casos, a vida de pacientesestá em risco na medida em que a hospitalização e a terapia eletroconvulsi-va são requeridas, desse modo mostrando a seriedade da mesmas doenças.
A esquizofrenia também é um sério distúrbio mental que afetacerca de 1 % da população de países ocidentais. Os fármacos antipsicóticos(neurolépticos) disponíveis incluem clorpromazina e haloperidol que apre-sentam afinidade com relação ao receptor de dopamina 2. Mas, efeitos cola-terais adversos tais como sedação, distonia, tremores e acatisia têm sidofreqüentemente observados e uma porcentagem significante de pacientesnão responde aos tratamentos.
Por conseguinte, o problema é achar soluções alternativas parafornecer um alívio e uma cura para os numerosos pacientes sofrendo damesmas doenças. A ativação de mastócitos por estímulos diferentes taiscomo estresse, trauma, infecção como também neurotransmissores, podeparticipar na exacerbação do desequilíbrio químico causando distúrbios doCNS. Mais especificamente, a desgranulação de mastócitos é estimuladapor neurotransmissores comuns tais como neurotensina, somatostatina,substância P e acetilcolina, por fatores de crescimento ou sobrevivência,notavelmente NGF, TGFBL. Mastócitos envolvidos na resposta à tal estímulopodem ser mastócitos cerebrais mas também outros mastócitos que liberamo conteúdo de seus grânulos na circulação sangüínea que finalmente alcan-ça os neurônios sensórios, motores ou cerebrais. O manchamento de mas-tócitos cerebrais é semelhante ao manchamento de CTMC mas eles apre-sentam o padrão secretório de MMC1 indicando que eles constituem umsubconjunto particular de mastócitos que apresentam especificidades.
Em seguida à ativação de mastócitos, os grânulos liberados libe-ram vários fatores capazes de modular e alterar a neurotransmissão e so-brevivência de neurônios. Entre tais fatores, a serotonina é importante umavez que um aumento do nível de serotonina livre foi observado em pacientesdeprimidos. Alternativamente, a explosão súbita de serotonina pode ser se- guida por um período de escassez de serotonina, conduzindo à dor e enxa-queca. Como conseqüência, acredita-se que mastócitos exacerbam de ma-neira autócrina ou parácrina a desregulação da neurotransmissão. Por e-xemplo, a liberação de neurotransmissores, tais como serotonina, induzidapor ansiedade ou estresse ativa mastócitos, que por sua vez liberam o con-teúdo de seus grânulos, também contribuindo para o desequilíbrio químicono cérebro conduzindo à distúrbios do CNS.
Outros mediadores liberados por mastócitos podem ser catego-rizados em neurotransmissores vasoativos, nociceptivos, pró-inflamatórios eoutros. Considerados conjuntamente, estes fatores são capazes de induzirgrande perturbação na atividade dos neurônios, se.eles são neurônios sen-sórios, motores, ou do CNS.
Além disso, pacientes sofrendo de mastocitose estão mais incli-nados a desenvolver distúrbios do CNS do que a população normal. Isto po-de ser explicado pela presença de mutações ativadoras no receptor de c-kit, que induzem desgranulação de mastócitos e uma explosão de fatores quecontribuem para o desequilíbrio químico e alteração de neurotransmissão.
Em alguns casos, mastócitos ativados também podem participarna destruição de tecidos neuronais por liberação de um coquetel de diferen-tes proteases e mediadores categorizados em três grupos: mediadores as-sociados com grânulos pré-formados (histamina, proteoglicanos, e proteasesneutras), mediadores derivados de lipídeos (prostaglandinas, tromboxanos eleucotrienos), e várias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-A,GM-CSF, MIP-LA, ΜΙΡ-lb, MIP-2 e IFN-y). A liberação por mastócitos ativa-dos de mediadores (TNF-A, histamina, leucotrienos, prostaglandinas etc.)assim como proteases podem i) induzir inflamação e vasodilatação e ii) par-ticipar no processo de destruição de tecido neuronal.
A inibição da atividade de c-kit reduz a proliferação celular, de-pauperando os mastócitos responsáveis por doenças e/ou condições, taiscomo doenças alérgicas, desse modo sugerindo um papel para o uso deinibidores de c-kit no tratamento de doenças e/ou condições dependentes dec-kit, tais como distúrbios do CNS. Estão descritos aqui compostos de diari-lamina, composições farmacêuticas e medicamentos, que incluem tais com-postos de diarilamina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dosmesmos, que são inibidores de c-kit potentes e seletivos e que seletivamen-te modulam, regulam, e/ou inibem transdução de sinal mediada por algumastirosina cinases nativas e/ou mutantes implicadas em uma variedade de do-enças em seres humanos e animais tais como, a título de exemplo somente,distúrbios do CNS.
A dependência de fármaco é o resultado de um fenômeno cha-mado tolerância, que é a necessidade de aumentar a dose do fármaco paramanter seu efeito integral, e de dependência física, que é a habituação docorpo a um fármaco. Quando o consumo de um fármaco é descontinuado, oindivíduo pode experimentar a síndrome da abstinência desagradável. Estasíndrome é difícil de qualificar ou quantificar, mas ela pode ser ilustrada poruma forte sensação de satisfação não atendida.
Este episódio foi descrito por indivíduos ex-viciados em fárma-cos como "um forte clamor e reclamação que emanam do corpo", o que indi-ca a seriedade e as dificuldades encontradas por estes indivíduos. Além dis-so, deve ser enfatizado que o vício de fármaco é acompanhado com ou podeseguir distúrbios psiquiátricos tais como ansiedade, depressão, e esquizo-frenia.
Fármacos que conduzem à dependência podem ser classifica-dos em dois tipos. Um tipo é responsável por dependência psicológica talcomo cocaína, maconha, anfetamina, e alucinógenos. O outro tipo é maispropenso à dependência física, mas não se deve excluir a dependência psi-cológica, e é exemplificado por drogas tais como heroína, álcool e nicotina.
Certamente, qualquer fármaco que age no CNS pode envolverum risco de dependência. Por exemplo, um dos efeitos colaterais de deriva-dos de benzodiazepina é a dependência. Em modelos animais, foi observa-do que a administração de fármacos tais como opióides, cocaína, anfetami-na, nicotina, e benzodiazepinas está associada com transmissão dopami-nérgica realçada. O problema é que o nível aumentado de DA pode ser se-guido por uma sub-regulação de receptores de DA. Isto poderia explicar emparte os sintomas de abstinência observados que estão às vezes associadoscom depressão, distúrbios do humor, insônia e outros distúrbios de depen-dência não desejados.
O vício de fármaco pode ser responsável por, ou surgir de, pro-blemas de pressão de trabalho ou familiares que resultam em ansiedade oudepressão. No extremo do espectro, pode resultar em hospitalização poroverdose, episódios de abstinência e distúrbios de uso de substâncias asso-ciados.
Finalmente, ansiolíticos tais como benzodiazepinas estão sendoconsumidos cada vez mais, por conseguinte, é urgente encontrar soluçõespara impedir e controlar a dependência de fármaco e sintomas de abstinên-cia. As conseqüências sócio-econômicas de soluções confiáveis terão umenorme impacto nas sociedades modernas uma vez que o vício é freqüen-temente acompanhado não apenas com suscetibilidade à infecção por HIV ehepatite. Por conseguinte, programas de pesquisa dirigidos para o desenvol-vimento de compostos capazes de aliviar a dependência de fármaco e sin-tomas de abstinência devem ser estimulados e considerados como uma pri-oridade máxima.
O abuso de substâncias e o vício de fármaco introduzem altera-ções na síntese de neurotransmissor, armazenamento, liberação, ou no nú-mero e afinidade de receptores. Isto pode afetar a neurotransmissão e cau-sar dependência de fármacos e sintomas de abstinência. Entre os neuro-transmissores, exemplos incluem, mas não estão limitados a, glutamato easpartato, que são os neurotransmissores excitatórios principais ácido arríi-nobutírico (GABA) que é o principal neurotransmissor inibidor no cérebro eque mostrou-se estar envolvido na fisiopatologia de depressão; serotonina(5-HT); doparhina (DA) que foi observada em pacientes deprimidos; acetilco-lina, norepinefrina que interage com receptores adrenérgicos e que é regula-da por tirosina hidroxilase e monoamina oxidase; endorfinas que são poli-peptídeos que ativam muitos neurônios centrais e interagem com receptoresde opióide e outros neurotransmissores tais como encefalinas, dinorfinas,histamina, vasopressina, peptídeo intestinal vasoativo, carnosina, bradicini-na, colecistocinina, bombesina, somatostatina, fator de liberação de cortico-tropina, neurotensina, e adenosina. Como mencionado acima, qualquer de-sequilíbrio nestes neurotransmissores ou qualquer desregulação de recepto-res associados devido ao consumo de fármaco pode conduzir ao desenvol-vimento de dependência de fármaco e sintomas de abstinência.
Foi identificado que mastócitos estão envolvidos em ou contri-buem para a dependência de fármaco e sintomas de abstinência. A ativaçãode mastócitos por diferentes fármacos, incluindo, mas não limitados a, deri-vados salicílicos, derivados de morfina, opióides, heroína, anfetaminas, ál-cool, nicotina, analgésicos, anestésicos, e ansiolíticos resulta na desgranula-ção de mastócitos que participam na exacerbação do desequilíbrio químicoresponsável por habituação a fármacos e síndrome de abstinência. Alémdisso, em seguida à ativação de mastócitos, os grânulos liberados liberamvários fatores capazes de modular ou alterar a neurotransmissão. Entre taisfatores, está a morfina que é ligada ou armazenada em grânulos de mastóci-tos. Também a fumaça do tabaco induz a liberação de mediadores de mas-tócitos caninos e modula ã produção de prostaglandina conduzindo a asma.Além disso, pacientes sofrendo de mastocitose estão mais inclinados a de-senvolver distúrbios do uso de substâncias do que a população normal. Istopode ser explicado pela presença de mutações ativadoras no receptor de c-kit que induzem a desgranulação de mastócitos e uma explosão de fatorescontribuindo para o desequilíbrio químico e alteração da neurotransmissão.
Atualmente, não há nenhum tratamento que forneça alívio e oauxílio para os indivíduos afastarem-se de seu vício está disponível. Inibido-res de c-kit podem ser empregados para tratamento de distúrbios de abusode substâncias, particularmente vício de fármaco, abuso de fármaco, habitu-ação a fármacos, dependência de fármaco, síndrome da abstinência e over-dose, compreendendo administrar um composto capaz de depauperar mas-tócitos a um ser humano com necessidade de tal tratamento.
A inibição da atividade de c-kit reduz proliferação celular, de-pauperando os mastócitos responsáveis por doenças e/ou condições, taiscomo dependência de fármaco, desse modo sugerindo um papel para o usode inibidores de c-kit no tratamento de doenças e/ou condições dependentesde c-kit, tais como dependência de fármaco. Estão descritos aqui compostosde diarilamina, composições farmacêuticas e medicamentos, que incluemtais compostos de diarilamina ou um sal ou solvato farmaceuticamente acei-tável dos mesmos, que são inibidores de c-kit potentes e seletivos e que se-letivamente modulam, regulam, e/ou inibem transdução de sinal mediada poralgumas tirosina cinases nativas e/ou mutantes implicadas em uma varieda-de de doenças em seres humanos e animais tais como, a título de exemplosomente, dependência de fármaco.
Estão descrito aqui compostos de diarilamina, composições far-macêuticas e medicamentos que incluem tais compostos de diarilamina ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratamen-to de uma doença e/ou condição em um animal em que a atividade do re-ceptor de c-kit contribui ao patologia e/ou sintomatologia da doença ou con-dição. Tais doenças e/ou condições incluem, mas não estão limitadas a, (i)doenças neoplásicas, tais como, mas não limitadas a, mastocitose, mastoci-toma canino, tumor estromal gastrointestinal humano, câncer de pulmão decélula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, leucemia mielocí-tica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásica, leucemiamielogenosa crônica, carcinomas colorretais, carcinomas gástricos, tumoresestromais gastrointestinais, cânceres testiculares, glioblastomas, e astroci-tomas; (ii) doenças alérgicas, tais como, mas não limitadas a, asma, rinitealérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema, der-matite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multi-forme, venulite necrosante cutânea e inflamação da pele por picada de inse-to e infestação parasitária de sugadores de sangue; (iii) doenças inflamató-rias, tais comò, mas não limitadas a, artrite reumatóide, conjuntivite, espondi-lite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas; (iv)doenças auto-imunes, tais como, mas não limitadas a, esclerose múltipla,psoríase, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença deCrohn, poliartrite e artrite reumatóide, escleroderma local e sistêmico, lúpuseritematoso sistêmico, lúpus eritematoso discóide, lúpus cutâneo, dermato-miosite, polimiosite, síndrome de Sjogren, pan-arterite nodular, enteropatiaauto-imune, e glomerulonefrite proliferativa; (v) doença do enxerto versushospedeiro, tais como, mas não limitadas a, rejeição de enxerto de trans-plante de órgão (incluindo, mas não limitada a, transplante de rim, transplan-te de pâncreas, transplante de fígado, transplante de coração, transplante depulmão, e transplante de medula óssea); (vi) síndromes metabólica, tais co-mo, mas não limitadas a, diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, ou obesida-de; (vii) distúrbios relacionados com o CNS, tais como, mas não limitados a,depressão, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, depressão bipolar, de-pressão severa ou "melancólica", depressão atípica, depressão refratária,depressão sazonal, anorexia, bulimia, síndrome pré-menstrual e síndromepós-menopausa, como redução da velocidade mental e perda de concentra-ção, preocupação pessimista, agitação, auto-reprovação e Iibido diminuída,como distúrbios de ansiedade incluindo ansiedade associada com hiperven-tilação e arritmias cardíacas, distúrbios fóbicos, distúrbio obsessivo compul-sivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, edistúrbio de ansiedade generalizada, como distúrbios psiquiátricos tais comoataques de pânico, incluindo psicose, distúrbios ilusionais, distúrbios de con-versão, fobias, mania, delírio, episódios dissociativos incluindo amnésia dis-sociativa, fuga dissociativa e comportamento suicida dissociativo, auto-abandono, comportamento violento ou agressivo, trauma, personalidade li-mítrofe, e psicose aguda como esquizofrenia incluindo esquizofrenia para-nóide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, e esquizofre-nia não diferenciada; (viii) doenças neurodegenerativas, tais como, mas nãolimitadas a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Hunting-ton, as doenças do priônio, Doença do Neurônio Motor (MND), e EscleroseAmiotrófica Lateral (ALS); (ix) dor, tal como, mas não limitada a, dor aguda,dor pós-operatória, dor crônica, dor nociceptiva, dor de câncer, dor neuropá-tica, e síndromes de dor psicogênica; (x) distúrbios do uso de substâncias,tais como, mas não limitados a, toxicomania, abuso de fármacos, vício denarcóticos, dependência de fármaco, síndrome da abstinência e overdose;(xi) doenças do priônio; (xii) cânceres, tais como, mas não limitados a, mela-noma, tumor estromal gastrointestinal (GIST)1 câncer de pulmão de célulapequena, tumores de células germinativas, tumores de mastócitos, câncerde mama, leucemia mielogenosa aguda, neuroblastoma, mastocitose, e ou-tros tumores sólidos; (xiii) doenças do coração; (xiv) doenças fibróticas, taiscomo, mas não limitadas a, hepatite C (HCV), fibrose hepática, esteatoepati-te não alcoólica (NASH), cirrose do fígado, fibrose pulmonar, e fibrose damedula óssea; (xv) hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH), e (xvi)hipertensão pulmonar primária (PPH).
Compostos
Compostos tendo a estrutura de Fórmula (A) ou Fórmula (B),sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis,metabólitos farmaceuticamente ativos, pró-fármacos farmaceuticamente a-ceitável, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, modulam aatividade de receptores de c-kit; e, como tais, são úteis para tratamento dedoenças ou condições nas quais a atividade do receptor de c-kit anormalcontribui para a patologia e/ou sintomas de uma doença ou condição:
<formula>formula see original document page 150</formula>
em que
Q1 é H, halogênio, um grupo compreendendo uma amina terciá-ria não aromática, um grupo compreendendo uma amina secundária nãoaromática, ou é uma porção opcionalmente substituída selecionada do grupoque consiste em: -L-alquila, -L-cicloalquila, -L-heteroalquila, -L-haloalquila, -L-arila, -L-heterocicloalquila, e -L-heteroarila; em que L é selecionado deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)-NRhYC(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y é arileno ou heteroarileno op-cionalmente substituído;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-Lralquila, -L1-CiCloaIquiIa, -L-heteroalquila, -Lrhaloalquila, -L1-SinIa, -L1-heterocicloalquila, e -L1-IieteroariIa; em que L1 é selecionado de uma liga-ção, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR-XCR^-eCÍO)©-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)-NR"YO(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y' é arileno ou heteroarileno opcional-mente substituído;
Q2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e umgrupo compreendendo uma porção opcionalmente substituída selecionadade -U-alquila, -L6-cicloalquila, -L6-heteroalquila, -L6-haloalquila, Carbociclo -L6-aromático, -L6-heterocicloalquila, e -heterociclo L6-aromático; em que L6 éselecionado de uma ligação, -O-,-NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)1-6c(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(0)-NR"Y"C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; e Y" é arilenoou heteroarileno opcionalmente substituído;
cada R" é independentemente H1 OH, halogênio, C1^alquila, C1^alquila substituída, Cvealcóxi, halo-C1.6alquila, halo-C^alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
qualquer um dois grupos R1 pode formar um anel de arila oucicloalquila heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente substituído;
Rs é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila, -L5-Iieteroalquila, -L5-haloalquila, -L5-arila, -L5-heterocicloalquila, e-L5-hetero-arila, em que L5 é selecionado de um ligação, -RO-, -R'N(H)-, -R'S-, -R1C(O)-,-RO(S)-,-RO(O)O-, e-RO(O)NH-;
cada R' é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquíleno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
quaisquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anelde arila ou cicloalquila heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente subs-tituídos.
Compostos tendo a estrutura de Fórmula (A) ou Fórmula (B)incluem compostos tendo a estrutura de Fórmula (1) ou Fórmula (46) e saisfarmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, me-tabólitos farmaceuticamente ativos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitá-vel, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tais compostostambém modulam a atividade de receptores de c-kit, e, como tais, são úteispara tratamento de doenças ou condições em que atividade de receptor dec-kit anormal contribui para a patologia e/ou sintomas de uma condição oudoença:
<formula>formula see original document page 152</formula>
em que:
Ar é um grupo compreendendo uma porção selecionada de umheterociclo aromático de cinco membros, opcionalmente substituído, umcarbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituído, um hete-rociclo aromático de seis membros opcionalmente substituído, e um carboci-clo aromático de seis membros, opcionalmente substituído;
Q é um grupo compreendendo uma amina terciária não aromáti-ca ou uma amina secundária não aromática, com a condição que Q não seja-NRaRb ou -SO2NRaRb; em que cada um dentre Ra e Rb é independentemen-te H ou C1^alquila opcionalmente substituída por amino mono- ou dialqui-Ia(Cm);
cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em H, halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de-L1-alquila, -L1-CiCloaLquiLa, -L1-heteroalquila, -Lrhaloalquila, -U-arila, -Lrhe-terocicloalquila, e -L1-heteroarila; em que L1 é selecionado de uma ligação,-O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CRn2)HjC(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;
cada R" é independentemente H, OH, halogênio, C1-6alquila, C1-alquila substituída, C1-6coxi, halo-C1-6quila, halo-C1-alcóxi, arila, haloarila,ou heteroarila;
ou qualquer dois grupos R1 adjacentes podem formar um anelde arila ou cicloalquila heterocíclico, de 5 a 8 membros opcionalmente subs-tituídos;
Rs é selecionado do grupo que consiste em H, e uma porçãoopcionalmente substituída selecionada de -L5-H, -L5-alquila, -L5-cicloalquila,-U-heteroalquila, -L5-haloalquila, -L5-arila, -U-heterocicloalquila, e -Ls-hetero-arila; em que L5 é selecionado de uma ligação, -RO-, -R1'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R1C(S)-, -RO(O)O-, e -RO(O)NH-;
cada R' é independentemente selecionado do grupo que consis-te em uma ligação, alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, hetero-alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, cicloalquileno,cicloalquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, hete-rocicloalquileno, heterocicloalquileno substituído, arileno, arileno substituído,heteroarileno, heteroarileno substituído, alcarileno, alcarileno substituído,aralquileno, e aralquileno substituído; e
qualquer R1 e R5 considerados juntos podem formar um anel dearila ou cicloalquila heterocíclico, de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ídos.
A Tabela 1 apresenta exemplos não Iimitantes exemplares, decompostos que têm a estrutura de Fórmula (A) ou Fórmula (B), e que modu-lam a atividade de receptores de c-kit.
Tabela 1: Compostos exemplares que modulam a atividade de receptores dec-kit.
<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table>Síntese dos Compostos
Compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) e compostos tendoas estruturas descritas na seção anterior podem ser sintetizados empregan-do-se técnicas sintéticas padrão conhecidas para aqueles versados na téc-nica ou empregando-se métodos conhecidos na técnica em combinaçãocom métodos descritos aqui. Além disso, solventes, temperaturas e outrascondições de reação apresentadas aqui podem variar de acordo com a prá-tica e conhecimento daqueles versados na técnica.
O material de partida empregado para a síntese dos compostosde Fórmula (A) ou Fórmula (B) e compostos tendo as estruturas descritas naseção anterior tal como descrito aqui pode ser obtido de fontes comerciais,tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St.Louis, Mo.), ou os materiais de partida podem ser sintetizados. Os compos-tos descritos aqui, e outros compostos relacionados tendo diferentes substi-tuintes podem ser sintetizados empregando-se técnicas e materiais conheci-dos para aqueles versados na arte, tais como descritos, por exemplo, emMarch, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Ed., (Wiley 1992); Carey eSundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Ed., Vols. A éB (Plenum2000, 2001), e Green e Wuts1 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYN-THESIS 3a Ed., (Wiley 1999) (todos os quais estão incorporados por refe-rência em sua totalidade). Métodos gerais para a preparação de compostotal como descrito aqui podem ser derivados de reações conhecidas no cam-po, e as reações podem ser modificadas pelo uso de reagentes e condiçõesadequados, como seria reconhecido pela pessoa versada, para a introduçãodas várias porções encontradas nas fórmulas como fornecidas aqui. Comoum guia os métodos sintéticos seguintes podem ser utilizados.
Formação de Ligações Covalentes por Reação de um Eletrófila com um Nu-cleófila
Os compostos descritos aqui podem ser modificados empregan-do-se vários eletrófilos ou nucleófilos para formar novos grupos funcionaisou substituintes. A Tabela 2 intitulada "Exemplos de Ligações Covalentes ePrecursores Da mesmas" lista exemplos selecionados de ligações covalen-tes e grupos funcionais precursores que produzem e pode ser empregadacomo guia com relação à variedade de combinações de eletrófilos e nucleófi-Ios disponíveis. Grupos funcionais precursores são mostrados como gruposeletrofilicos e grupos nucleofílicos.
Tabela 2: Exemplos de Ligações Covalentes e Precursores Da mesmas
<table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table>
Uso de Grupos de Proteção
Nas reações descritas, pode ser necessário grupos de proteçãofuncionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi,onde estes sejam desejados no produto final, para evitar sua participaçãoindesejada nas reações. Grupos de proteção são empregados para bloquearalgumas ou todas as porções reativas e impedir tais grupos de participaremde reações químicas até que o grupo protetor seja removido. É preferido quecada grupo protetor seja removível por meios diferentes. Grupos protetoresque são clivados sob condições de reação totalmente diversas cumprem aexigência de remoção diferencial. Grupos protetores podem ser removidospor ácido, base, e hidrogenólise. Grupos tais como tritila, dimetoxitritila, ace-tal e t-butildimetilsilila são instáveis ao ácido e podem ser empregados paraproteger porções reativas de carbóxi e hidróxi na presença de grupos aminoprotegidos com grupos Cbz1 que são removíveis através de hidrogenólise, egrupos Fmoc, que são instáveis à base. Porções reativas de ácido carboxíli-co e hidróxi podem ser bloqueadas com grupos instáveis à base tais como,mas não limitados a, metila, etila, e acetila na presença de aminas bloquea-das com grupos instáveis ao ácido tais como carbamato de t-butila ou comcarbamatos que são estáveis tanto ao ácido quanto à base mas hidrolitica-mente removíveis.
Porções reativas de ácido carboxílico e hidróxi também podemser bloqueadas com grupos protetores hidroliticamente removíveis tais comoo grupo benzila, enquanto grupos amina capazes de ligarem-se à hidrogêniocom ácidos podem ser bloqueados com grupos instáveis à base tais comoFmoc. Porções reativas de ácido carboxílico podem ser protegidas por con-versão para compostos de éster simples como exemplificado aqui, ou elaspodem ser bloqueadas com grupos protetores oxidativamente removíveistais como 2,4-dimetoxibenzila, enquanto grupos amino co-existentes podemser bloqueados com carbamatos de silila instáveis à fluoreto.
Grupos de bloqueio de alila são úteis na presença de grupos deproteção de ácido e de base uma vez que os primeiros são estáveis e po-dem ser removidos subseqüentemente por catalisadores de metal ou pi-ácido. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alila pode ser des-protegido com uma reação catalisada por Pd0 na presença de grupos de pro-teção de carbamato de t-butila instáveis ao ácido ou de amina de acetatoinstáveis à base. Ainda outra forma de grupo de proteção é uma resina àqual um composto ou intermediário pode ser fixado. Uma vez que o resíduoesteja fixado à resina, aquele grupo funcional é bloqueado e não pode rea-gir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para rea-gir.
Tipicamente grupos de bloqueio / proteção podem ser selecio-nados de:
<formula>formula see original document page 181</formula>
Outros grupos de proteção, mais uma descrição detalhada detécnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção são des-critos em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.,John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups,Thieme Verlag1 Nova Iorque, NY, 1994, os quais estão incorporados aqui porreferência em sua totalidade.
Compostos de Fórmula (1) podem ser sintetizados de acordocom o esquema de reação 1a, em que compostos de amina (A) reagem comcompostos de di-halogênio (B) para produzir compostos de diarila (C). A ari-lação dos compostos (C) produz os compostos (1).
Esquema 1a
<formula>formula see original document page 181</formula>
A arilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada porreação da funcionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado porarila na presença de tetracis(trifenilfosfino) paládio.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 1 b, em que compostos de halo-gênio (D) reagem com compostos de amina (E) para produzir compostos dediarila de (C). A arilação dos compostos (C) produz os compostos (1).
Esquema 1b
<formula>formula see original document page 182</formula>
onde cada Xi é independentemente qualquer halogênio
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 1c, em que compostos de halo-gênio (B) reagem com compostos de amina (a") para produzir compostos dediarila (c"). A arilação dos compostos (c") produz os compostos (1-C), e asubseqüente aminação fornece os compostos (1).
Esquema 1c
<formula>formula see original document page 182</formula>
em que, Z é CR1R1, O, ou S,e Lé alquileno (substituído ou não-substituído),alquenileno (substituído ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ounão-substituído), ou heteroalquenileno (substituído ou não-substituído). Aaminação, a título de exemplo somente, pode ser realizada por reação dáfuncionalidade de halogênio com uma amina adequada.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 1d, em que compostos de halo-gênio (d") reagem com compostos de amina (E) para produzir compostos dediarila (c"). A arilação dos compostos (c") produz os compostos (1-C), e asubseqüente aminação fornece os compostos (1).Esquema 1d
<formula>formula see original document page 183</formula>
em que, Z é CRiRi1 O, ou S, e L é alquileno (substituído ou não-substituído),alquenileno (substituído ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ounão-substituído), ou heteroalquenileno (substituído ou não-substituído).
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 1e, em que compostos de di-halogênio (B) são arilados para produzir os compostos (b"). Os compostos(b") são em seguida reagidos com compostos de amina (A) para produzir oscompostos (1).
Esquema 1e
<formula>formula see original document page 183</formula>
A arilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada porreação da funcionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado porarila na presença de tetracis(trifenilfosfino) paládio.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 1 f, em que compostos (E) sãoarilados para produzir os compostos (e"). Os compostos (e") são em seguidareagidos com compostos de amina (D) para produzir os compostos (1).Esquema 1f
<formula>formula see original document page 184</formula>
A arilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada porreação da funcionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado porarila na presença de tetracis(trifenilfosfino) paládio.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 1g, em que compostos de di-halogênio (B) são arilados produzindo os compostos (b"), que em seguidareagem com compostos de amina (a") para produzir os compostos (1-C). Asubseqüente aminação dos compostos (1-C) fornece os compostos (1).
Esquema 1a
<formula>formula see original document page 184</formula>
em que, Z é CR1Ri, O, ou S, e L é alquileno (substituído ou não-substituído),alquenileno (substituído ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ounão-substituído), ou heteroalquenileno (substituído ou não-substituído). Aarilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada por reação da fun-cionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado por arila na pre-sença de tetracis(trifenilfosfino) paládio. A aminação, a título de exemplosomente, pode ser realizada por reação da funcionalidade de haiogênio comuma amina adequada.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 1 h, em que compostos de halo-gênio (E) são arilados produzindo os compostos (e"), que em seguida rea-gem com compostos de amina (d") para produzir os compostos (1-C). A sub-seqüente aminação dos compostos (1-C) fornece os compostos (1).
Esquema 1h
<formula>formula see original document page 185</formula>
em que, Z é CR1R1, O, ou S, e L é alquileno (substituído ou não-substituído),alquenileno (substituído ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ounão-substituído), ou heteroalquenileno (substituído ou não-substituído). Aarilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada por reação da fun-cionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado por arila na pre-sença de tetracis(trifenilfosfino) paládio. A aminação, a título de exemplosomente, pode ser realizada por reação da funcionalidade de halogênio comuma amina adequada.
Similarmente, compostos de Fórmula (1) podem ser sintetizadosde acordo com o esquema de reação 2a, em que compostos de amina subs-tituída (F) reagem com compostos de di-halogênio (B) para produzir compos-tos de díarila (Η). A arilação dos compostos (H) produz os compostos (1).
Esauema 2a
<formula>formula see original document page 186</formula>
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 2b, em que compostos de halo-gênio (D) reagem com compostos de amina substituída (I) para produzircompostos de diarila (Η). A arilação dos compostos (H) produz os compos-tos de Fórmula (1).
Esquema 2b
<formula>formula see original document page 186</formula>
independentemente qualquer halogênio
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 2c, em que compostos de halo-gênio (B) reagem com compostos de amina (f") para produzir compostos dediarila (h"). A arilação dos compostos (h") produz os compostos (2-C), e asubseqüente aminação fornece os compostos de Fórmula (1).Esquema 2c
<formula>formula see original document page 187</formula>
em que, Z é CRiR1, O1 ou S1 e L é alquileno (substituído ou não-substituído),alquenileno (substituído ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ounão-substituído), ou heteroalquenileno (substituído ou não-substituído).
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 2d, em que compostos de halo-gênio (d") reagem com compostos de amina (E) para produzir compostos dediarila (c"). A arilação dos compostos (c") produz os compostos (1-D), e asubseqüente aminação fornece os compostos de Fórmula (1).
Esquema 2d
<formula>formula see original document page 187</formula>
em que, Z é CRiR1, O1 ou S, e L é alquileno (substituído ou não-substituído),alquenileno (substituído ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ounão-substituído), ou heteroalquenileno (substituído ou não-substituído).
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 2e, em que compostos de di-halogênio (B) são arilados para produzir os compostos <b"), que reagem comcompostos de amina substituída (F) para produzir os compostos de Fórmula(1).
Esquema 2e
<formula>formula see original document page 188</formula>
onde cada X1 é Fórmula (1)
independentemente qualquer halogemo
A arilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada porreação da funcionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado porarila na presença de tetracis(trifenilfosfino) paládio.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 2f, em que compostos (I) sãoarilados para produzir os compostos (i"). Os compostos (i") são em seguidareagidos com compostos de amina (D) para produzir os compostos de Fór-mula (1).
Esquema 2f
<formula>formula see original document page 188</formula>
onde cada X1 é Fórmula (1)
independentemente qualquer halogênio
A arilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada porreação da funcionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado porarila na presença de tetracis(trifenilfosfino) paládio.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 2g, em que compostos de di-halogênio (B) são arilados produzindo os compostos (b"), que em seguidareagem com compostos de amina (f") para produzir os compostos (2-C). Asubseqüente aminação dos compostos (2-C) fornece os compostos de Fór-mula (1).
Esquema 2g
<formula>formula see original document page 189</formula>
em que, Z é CR1R1, O, ou S, e L é alquileno (substituído ou não-substituído),alquenileno (substituído ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ounão-substituído), ou heteroalquenileno (substituído ou não-substituído). Aarilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada por reação da fun-cionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado por arila na pre-sença de tetracis(trifenilfosfino) paládio. A aminação, a título de exemplosomente, pode ser realizada por reação da funcionalidade de halogênio comuma amina adequada.
Alternativamente, compostos de Fórmula (1) podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema de reação 2h, em que compostos de halo-gênio (I) são arilados produzindo os compostos (i"), que em seguida reagemcom compostos de amina (d") para produzir os compostos (2-C). A subse-qüente aminação dos compostos (2-C) fornece os compostos de FórmulaEsquema 2h
<formula>formula see original document page 190</formula>
onde: cada X é indecendentemente aualquer halogênio;
em que, Z é CRiRi1 O, ou S1 e L é alquileno (substituído ou não-substituído),alquenileno (substituído ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ounão-substituído), ou heteroalquenileno (substituído ou não-substituído). Aarilação, a título de exemplo somente, pode ser realizada por reação da fun-cionalidade de halogênio com um ácido borônico derivado por arila na pre-sença de tetracis(trifenilfosfino) paládio. A aminação, a título de exemplosomente, pode ser realizada por reação da funcionalidade de halogênio comuma amina adequada.
A síntese de compostos de amina (A), compostos (a"), compos-tos (F) e compostos (f) pode ser realizada de acordo com esquemas de re-ação e metodologias conhecidos para alguém versado na técnica emprega-da para obter-se compostos contendo amina. A título de exemplo somente,uma síntese de compostos de amina (A) é mostrada no esquema de reação3a, em que a formação de nitrobenzenos para-substituídos resulta da adiçãode compostos contendo halogênio com nitrobenzenos reativos. A subse-qüente redução de tais compostos de nitrobenzeno para-substituído forneceos compostos de amina (A).Esquema 3a
<formula>formula see original document page 191</formula>
em que L é alquileno (substituído ou não-substituído), alquenileno (substituí-do ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ou não-substituído), ouheteroalquenileno (substituído ou não-substituído). A redução, a título deexemplo somente, pode ser realizada empregando-se hidrogênio com palá-dio sobre carbono como um catalisador.
A título de exemplo somente, uma síntese de compostos de a-mina (a") é mostrada no esquema de reação 3b, em que a formação decompostos de nitrobenzeno para-substituído contendo halogênios terminaisresulta da adição de compostos contendo di-halogênio com nitrobenzenosreativos. A subseqüente redução de tais compostos de nitrobenzeno para-substituído fornece os compostos (a").
Esquema 3b
<formula>formula see original document page 191</formula>
em que L é alquileno (substituído ou não-substituído), alquenileno (substituí-do ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ou não-substituído), ouheteroalquenileno (substituído ou não-substituído).
A título de exemplo somente, uma síntese de compostos de a-mina (A) é mostrada no esquema de reação 3c, em que a formação de anili-nas protegidas para-substituídas resulta da adição de compostos contendohalogênio com anilinas protegidas reativas. A subseqüente desproteção detais compostos de anilinas protegidas para-substituídas fornece os compos-tos de amina (A).Esquema 3c
<formula>formula see original document page 192</formula>
onde: Z é 0 ou S; X é halogênio; Y é uma amina terciária;
Q é Y L Z
Prot é qualquer grupo de proteção de amina
em que L é alquileno (substituído ou não-substituído), alquenileno (substituí-do ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ou não-substituído), ouheteroaiquenileno (substituído ou não-substituído).
A título de exemplo somente, uma síntese de compostos de a-mina (F) é mostrada no esquema de reação 3d, em que a formação de nitro-benzenos para-substituídos resulta da adição de compostos contendo halo-gênio com um nitrobenzeno reativo. A redução de tais compostos de nitro-benzeno para-substituído fornece os compostos de amina (A) e a subse-qüente alquilação dos mesmos produz os compostos de amina substituída (F).
Esquema 3d
<formula>formula see original document page 192</formula>
onde: Z é O ou S; X é halogênio; Y é uma amina terciária onde Q é Y-L-Zem que L é alquileno (substituído ou não-substituído), alquenileno (substituí-do ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ou não-substituído), ouheteroaiquenileno (substituído ou não-substituído).
A título de exemplo somente, uma síntese de compostos de a-mina (f") é mostrada no esquema de reação 3e, em que a formação de com-postos de nitrobenzenos para-substituídos contendo halogênios terminaisresulta da adição de compostos contendo di-halogênio com um nitrobenzenoreativo. A redução de tais compostos de nitrobenzeno para-substituído for-nece os compostos (a") e a subseqüente alquilação dos mesmos produz oscompostos de amina substituída (f").
Esquema 3e
<formula>formula see original document page 193</formula>
em que L é alquileno (substituído ou não-substituído), alquenileno (substituí-do ou não-substituído), heteroalquileno (substituído ou não-substituído), ouheteroalquenileno (substituído ou não-substituído).
Os compostos de pirimidina (B), compostos (E) e compostos (I)podem ser sintetizados de acordo com esquemas de reação e metodologiasconhecidos para alguém versado na técnica, ou alternativamente eles po-dem ser adquiridos. A título de exemplo somente, vários compostos de piri-midina podem ser obtidos empregando-se a Síntese de Pirimidina de Pinnercomo mostrado no esquema de reação 4a,
Esquema 4a
<formula>formula see original document page 193</formula>
em que R1 e R2 são independentemente selecionados de H, halogênio, al-quila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila; R3 éNH2, SH, alquila, ou halogênio, ou o reagente do tipo N-C-N pode ser uréia.
Esta abordagem pode ser empregada na síntese de compostos de amina (E)como mostrado no esquema de reação 4b
Esquema 4b
<formula>formula see original document page 193</formula>
e a abordagem pode ser empregada para sintetizar 2-amino-5-bromopirimi-dina como mostrado no esquema de reação 4c;Esquema 4c
<formula>formula see original document page 194</formula>
Similarmente, compostos de amina (I) podem ser sintetizadoscomo mostrado no esquema de reação 4d e esquema de reação 4e,
Esquema 4d
<formula>formula see original document page 194</formula>
e para sintetizar 2-cloro-5-bromopirimidina como mostrado no esquema dereação 4c;
Esquema 4e
<formula>formula see original document page 194</formula>
Outras Formas de Compostos
Por conveniência, a forma e outras características dos compos-tos descritos nesta seção e outras partes anexas usam uma única fórmula,tal como "Fórmula (A) ou Fórmula (B)", a título de exemplo. Entretanto, aforma e outras características dos compostos descritos aqui aplicam-se i-gualmente bem a todas as fórmulas apresentadas aqui que se incluem noescopo da Fórmula (A) ou Fórmula (B). Por exemplo, a forma e outras carac-terísticas dos compostos descritos aqui podem ser aplicadas aos compostosque têm a estrutura de qualquer uma dentre a Fórmula (1) a Fórmula (54),assim como a todos os compostos específicos que se incluem no escopo damesmas fórmulas genéricas.
Compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser prepara-dos como sais farmaceuticamente aceitáveis formados quando um prótonacídico presente no composto origem ou é substituído por um íon de metal,por exemplo um íon de metal de álcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon dealumínio; ou coordena-se com uma base orgânica. Além disso, as formas desal dos compostos descritos podem ser preparadas empregando-se sais dosmateriais de partida ou intermediários.
Compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser prepara-dos como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (que é umtipo de um sal farmaceuticamente aceitável) por reação da forma de baselivre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamenteaceitável, incluindo, mas não limitado a, ácidos inorgânicos tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, á-cido metafosfórico, e similares; e ácidos orgânicos tais como ácido acético,ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico,ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, áci-do maléico, ácido fumárico, ácido Q-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácidotrifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) ben-zóico, cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfôni-co, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxie-tanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido4-metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 4,4'-metÍlenobis-(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácidotrimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácidoglucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido este-árico, e ácido mucônico.
Alternativamente, Compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B)podem ser preparados como um sal de adição de base farmaceuticamenteaceitável (que é um tipo de um sal farmaceuticamente aceitável) por meio dereação do ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânicafarmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não estão limitados a basesorgânicas tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometami-na, N-metilglucamina, e similares e bases inorgânicas tais como hidróxido dealumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hi-dróxido de sódio, e similares.
Deve ser entendido que uma referência a um sal farmacêutica-mente aceitável inclui as formas de adição de solventes ou formas cristalinasda mesmas, particularmente solvatos ou polimorfos. Os solvatos ou contêmquantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, epodem ser formados durante o processo de cristalização com solventes far-maceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares. Os hidratossão formados quando o solvente é água, ou os alcoolatos são formadosquando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos de Fórmula (A) ouFórmula (B) podem ser convenientemente preparados ou podem formar du-rante os processos descritos aqui. A título de exemplo somente, os hidratosdos compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser preparados con-venientemente através de recristalização de uma mistura de solvente aquo-sa / orgânica, empregando-se solventes incluindo, mas estão limitados a,dioxano, tetraidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos fornecidosaqui podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas. Emgeral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas nãosolvatadas com a finalidade dos compostos e métodos fornecidos aqui.
Os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) incluem formascristalinas, também conhecidas como polimorfos. Polimorfos incluem as dife-rentes disposições de adensamento cristalino da mesma composição ele-mentar de um composto. Polimorfos normalmente têm padrões de difraçãode raios X diferentes, espectros infravermelhos, pontos de fusão, densidade,dureza, forma cristalina, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade, e so-lubilidade. Vários fatores tais como o solvente de recristalização, taxa decristalização, e temperatura de armazenamento podem fazer com que umaúnica forma cristalina predomine.
Compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) na forma não oxida-da podem ser preparados de N-óxidos de compostos de Fórmula (A) ouFórmula (B) por meio de tratamento com um agente de redução, tais como,mas não limitado a, enxofre, dióxido de enxofre, fosfina de trifenila, boroidre-to de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, e similaresem um solvente orgânico inerte adequado, tal como, mas não limitado a,acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou outros de O a 80°C.Compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser prepara-dos como pró-fármacos. Pró-fármacos são geralmente precursores de fár-macos que, em seguida à administração a um paciente e subseqüente ab-sorção, são convertidos para uma espécie ativa, ou uma mais ativa por meiode algum processo, tal como conversão através de uma trilha metabólica.
Alguns pró-fármacos têm um grupo químico presente no pró-fármaco que otorna menos ativo e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade aofármaco. Uma vez que o grupo químico tenha sido clivado e/ou modificadodo pró-fármaco o fármaco ativo é gerado. Pró-fármacos são freqüentementeúteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis para admi-nistrar do que o fármaco origem. Eles podem, por exemplo, ser biodisponí-veis por administração oral enquanto que o origem não é. O pró-fármacotambém pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticassuperior ao fármaco origem. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármacoseria um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) que é administrado comoum éster (o "pró-fármaco") para facilitar a transferência através de umamembrana celular onde a solubilidade em água é prejudicial à mobilidademas que em seguida metabolicamente hidrolisado para o ácido carboxílico, aentidade ativa, uma vez dentro da célula onde a solubilidade em água é be-néfica. Um outro exemplo de um pró-fármaco poderia ser um peptídeo curto(poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizadopara revelar a porção ativa.
Pró-fármacos podem ser planejados como derivados de fárma-cos reversíveis, para uso como modificadores para realçar o transporte defármacos para tecidos sítio-específicos. O planejamento de pró-fármacos atéesta data tem sido para aumentar a solubilidade eficaz em água do compos-to terapêutico para alvejar a regiões onde a água é o principal solvente. Ve-ja, por exemplo, Fedorak e outros, Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995);McLoed e outros, Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus e outros,Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen e H. Bundgaard, Int. J. Farma-cêuticas, 37, 87 (1987); J. Larsen e outros, Int. J. Farmaceutics, 47, 103(1988); Sinkula e outros, J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi e V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. SymposiumSeries; e Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, AmericanParmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, todos incorporados a-qui em sua totalidade.
Adicionalmente, derivados de pró-fármacos de compostos deFórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser preparados através de métodos co-nhecidos àqueles de ordinária versatilidade na técnica (por exemplo, paradetalhes adicionais veja Saulnier e outros, (1994), Bioorganic and MedicinalChemistry Letters, Vol. 4, pág, 1985). A título de exemplo somente, pró-fármacos adequados podem ser preparados por reação de um compostonão derivado de Fórmula (A) ou Fórmula (B) com um agente de carbamila-ção adequado, tal como, mas não limitado a, 1,1-aciloxialquilcarbano-cloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares. Formas de pró-fármacos dos compostos descritos aqui, em que o pró-fármaco é metaboli-zado in vivo para produzir um derivado como apresentado aqui estão incluí-das no escopo das reivindicações. De fato, algumas dos compostos descri-tos aqui podem ser um pró-fármaco para outro derivado ou composto ativo.
Sítio na porção de anel aromática de compostos de Fórmula (A)ou Fórmula (B) podem ser suscetíveis a várias reações metabólicas, porconseguinte a incorporação de substituintes adequados nas estruturas deanel aromático, tais como, a título de exemplo somente, halogênios podemreduzir, minimizar ou eliminar esta trilha metabólica.
Compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser opcional-mente enantiômeros puros ou uma mistura racêmica. Compostos de Fórmu-la (A) ou Fórmula (B) podem ser preparados como seus estereoisômerosindividuais por meio de reação de uma mistura racêmica do composto comum agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostosdiastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enan-tiômeros opticamente puros.
Os compostos descritos aqui podem ser isotopicamente rotula-dos (por exemplo com um radioisótopo) ou por outros meios, incluindo, masnão limitados a, ao uso de porções de cromóforos ou fluorescentes, rotuladobioluminescente, ou rotulados quimioluminescente. Os compostos de Fórmu-la (A) ou Fórmula (B) podem possuir um ou mais centros quirais e cada cen-tro pode existir na configuração R ou S. Os compostos apresentados aquiincluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas as-sim como as misturas apropriadas da mesmas. Os compostos de Fórmula(A) ou Fórmula (B) podem ser preparados como seus estereoisômeros indi-viduais por meio de reação de uma mistura racêmica do composto com umagente de resolução ativo para formar um par de compostos diastereoisomé-ricos, separar os diastereômeros e recuperar os enantiômeros opticamentepuros. Enquanto a resolução dos enantiômeros pode ser realizada empre-gando-se derivados diastereoméricos covalentes dos compostos descritosaqui, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereomé-ricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por e-xemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.)e podem ser facilmente separados tirando vantagens da mesmas desigual-dades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia quiral, oude preferencia, por técnicas de separação / resolução baseadas nas diferen-ças em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é em seguida recupe-rado, junto com o agente resolução, por qualquer meios práticos significa quenão resultaria em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicasaplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos da sua mistura ra-cêmica pode ser encontrado em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wi-len, "Enantiomers, Racemates e Resolutions," John Wiley e Sons, Inc., 1981,aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Adicionalmente, os compostos e métodos fornecidos aqui po-dem existir como isômeros geométricos. Os compostos e métodos forneci-dos aqui incluem todos eis, trans, sin, anti, entgegen (E), e isômeros de zu-samen (Z) assim como as misturas apropriadas dos mesmos. Em algumassituações, compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômerossão incluídos nas fórmulas descritas aqui são fornecidos por compostos emétodos. Nas modalidades adicionais dos compostos e métodos fornecidosaqui, misturas de diastereoisômeros e/ou enantiômeros, resultado de umaetapa preparativa única, combinação ou interconversão também podem serúteis para os pedidos descritos aqui.
Composição/ Formulação/ Administração Farmacêutica
Por conveniência, a forma e outras características dos compos-tos descritos nesta seção e outras partes aqui emprega-se uma fórmula úni-ca, tal como "Fórmula (A) ou Fórmula (B)," a título de exemplo. Entretanto, aforma e outras características dos compostos descritos aqui aplicam-se i-gualmente bem a todas as fórmulas apresentadas aqui que se incluem noescopo da Fórmula (A) ou Fórmula (B). Por exemplo, a forma e outras carac-terísticas dos compostos descritos aqui podem ser aplicadas aos compostosque têm a estrutura de qualquer uma dentre a Fórmula (1) a Fórmula (54),assim como à todos os compostos específicos que se incluem no escopo damesmas fórmulas gerais.
Uma composição farmacêutica, como empregada, refere-se auma mistura de pelo menos um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B)com outros componentes químicos, tais como veículos, estabilizadores, dilu-entes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes,e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração docomposto de um organismo. Composições farmacêuticas que contêm com-postos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser administrados em quanti-dades terapeuticamente eficazes como composições farmacêuticas porqualquer forma convencional e rotina conhecida na técnica incluindo, masnão limitada a: administração venosa, oral, retal, aerossol, parenteral, oftál-mica, pulmonar, transdérmica vaginal, ótica, nasal, e tópica.
Alguém pode administrar o composto de uma maneira local emvez de sistêmica, por exemplo, por meio de injeção do composto diretamen-te em um órgão, freqüentemente em uma formulação de depósito ou libera-ção prolongada. Além disso, alguém pode administrar composição farma-cêutica que contém compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) em um siste-ma de liberação de fármaco alvejado, por exemplo, em um Iipossoma reves-tido com anticorpo específico do órgão. Os Iipossomas serão alvejados parae absorvidos seletivamente pelo órgão. Além disso, a composição farmacêu-tica que contém compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) pode ser forneci-da na forma de uma formulação de liberação rápida, na forma de uma formu-lação de liberação prolongada, ou na forma de uma formulação de liberaçãode intermediária.
Para administração oral, os compostos de Fórmula (A) ou Fór-mula (B) podem ser formulados facilmente por meio de combinação do com-postos ativos com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis co-nhecidos na técnica. Tais veículos permitem os compostos descritos aquiserem formulados como comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líqui-dos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões e similares, para ingestãooral por um paciente a ser tratado.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas pormistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostosdescritos aqui, opcionalmente moendo-se a mistura resultante, e processan-do a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se dese-jado, para obter-se comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes ade-quados são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sa-carose, manitol, ou sorbitol; preparações de celuloses tais como: por exem-plo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelati-na, goma de tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipro-pilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica; ou outros tais como: polivinilpir-rolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, agentes dedesintegração podem ser adicionados, tais como a croscarmelose sódicareticulado, polivinilpirrolidona, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmostais como alginato sódico.
Núcleos de drágeas são fornecido revestimentos adequados.Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser emprega-das nas quais pode opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirro-lidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções deIaca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Matériascorantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revesti-mentos de drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combi-nações de doses do composto ativo.
Preparações farmacêuticas que podem ser empregadas oral-mente incluem liberação controlada feitas de gelatina, assim como cápsulasmacias, lacradas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ousorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os ingredientesativos em mistura com uma carga tal como lactose, Iigadores tais como ami-dos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcional-mente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podemser dissolvidas ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gra-xos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantespodem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral deve-riam ser em dosagens adequadas para tal administração.
Para administração bucal ou sublingual, as composições podemtomar a forma de comprimidos, pastilhas, ou géis formulados de maneiraconvencional. Injeções parentais podem envolver para injeção de bolo ouinfusão contínua. A composição farmacêutica de Fórmula (A) ou Fórmula (B)pode ser em uma forma adequada para injeção parenteral tal como suspen-sões estéreis, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, epode conter os agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, es-tabilizantes e/ou dispersantes. Formulações farmacêuticas para administra-ção parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma deágua solúvel. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem serpreparadas como suspensões de injeção oleosas adequadas. Solventes Ii-pofílicos adequados ou veículos incluem óleos graxos tais como óleo degergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila outriglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem contersubstâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboxi-metil celulose sódica, sorbitol, ou dextrana. Opcionalmente, a suspensãotambém pode conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam asolubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamen-te concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma depó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água sem pi-rogênio estéril, antes do uso.
Os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser admi-nistrado topicamente e podem ser formulados em uma variedade de compo-sições topicamente administrável, tais como soluções, suspensões, loções,géis, pastas, bastões medicinais, bálsamos, natas ou ungüentos. Tais com-postos farmacêuticas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes detonicidade aumentada, tampões e conservantes.
Formulações adequadas para administração transdérmicas decompostos que têm a estrutura de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem em-pregar dispositivos de liberação transdérmicos e emplastros de liberaçãotransdérmicos e podem ser emulsões ou tampões liofílicos, soluções aquo-sas, dissolvidas eou dispersas em um polímero ou um adesivo. Tais emplas-tros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil, ou de acordocom o pedido de agentes farmacêuticos. Entretanto ainda, a liberação trans-dérmica dos compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) pode ser realizadapor meio de emplastros iontoforéticos e similares. Adicionalmente, emplas-tros transdérmicos podem fornecer liberação controlada dos compostos deFórmula de (A) ou Fórmula (Β). A taxa de absorção pode ser reduzida em-pregando-se membranas de controle de taxa ou capturando-se o compostoem um gel ou matriz de polímero. Contrariamente, intensificadores de absor-ção podem ser empregados para aumentar absorção. Um intensificador ouveículo de absorção pode incluir solventes farmaceuticamente aceitáveisabsorvíveis para ajudar a passagem através da pele. Por exemplo, dispositi-vos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo ummembro de apoio, um reservatório contendo um composto opcionalmentecom veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar ocomposto para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predetermina-da durante um período prolongado de tempo, e meios para prender o dispo-sitivo à pele.
Para administração por inalação, os compostos de Fórmula (A)ou Fórmula (B) podem estar em uma forma tal como um aerossol, uma né-voa ou um pó. Composições farmacêuticas de Fórmula (A) ou Fórmula (B)são convenientemente liberadas na forma de uma apresentação de spray deaerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de umpropelente adequado, por exemplo, diclorodifluoromeiano, íriciorofluorome-tano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Nocaso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser deter-minada por fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade dosa-da. Cápsulas e cartuchos de, tais como, a título de exemplo somente, gelati-na para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendouma mistura de pó do composto e uma base em pó adequada tal como Iac-tose ou amido.
Os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) também podemser formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espu-mas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de gelatinas, ou ene-mas de retenção, contendo bases de supositórios convencionais tais comomanteiga de cacau ou outros glicerídeos, assim como polímeros sintéticostais como polivinilpirrolidona, PEG, e similares. Nas formas de supositóriodas composições, uma cera dè baixa fusão tal como, mas não limitada a,uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinaçãocom manteiga de cacau é primeiramente derretida.
Na prática dos métodos de tratamento ou uso fornecido aqui,quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de Fórmula (A) ouFórmula (B) fornecidas aqui são administradas em uma composição farma-cêutica a um mamífero tendo uma doença ou condição a ser tratada. De pre-ferência, o mamífero é um ser humano. Uma quantidade terapeuticamenteeficaz pode variar amplamente, dependendo da gravidade da doença, daidade e saúde relativa do paciente, da potência do composto empregado eoutros fatores. Os compostos podem ser empregados separadamente ou emcombinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes demisturas.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas de manei-ra convencional empregando-se um ou mais veículos fisiologicamente acei-táveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamen-to dos compostos ativos em preparações que podem ser empregadas far-maceuticamente. A formulação adequada é dependente da rotina de admi-nistração escolhida. Qualquer das técnicas, veículos, e excipientes bem co-nhecidos podem ser empregados quando adequados e como compreendidona técnica. Composições farmacêuticas compreendendo um composto deFórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser produzidas de uma maneira conven-cional, tal como, a título de exemplo somente, por meio de processos con-vencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágea, Ieviga-çáo, emulsificação, encapsulamento, captura ou compressão.
As composições farmacêuticas incluirão pelo menos um veículodiluente ou excipiente um farmaceuticamente aceitável e um composto deFórmula (A) ou Fórmula (B) descrito aqui como um ingrediente ativo na for-ma de ácido livre ou base livre, ou em uma forma de sai farmaceuticamenteaceitável. Além disso, os métodos e composições farmacêuticas descritosaqui incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas co-mo polimorfos), assim como metabólitos ativos dos mesmos compostos ten-do o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podemexistir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos no escopodos compostos apresentada aqui. Adicionalmente, os compostos descritosaqui podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas comsolventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares.Consideram-se as formas solvatadas dos compostos apresentados aqui co-mo também estando descritas aqui. Além disso, as composições farmacêuti-cas podem incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, ad-juvantes, tais como agente de preservação, estabilizantes, umectantes ouemulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão os-mótica, e/ou tampões. Além disso, as composições farmacêuticas tambémpodem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Métodos para a preparação de composições compreendendo oscompostos descritos aqui incluem formulação dos compostos com um oumais, excipientes ou veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis paraformar um sólido, semi-sólido ou líquido. Composições sólidas incluem, masnão estão limitadas a, pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas,selos, e supositórios. Composições líquidas incluem soluções nas quais umcomposto é dissolvido, emulsões compreendendo um composto, ou umasolução que contém lipossomas, micelas, ou nanopartículas compreendendoum composto tal como descrito aqui. Composições semi sólidas incluem,mas não estão limitadas a, géis, suspensões e cremes. As composições po-dem ser em soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadaspara solução ou suspensão em um líquido antes do uso, ou como emulsões.Estas composições também podem conter quantidades menores de subs-tâncias não tóxicas, auxiliares, tais como agentes umectantes ou emulsifi-cantes, agentes de tamponamento de pH, e assim sucessivamente.
Um resumo de composições farmacêuticas descritas aqui podeser encontrado, por exemplo, em fíemington: the Science and Practice ofpharnacy, Décima nona Edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company,1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publi-shing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, LtEds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, Nova Iorque, N.Y.,1980; è Pharmaceutical Dosagem Forms and Drugs Delivery Systemy; Séti-ma Edição. (Lippincott Williams & Wilkins1999), aqui incorporados por refe-rência em sua totalidade.
Métodos de Administração e Métodos de Tratamento
Por conveniência, a forma e outras características dos compos-tos descritos nesta seção e outras partes anexas usam uma única fórmula,tal como "Fórmula (A) ou Fórmula (B)", a título de exemplo. Entretanto, aforma e outras características dos compostos descritos aqui aplicam-se i-gualmente bem a todas as fórmulas apresentadas aqui que se incluem noescopo da Fórmula (A) ou Fórmula (B). Por exemplo, a forma e outras carac-terísticas dos compostos descritos aqui podem ser aplicadas aos compostosque têm a estrutura de qualquer uma dentre a Fórmula (1) a Fórmula (54),assim como a todos os compostos específicos que se incluem no escopo damesmas fórmulas gerais.
Os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem ser em-pregados na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças oucondições nas quais a atividade do receptor de c-Kit contribui para a patolo-gia e/ou sintomatologia da doença. Além disso, um método para tratamentode qualquer das doenças ou condições descritas aqui em um paciente comnecessidade de tal tratamento, envolve administração de composições far-macêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmula (A) ou Fórmula(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente a-ceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamen-te aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quanti-dades terapeuticamente eficazes ao referido paciente.
As composições que contêm o(s) composto(s) descrito(s) aquipodem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Emaplicações terapêuticas, as composições são administradas a um pacienteque já sofre de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente paracurar ou pelo menos interromper parcialmente os sintomas da doença oucondição. Quantidades eficazes para este uso dependerão da gravidade ecurso da doença ou condição, terapia anterior, do estado de saúde do paci-ente, peso, e resposta para aos fármacos, e do diagnóstico do médico queestá tratando. É considerado bem dentro da versatilidade na técnica paraalguém determinar tais quantidades terapeuticamente eficazes por experi-mentação rotina (incluindo, mas não limitada, a um teste clínico de aumentoprogressivo de dose).
Composições contendo o(s) composto(s) descrito(s) aqui podemser empregadas para tratar um estado de doença ou condição selecionadade: doenças neoplásicas, incluindo, mas não limitadas a, mastocitose, mas-tocitoma canino, tumor estromal gastrointestinal humano, câncer de pulmãode célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, leucemia mie-locítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásica, leuce-mia mielogenosa crônica, carcinomas colorretais, carcinomas gástricos, tu-mores estromais gastrointestinais, cânceres testiculares, glioblastomas, eastrocitomas; doenças alérgicas, incluindo, mas não limitadas a, asma, rinitealérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema, der-matite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multi-forme, venulite necrosante cutânea e inflamação da pele por picada de inse-to e infestação parasitária de sugadores de sangue; doenças infiamatóriasincluindo, mas não limitadas a, artrite reumatóide, conjuntivite, espondilitereumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas; doençasauto-imunes, incluindo, mas não limitadas a, esclerose múltipla, psoríase,doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, a doença de Crohn, poliar-trite e artrite reumatóide, escleroderma local e sistêmico, lúpus eritematososistêmico, lúpus eritematoso discóide, lúpus cutâneo, dermatomiosite, poli-miosite, a síndrome de Sjogren, pan-arterite nodular, enteropatia auto-imune,e glomerulonefrite proliferativa; doença do enxerto versus hospedeiro, inclu-indo, mas não limitada a, rejeição de enxerto de transplante de órgão, talcomo, mas não limitado a, transplante de rim, transplante de pâncreas,transplante de fígado, transplante de coração, transplante de pulmão, outransplante de medula óssea; síndrome metabólica, incluindo, mas não limi-tada a, diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, ou obesidade; distúrbios rela-cionados com o CNS, incluindo, mas não limitados a, depressão, distúrbiodistímico, distúrbio ciclotímico, depressão bipolar, depressão severa ou "me-lancólica", depressão atípica, depressão refratária, depressão sazonal, ano-rexia, bulimia, síndrome pré-menstrual e síndrome pós-menopausa, comoredução da velocidade mental e perda de concentração, preocupação pes-simista, agitação, auto-reprovação e Iibido diminuída, como distúrbios deansiedade incluindo ansiedade associada com hiperventilação e arritmiascardíacas, distúrbios fóbicos, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio deestresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, e distúrbio de ansie-dade generalizada, como distúrbios psiquiátricos tais como ataques de pâni-co, incluindo psicose, distúrbios ilusionais, distúrbios de conversão, fobias,mania, delírio, episódios dissociativos incluindo amnésia dissociativa, fugadissociativa e comportamento suicida dissociativo, auto-abandono, compor-tamento violento ou agressivo, trauma, personalidade limítrofe, e psicoseaguda como esquizofrenia incluindo esquizofrenia paranóide, esquizofreniadesorganizada, esquizofrenia catatônica, e esquizofrenia não diferenciada;doença neurodegenerativa, incluindo, mas não limitada a, doença de Al-zheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, as doenças do priô-nio, Doença do Neurônio Motor (MND), e Esclerose Amiotrófica Lateral(ALS); dor, incluindo, mas não limitada a, dor aguda, dor pós-operatória, dorcrônica, dor nociceptiva, dor de câncer, dor neuropática, e síndromes de dorpsicogênica; distúrbios do uso de substâncias, incluindo, mas não limitadosa, toxicomania, abuso de fármacos, vício de narcóticos, dependência defármaco, síndrome da abstinência e overdose, doença do priônio, cânceres,doenças do coração, doenças fibróticas, hipertensão arterial pulmonar idio-pática (IPAH), e hipertensão pulmonar primária (PPH); em um paciente comnecessidade de tal tratamento, o método compreendendo administrar aopaciente uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui, ou um tau-tômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
No caso em que a condição do paciente não melhore, sob adescrição do doutor a administração dos compostos pode ser administradacronicamente, isto é, durante um período prolongado de tempo, inclusivedurante toda a duração da vida do paciente a fim de melhorar ou de outraforma controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.No caso em que o estado do paciente não melhore, sob a discrição do dou-tor a administração dos compostos pode ser realizada continuamente outemporariamente suspensa durante um certo período de tempo (isto é, um"feriado de fármaco").
Uma vez que a melhora da condição do paciente ocorra, umadose de manutenção é administrada se necessário. Subseqüentemente, adosagem ou a freqüência de administração, ou ambas, podem ser reduzi-das, como uma função dos sintomas, para um nível no qual a doença oucondição melhorada é mantida. Os pacientes podem, entretanto, requerertratamento intermitente em uma base a longo prazo em qualquer recorrênciade sintomas.
Em certos casos, pode ser adequado administrar quantidadesterapeuticamente eficazes de pelo menos um dos compostos descritos aqui(ou sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos farmaceuticamente aceitá-veis, metabólitos farmaceuticamente ativos, pró-fármacos farmaceuticamen-te aceitável, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) emcombinação com outro agente terapêutico. A título de exemplo somente, seum dos efeitos colaterais experimentados por um paciente ao receber umdos compostos neste é inflamação, então pode ser adequado administrar umagente antiinflamatório em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou,a título de exemplo somente, a eficácia terapêutica de um dos compostosdescritos aqui pode ser realçada por administração de um adjuvante (isto é,por si só o adjuvante pode ter apenas benefício terapêutico mínimo, mas emcombinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico globalpara o paciente é aumentado). Ou, a título de exemplo somente, o benefícioexperimentado por um paciente pode ser aumentado por administração deum dos compostos descritos aqui com outro agente terapêutico (que tam-bém inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.Em qualquer caso, independente da doença ou condição sendo tratada, obenefício global experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivodos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefíciosinérgico. Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com compostos deFórmula (A) ou Fórmula (B) e outras substâncias empregadas no tratamentode doença neoplásica, doença de alergia, doença inflamatória, doença auto-immume, doença do enxerto versus hospedeiro, síndrome metabólica, dis-túrbios relacionados com o CNS, doença neurodegenerativa, dor, distúrbiosde abuso de substâncias, doenças do priônio, cânceres, doenças do cora-ção, doenças fibróticas, hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH), ouhipertensão pulmonar primária (PPH). Exemplos de tais broncodiladores,incluindo, mas não limitados a, agonistas β2, metilxantinas e anticolinérgicos;agentes antiinflamatórios, incluindo, mas não limitados a, corticosteróides ecromolinas, antagonistas de leucotrieno, e bloqueadores de IgE, incluindomas não limitados a, omalizumabe, também conhecido como xolair. Onde oscompostos descritos aqui são administrados em conjunção com outras tera-pias, as dosagens dos compostos co-administrados certamente variarão,dependendo que do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específicoempregado, da doença ou condição sendo tratada e assim sucessivamente.Além disso, quando co-administrado com um ou mais agentes biologicamen-te ativos, o composto fornecido aqui pode ser administrado ou simultanea-mente com o(s) agente(s) biologicamente ativo(s), ou seqüencialmente. Seadministrado seqüencialmente, o médico atendente decidirá sobre a se-qüência adequada de administração da proteína em combinação com o(s)agente(s) biologicamente ativo(s).
Em qualquer caso, os agentes terapêuticos múltiplos (um dosquais é um dos compostos descritos aqui) podem ser administrados emqualquer ordem ou até simultaneamente. Se simultaneamente, os agentesterapêuticos múltiplos podem ser fornecidos em uma forma unificada indivi-dual, ou em formas múltiplas (a título de exemplo somente, ou como umapílula única ou como duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticospode ser administrado em doses múltiplas, ou ambos podem ser administra-dos como doses múltiplas. Se não simultâneo, a cronometragem entre asdoses múltiplas pode variar de mais de zero semanas a menos de quatrosemanas. Além disso, os métodos de combinação, composições e formula-ções não devem ser limitados ao uso de apenas dois agentes; nós conside-ramos o uso de combinações terapêuticas múltiplas.
Além disso, os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) tam-bém podem ser empregados em combinação com procedimentos que po-dem fonecer benefício adicional ou sinérgico ao paciente. A título de exem-plo somente, espera-se que os pacientes encontrem benefício terapêuticoe/ou profilático nos métodos descritos aqui, em que a composição farmacêu-tica de Fórmula (A) ou Fórmula (B) e/ou combinações com outros produtosterapêuticos são combinadas com teste genético para determinar se aqueleindivíduo é veículo de um gene mutante o qual sabe-se estar correlacionadocom certas doenças ou condições.
Os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) e terapias decombinação podem ser administrados antes, durante ou depois da ocorrên-cia de uma doença ou condição, e a cronometragem da administração dacomposição contendo um composto pode variar. Desse modo, por exemplo,os compostos podem ser empregados como um profiláticos e podem seradministrados continuamente aos pacientes com uma propensão à condi-ções ou doenças a fim de impedir a ocorrência da doença ou condição. Oscompostos ou composições podem ser administrados a um paciente duranteou assim que possível após o início dos sintomas. A administração doscompostos pode ser iniciada nas primeiras 48 horas no início dos sintomas,de preferência nas primeiras 48 horas do início dos sintomas, mais preferi-velmente nas primeiras 6 horas do início dos sintomas, e o mais preferivel-mente nas 3 horas do início dos sintomas. A administração inicial pode serpor meio de uma rotina prática, tal como, por exemplo, uma injeção intrave-nosa, uma injeção de bolo, infusão durante 5 minutos a aproximadamente 5horas, uma pílula, uma cápsula, emplastro transdérmico, liberação bucal, esimilares, ou combinação da mesmas. Um composto de preferência é admi-nistrado logo que seja praticável depois que o início de uma doença ou con-dição é detectados ou suspeitado, e durante um período de tempo necessá-rio para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de aproximadamen-te 1 mês a aproximadamente 3 meses. A duração do tratamento pode variarpara cada paciente, e a duração pode ser determinada empregando-se oscritérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulação contendoo composto pode ser administrada durante pelo menos 2 semanas, de prefe-rência aproximadamente 1 mês a aproximadamente 5 anos, e mais preferi-velmente de aproximadamente 1 mês a aproximadamente 3 anos.
A composição farmacêutica descrita aqui pode ser em formas dedosagem de unitária adequadas para administração única de dosagens pre-cisas. Na forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses deunitárias contendo quantidades adequadas de um ou mais compostos. Adosagem unitária pode ser na forma de uma embalagem contendo quantida-des discretas da formulação. Exemplos não Iimitantes são comprimidos oucápsulas embalados, e pós em frascos ou ampolas. Composições de sus-pensão aquosas podem ser embaladas em recipientes não refecháveis dedose única. Alternativamente, recipientes refecháveis de dose múltiplas po-dem ser empregados, em cujo caso é típico incluir um conservante na com-posição. A título de exemplo somente, formulações para injeção de parente-ral podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária, que inclui, masnão está limitada a ampolas, ou recipientes de multidoses, com um conser-vante adicionado.
As dosagens diárias adequadas para os compostos de Fórmula(A) ou Fórmula (B) descrito aqui são de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por pesode corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, incluindo,mas não limitado a, seres humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cercade 100 mg, convenientemente administrados em doses divididas, incluindo,mas não limitadas a, até quatro vezes por dia ou em forma retarda. Formasde dosagem unitária adequada para administração oral compreendem decerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo. As faixas precedentes são mera-mente sugestivas, assim como o número de variáveis com referência a umregime de tratamento individual é grande, e excursões consideráveis dosmesmos valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens podemser alteradas dependendo de várias variáveis, não limitadas à atividade docomposto empregado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de admi-nistração, as exigências do paciente individual, a gravidade da doença oucondição sendo tratada, e o diagnóstico do médico.
A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticospodem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos padrõesem culturas de células ou animais experimentais, incluindo, mas não limita-dos a, quanto a determinar do LD50 (a dose letal para 50% da população) e oED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A relação dedose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico ele podeser expresso como a relação entre LD50 e ED50. Os compostos que exibemíndices terapêutico altos são preferidos. Os dados obtidos de ensaios decultura de células e estudos em animais podem ser empregados na formula-ção de uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem detais compostos situa-se de preferência em uma faixa de concentrações cir-culantes incluem a ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variardentro da mesma faixa dependendo da forma de dosagem empregada e darotina de administração utilizada.
Kits/Artigos de Produção
Para uso nas aplicações terapêuticas descritas aqui, Kits e arti-gos de produção também são descritos aqui. Tais Kits podem compreenderum veículo, embalagem, ou recipiente que é compartimentalizado para rece-ber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos, e similares, cada umdos recipientes compreendendo um dos elementos separados a ser empre-gado em um método descrito aqui. Recipientes adequados incluem por exem-plo, garrafas, frascos, seringas, e tubos de teste. Os recipientes podem serformados de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.
Por exemplo, o(s) recipiente(s) pode(m) compreender um oumais compostos descritos aqui, opcionalmente em uma composição ou emcombinação com outro agente tal como descrito aqui. 0(s) recipiente(s) op-cionalmente tem(têm) um orifício de acesso estéril (por exemplo, o recipientepode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco tendo uma tampapenetrável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais Kits opcionalmentecompreendem um composto com uma descrição ou rótulo de identificaçãoou instruções relativas a seu uso nos métodos descritos aqui.
Um Kit poderá compreender um ou mais recipientes adicionais,cada com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcional-mente na forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis de um ponto devista comercial e do usuário para uso de um composto descrito aqui. Exem-plos não Iimitantes de tais materiais incluem, mas não estão limitados a,tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; veículo, embalagem, recipien-te, frasco e/ou rótulos de tubo listando o conteúdo e/ou instruções para uso,e encartes de embalagens com instruções para uso. Um conjunto de instru-ções tipicamente também será incluído.
Um rótulo pode estar sobre ou associado com o recipiente. Umrótulo pode estar sobre um recipiente quando letras, números ou outros ca-racteres formando o rótulo estão incorporados, modelados ou delineados nopróprio recipiente; um rótulo pode ser estar associado com um recipientequando ele está presente em um receptáculo ou veículo que também con-tém o recipiente, por exemplo, como um encarte da embalagem. Um rótulopode ser empregado para indicar que os conteúdo deve ser empregado parauma aplicação terapêutica específica. O rótulo também pode indicar direçõespara uso do conteúdo, tal como nos métodos descritos aqui.
EXEMPLOS ILUSTRATIVOS
Os exemplos seguintes fornecem métodos ilustrativos para aprodução e teste da eficácia e segurança dos compostos de Fórmula (A) ouFórmula (B). Estes exemplos são fornecidos para propósitos ilustrativos so-mente e não para limitar o escopo das reivindicações fornecidas aqui. Todosos métodos descritos e reivindicados aqui podem ser efetuados e executa-dos sem experimentação indevida à luz da presente descrição. É evidentepara aqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas aosmétodos e nas etapas ou na seqüência de etapas do método descrito aquisem afastar-se do conceito, espírito e escopo das reivindicações. Todas ostais substitutos e modificações similares evidentes para aqueles versados natécnica são considerados como estando dentro do espírito, escopo e concei-to das reivindicações anexas.
Exemplo 1: Síntese de compostos de nitro-benzeno substituído
Exemplo 1a: Dietil-í2-(4-nitro-fenóxi)-etil1-aminaguinte procedimento. A uma solução de 4-nitro-fenol (36,0 mmols) em tolue-no (40 mL) é adicionado carbonato de césio (53,8 mmols) seguido por clori-drato de (2-cloro-etil)-dietil-amina (28,7 mmols) e a mistura de reação é a-quecida a 100 sC durante 2 horas. A mistura de reação é resfriada e o sólidoé filtrado a vácuo e lavado com tolueno quente. O filtrado é concentrado paraproduzir 3,35 g de dietil-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-amina (39%) que é emprega-da no próxima etapa sem purificação adicional. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ8,10 - 8,08 (m, 2H), 6,86 - 6,84 (m, 2H), 4,05 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J =4,0 Hz), 2,55 (q, J = 8,0 Hz, 4H), 0,98 (t, J = 8,0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+
Dietil-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-amina pode ser sintetizada pelo se-230,3.
Exemplo 1b: Dietil-í2-(4-nitro-fenilsulfanil)-etil1-amina
<formula>formula see original document page 216</formula>
Dietil-[2-(4-nitro-fenilsulfanil)-etil]-amina pode ser sintetizada pe-seguinte procedimento. A uma solução de 4-nitro-tiofenol (36,0 mmols) emtolueno (40 mL) é adicionado carbonato de césio (53,8 mmols) seguido porcloridrato de (2-cloro-etil)-dietil-amina (28,7 mmols). A mistura de reação éaquecida a 100 9C durante 2 horas. A mistura de reação é resfriada e o sóli-do é filtrado a vácuo e lavado com tolueno quente. O filtrado é concentradopara produzir dietil-[2-(4-nitro-fenilsulfanil)-etil]-amina que é empregada napróxima etapa sem purificação adicional. 1HRMN (400 MHz, CDCU) δ 8,23 -8,11 (m, 2H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J =8,0 Hz,2H), 2,60 (q, J = 8,0 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 8,0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 255,2.
Exemplo 1c: 1-(2-Cloro-etóxi)-4-nitro-benzeno
<formula>formula see original document page 216</formula>
1-(2-Cloro-etóxi)-4-nitro-benzeno pode ser sintetizado pelo se-guinte procedimento. A uma solução de 4-nitro-fenol (28,7 mmols) em etanolabsoluto (15 mL) é adicionado carbonato de césio (28,7 mmols) seguido por1 -bromo-2-cloro-etano (86,2 mmols). A mistura de reação é aquecida a 80sC durante 8 horas. A mistura de reação é resfriada e extinguida com água eextraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, salmoura, se-cada sobre Na2S04, e concentrada para produzir um resíduo laranja que emtrituração com EtOH produz 1-(2-cloro-etóxi)-4-nitro-benzeno (66%). MS(m/z) (M+1)+202,2.
Exemplo 1d: 4-í2-(4-Nitro-fenil)-etil1-morfolina
<formula>formula see original document page 216</formula>
4-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-morfolina pode ser sintetizada pelo se-guinte procedimento. Uma solução de 1-(2-bromo-etil)-4-nitro-benzeno (8,7mmols) em DMF anidroso (15 mL) e morfolina (17,3 mmols) é aquecida a80SC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 8 horas. A mistura de reaçãoé resfriada e extinguida com água e extraída com EtOAc. A camada orgâni-ca é lavada com água, salmoura, secada sobre NaaSCU, e concentrada paraproduzir 4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-morfolina (93%) como um óleo amarelo.1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,15 - 8,13 (m, 2H), 7,38 - 7,36 (m, 2H), 6,86 -6,84(m, 2H), 3,75 (m, 4H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 4H),2,55 (m, 4 H). MS (m/z) (M+1)+ 237,2.
Exemplo 1e: 3-Nitrofenila 4-metilpiperazina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 217</formula>
3-Nitrofenila 4-metilpiperazina-1-carboxilato pode ser sintetizadopelo seguinte procedimento. Um frasco seco contendo 3-nitro-fenol (28mmols) e trifosgênio (18,7 mmols) em 100 mL de diclorometano é resfriadoem um banho de água gelada. Diisopropiletilamina (28 mmols) é adicionadolentamente. A reação é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas eem seguida refluxada durante outras 2 horas. A mistura é concentrada até asecura. O resíduo é dissolvido em 100 mL de THF e trietilamina (40 mmols)e N-metilpiperazina (30 mmols) é adicionado. A mistura é agitada durante anoite e concentrada. O resíduo é dissolvido em diclorometano e lavado comNaHCO3 a 10%. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato desódio, e concentrada. O produto bruto é empregado na próxima etapa sempurificação adicional.
Exemplo 1f: 4-Metilpiperazina-1-carboxilato de 4-nitrofenila
<formula>formula see original document page 217</formula>
4-Metilpiperazina-1-carboxilato de 4-nitrofenila pode ser sinteti-zado pelo seguinte procedimento. Um frasco seco contendo 4-nitro-fenol (28mmols) e trifosgênio (18,7 mmols) em 100 mL de diclorometano é resfriadoem um banho de água gelada. Diisopropiletilamina (28 mmols) é adicionadalentamente. A reação é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas eem seguida refluxada durante outras 2 horas. A mistura é concentrada até asecura. O resíduo é dissolvido em 100 mL de THF e trietilamina (40 mmols)e N-metilpiperazina (30 mmols) é adicionado. A mistura é agitada durante anoite e concentrada. O resíduo é dissolvido em diclorometano e lavado comNaHCO3 a 10%. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato desódio, e concentrada. O produto bruto é empregado na próxima etapa sempurificação adicional.
Exemplos 1q: Dietil-r2-(3-nitro-fenóxi)-etin-aminaguinte procedimento. A uma solução de 3-nitro-fenol (7,2 mmols) em EtOHanidroso (20 mL), carbonato de césio (10,8 mmols) é adicionado seguido porcloridrato de (2-cloro-etil)-dietil-amina (7,0 mmols) e a mistura de reação érefluxada durante 12 horas. A mistura de reação é resfriada e o sólido filtra-do a vácuo e lavado com EtOH quente. O filtrado é concentrado, dissolvidoem DCM (50 mL), lavado com água, salmoura, secado sobre Na2SO4, econcentrado para produzir 1,45 g do composto do título (84%) que é empre-gado sem purificação adicional. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,82 - 8,80 (m,1H), 7,74 - 7,73 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 4,12 (dt, J= 8,0 e 4,0 Hz, 2H), 2,91 (dt. J = 8,0 e 4,0 Hz, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 4H), 1,11-1,06 (m, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 239,2.
Exemplos 1 h: Éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-nitro-benzóico
tetizado pelo seguinte procedimento. A uma suspensão de ácido 2-hidróxi-4-nitro-benzóico (5,4 mmols) em ACN anidroso (20 mL), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (5,4 mmols) é adicionado em gotas seguido por iodeto de meti-
Dietil-[2-(3-nitro-fenóxi)-etil]-amina pode ser sintetize pelo se-
Éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-nitro-benzóico pode ser sin-La (5,4 mmols). A reação é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora.O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo amarelo é dissolvi-do em DCM (50 mL) lavado com HCI a 2N (2 χ 20 mL), Na2CO3 a 5% (2 χ 30mL), salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado para produzir éster demetila de ácido 2-hidróxi-4-nitro-benzóico como um sólido amarelo claro(84%). MS (m/z) (M+1)+ 198,1.
Exemplo 1i: Éster de metila de ácido 2-(2-Dietilamino-etóxi)-4-f5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-benzóico
<formula>formula see original document page 219</formula>
Éster de metila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico pode ser preparado pelo seguinte proce-dimento. A uma solução de éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-nitro-benzóico (2,5 mmols) em DMF (10 mL), é adicionado carbonato de césio(3,5 mmols) seguido por cloridrato de (2-cloro-etil)-dietil-amina (3,5 mmols).A mistura de reação é aquecida a 80 eC durante 8 horas. Depois do mesmotempo a reação é resfriada, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc(3 χ 30 mL). A camada orgânica combinada é lavada com água (2 χ 20 mL),salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir éster de metilade ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico (69%) como um óleo amarelo que é empregado sem purificaçãoadicional. 1HRMN (400 MHz, DMSO) δ 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,20 - 6,19 (m,1H), 6,14 - 6,12 (m, 1H), 5,88 (bs, 2H), 3,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H),2,77 (t. J = 8,0 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 8,0 Hz, 4H), 10,97 (t, J = 8,0 Hz, 6H). MS(m/z) (M+1) +267,2.
Exemplo 1i: Metanossulfonato de 3-nitrofenetila
<formula>formula see original document page 219</formula>
Metanossulfonato de 3-nitrofenetila pode ser sintetizado peloseguinte procedimento. A uma solução de 2-(3-nitrofenil)etanol (17,9 mmols)e trietilamina (23,3 mmols) em DCM (50 mL), é adicionado cloreto de meta-nossulfonila (18,8 mmols) em DCM (10 mL) a 0-C sob uma atmosfera denitrogênio. Após a adição ser concluída, a reação é deixada aquecer à tem-peratura ambiente e é agitada durante outras 2 horas. O solvente é removidoe o resíduo é dissolvido em DCM (100 mL). A camada orgânica é lavadacom água, secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir metanossulfo-nato de 3-nitrofenetila (98%) que é empregado sem purificação adicional.MS (m/z) (M+1) +246,2.
Exemplo 1k: N.N-dietil-2-(3-nitrofenil)etanamina
<formula>formula see original document page 220</formula>
N,N-dietil-2-(3-nitrofenil)etanamina pode ser preparada pelo se-guinte procedimento. Uma mistura de amina de dietila (9,0 mmols) e K2CO3(9,9 mmols) em ACN (50 mL) é refluxada durante 1 hora sob atmosfera denitrogênio. À mistura acima, uma solução de metanossulfonato de 3-nitro-fenetila (8,2 mmols) em ACN (10 mL) é adicionada e a mistura é refluxadadurante 1 hora. O solvente é removido e o resíduo é dissolvido em DCM(100 mL). A camada orgânica é lavada com água, secada sobre Na2SO4 econcentrada para produzir um resíduo que é purificada através de cromato-grafia de coluna em sílica-gel (EtOAc: hexano = 30: 70) para produzir N,N-dietil-2-(3-nitrofenil)etanamina (75%). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 -8,10 (m, 2H), 7,51 - 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,81 -2,88 (m, 2H), 2,67 - 2,74 (m, 2H), 2,59 (q, J = 7,2 Hz,4H), 1,04 (t. J = 7,2 Hz,6H). MS (m/z) (M+1) + 223,2.
Exemplo 11: 4-Metilpiperazina-1-carboxilato de 3-nitrobenzila
<formula>formula see original document page 220</formula>
4-Metilpiperazina-1-carboxilato de 3-nitrobenzila pode ser sinte-tizado pelo seguinte procedimento. A uma suspensão de NaH (60% em pesoem óleo mineral, 12,0 mmols) em THF (20 mL), é adicionado (3-nitrofenil)metanol (8,0 mmols) lentamente. A mistura de reação é agitada a temperatu-ra ambiente durante 5 minutos. Uma solução de cloreto de 4-metilpiperazina-1-carbonila (10,0 mmols) em THF (5 mL) é adicionada à mistura de reaçãoacima e agitada durante 3 horas. No término da reação, HfeO (1 mL) é adi-cionado para extinguir a reação. O solvente é removido e o resíduo é dissol-vido em EtOAc (100 mL). A camada orgânica é lavada com água, secadasobre Na2SO4 e concentrada para produzir um resíduo que é purificado atra-vés de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc: hexano = 30: 70) paraproduzir 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-nitrobenzila (80%). 1H RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,50 - 3,55 (m, 4H), 2,29 (s,3H). MS (m/z) (M+1) + 280,2.
Exemplo 1m: 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-nitro-fenila
<formula>formula see original document page 221</formula>
A um frasco seco são adicionados éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-nitro-benzóico (40 mmols) (do exemplo 1 h) e trifosgênio (26,6mmols) e DCM (100 mL). A mistura de reação é resfriada a 0 sC e diisopropi-Ietilamina (40 mmols) é adicionado lentamente. Depois da adição a mistura éaquecida a temperatura ambiente. Após 1 hora a esta temperatura ela é re-fluxada durante 1 hora. A mistura é resfriada e os solventes são removidos.THF (100 mL), Et3N (80 mmols), e piperazina de N-metila (80 mmols) é adi-cionado e a mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente. Osolvente é removido e o resíduo dissolvido em EtOAc. As fases são separa-das em adição de uma solução a 10% de NaHCO3. A fase orgânica é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto é empregado nareação seguinte.Exemplo 1n: ésterde etila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-5-nitro-benzóico
<formula>formula see original document page 222</formula>
Éster de etila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-5-nitro-benzóicopode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. Uma solução de 5-nitro-salicilato de metila (7,61 mmols) em EtOH anidroso (20 ml_) é tratada comCs2CO3 (11,4 mmols) e cloridrato de (2-cloro-etil)-dietil-amina (7,61 mmols).A mistura de reação é agitada a 80 9C durante 4 horas, e em seguida o sol-vente é removido e o resíduo de óleo espesso é purificado através de HPLC(gradiente de ACN 10 - 90%) para produzir os compostos título (25%).1HRMN (400 MHz, DMSO) δ 9,58 (b.s. 1H), 8,53 - 8,54 (m, 1H), 8,50 - 8,47(m, 1H), 4,58 - 4,57 (m, 2H), 4,31 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,61 - 3,60 (m, 2H),3,32 - 3,27 (m, 4H), 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 6H); MS(m/z) (M+1)+311,1.
Exemplo 2: Síntese de compostos de anilina substituída
Exemplo 2a: 4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamina
<formula>formula see original document page 222</formula>
4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamina pode ser sintetizada pelo se-guinte procedimento. A uma solução de dietil-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-amina(14,0 mmols) (do exemplo 1a) em MeOH (20 mL), em uma garrafa de pres-são de Parr, é adicionado Pd (10% em carbono, 50% em umidade, 10% empeso). A suspensão é agitada em 3,5153 kg/cm2 (50 psi) de H2 durante 2horas. A mistura de reação é filtrada através de celite. O solvente é removidoe o resíduo é dissolvido em MeOH (20 mL) e tratado com HCI (1 equivalentede uma solução a 4N em dioxano) para produzir a 4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamina como sal de cloridrato (99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 6,98 -6,91 (m, 4H), 4,30 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 4,0 Hz), 3,20 (m, 4H), 1,24(t, J = 8,0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 209,3.Exemplo 2b: 4-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-fenilamina
<formula>formula see original document page 223</formula>
4-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-fenilamina pode ser sintetizada peloseguinte procedimento. Uma suspensão de dietil-[2-(4-nitro-fenilsulfanil)-etil]-amina (3,9 mmols) (do exemplo 1b) e SnCL2 2H20 (15,7 mmols) em etanolabsoluto (30 ml_) é aquecida a 70 9C durante 2 horas. O solvente é removidoa vácuo e o resíduo é dissolvido em NaOH a 5% e extraída com EtOAc (3 χ50 mL). A camada orgânica é lavada com NaOH a 5% (1 χ 50 mL), água (1 χ50 mL), salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada para produzir 4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenilamina (91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 -8,11 (m, 2H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J =8,0 Hz,2H), 2,60 (q, J = 8,0 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 8,0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 255,2.
Exemplo 2c: 4-(2-Cloro-etóxi)-fenilamina
<formula>formula see original document page 223</formula>
4-(2-Cloro-etóxi)-fenilamina pode ser sintetizada pelo seguinteprocedimento. Uma suspensão de 1-(2-cloro-etóxi)-4-nitro-benzeno (1,5 mmols)(do exemplo 1c) e SnCL2-2H20 (5,9 mmols) em etanol absoluto (120 mL) éaquecida a 70 eC durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo e o resí-duo é dissolvido em NaOH a 5% e extraída com EtOAc (3 χ 50 mL). A ca-mada orgânica é lavada com NaOH a 5% (1 χ 50 mL), água (1 χ 50 mL),salmoura, e secada sobre Na2SO4 e reduzida até a secura. O resíduo brutoescuro é purificado através de cromatografia em sílica empregando umamistura de DCM: MeOH: NH4OH = 9: 1: 0,1 para isolar 4-(2-cloro-etóxi)-fenilamina (90%) que é convertido no sal de cloridrato através de tratamentocom HCI (1 equivalente de uma solução a 4N em dioxano). 1HRMN (4Ò0MHz, CD3OD) δ 7,35 - 7,33 (m, 2H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,87(m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 173,1.Exemplo 2d: 4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenilamina
<formula>formula see original document page 224</formula>
4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenilamina pode ser sintetizada pelo se-guinte procedimento. A uma solução de 4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-morfolina(14,0 mmols) (do exemplo 1d) em MeOH (20 mL), em uma garrafa de pres-são de Parr1 é adicionado Pd (10% em carbono, 50% em umidade, 10% empeso). A mistura de reação é agitada em 3,5153 kg/cm2 (50 psi) de H2 duran-te 2 horas. A mistura de reação é filtrada através de celite. O solvente é re-movido para produzir 4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina. MS (m/z) (M+1)+207,2.
Exemplo 2e: 4-Metilpiperazina-1-carboxilato de 3-aminofenila
<formula>formula see original document page 224</formula>
4-Metilpiperazina-T-carboxilato de 3-aminofenila pode ser sinte-tizado com o seguinte procedimento. O 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-nitrofenila bruto (28 mmols) (do exemplo 1e) é dissolvido em MeOH (100mL) e adicionado Pd (5% sobre carbono, 50% de umidade, 10% em peso).O frasco é carregado com um balão de hidrogênio e é agitado durante a noi-te. A mistura é filtrada através de celite. O filtrado é concentrado e tambémpurificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM: MeOH =30: 70) para produzir 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-aminofenila (81%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,11 (m, 1H), 6,52 - 6,47 (m, 2H), 6,44 (s, 1H),3,71 (br, 4H), 3,63 (br, 2H), 2,52 (br, 4H), 2,38 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+ 236,1.
Exemplo 2f: 4-Metilpiperazina-1-carboxilato de 4-aminofenila
<formula>formula see original document page 224</formula>
4-Metilpiperazina-1-carboxilato de 4-aminofenila pode ser sinte-tizado com o seguinte procedimento. O 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 4-nitrofenila bruto (28 mmols) (do exemplo 1f) é dissolvido em MeOH (100 mL)seguido por adição de Pd (5% sobre carbono, 50% de umidade, 10% empeso). O frasco é carregado com um balão de hidrogênio para agitar durantea noite. A mistura é filtrada através de celite. O filtrado é concentrado e puri-ficado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM: MeOH = 30:70) para produzir o éster de 4-amino-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico (80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,55(d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,73 (br, 2H), 3,63 (br, 4H), 2,53 (br, 4H), 2,40 (s, 3H).MS (m/z) (M+1)+236,1.
Exemplo 2g: 3-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamina
<formula>formula see original document page 225</formula>
3-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamina pode ser preparada pelo se-guinte procedimento. A uma solução de dietil-[2-(3-nitro-fenóxi)-etil]-amina(2,72 mmols) (do exemplo 1g) em EtOH (20 mL) é adicionado SnCL2-2H20(10,9 mmols). A suspensão é refluxada durante 2 horas. Depois do mesmotempo o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvidoem NaOH a 5% (50 mL) e extraído com EtOAc (3 χ 50 mL). A camada orgâ-nica é lavada uma vez com NaOH a 5% (20 mL), salmoura, secada sobreNa2SO4 e concentrada para produzir a anilina como um óleo marrom (80%).MS (m/z) (M+1)+209,1.
Exemplo 2h: éster de metila de ácido 4-amino-2-(2-dietilamino-etóxi)-benzóico
<formula>formula see original document page 225</formula>
3-(2-Dietilamino-etóxi)-fenil-amina pode ser preparada pelo se-guinte procedimento. Em uma garrafa de pressão de Parr, uma solução dedietil-[2-(3-nitro-fenóxi)-etil]-amina (2,72 mmols) (do exemplo 1i) em MeOH(10 mL) é adicionado Pd (5% sobre carbono, 50% de umidade, 10% em pe-so). A suspensão é agitada em 2,8123 kg/cm2 (40 psi) de H2 durante 2 ho-ras. A reação é filtrada através de celite. O solvente é removido sob pressãoreduzida para produzir o composto do título em produção quantitativa. MS(m/z) (M+1)+267,1.
Exemplo 2i: 3-(2-(dietilamino)etil)benzenamina
<formula>formula see original document page 226</formula>
3-(2-(Dietilamino)etil)benzenamina pode ser sintetizada pelo se-guinte procedimento. A uma solução de N,N-dietil-2-(3-nitrofenil)etanamina(12,2 mmols) (do exemplo 1k) em MeOH (40mL) é adicionado Pd (5% sobrecarbono, 50% de umidade, 10% em peso). A suspensão é agitada sob umbalão de H2 durante 2 horas. A reação é filtrada através de celite. O solventeé removido sob pressão reduzida para produzir o composto do título em pro-dução quantitativa. 1HRMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,04 - 7,09 (m, 1H), 6,58 -6,61 (m, 1H), 6,50 - 6,54 (m, 2H), 3,62 (br, 2H), 2,65 - 2,70 (m, 4H), 2,61 (q,J = 7,2 Hz, 4H), 1,07 (t. J = 7,2 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 192,2.
Exemplo 2i: 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-aminobenzila
<formula>formula see original document page 226</formula>
4-Metilpiperazina-1-carboxilato de 3-aminobenzila pode ser pre-parado pelo seguinte procedimento. Uma suspensão de 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-nitrobenzila (1,5 mmols) (do exemplo 11) e SnCL2-2H20 (5,9mmols) em etanol absoluto (120 mL) é aquecida a 80 eC durante 2 horas. Osolvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em NaOH a 5% e ex-traído com EtOAc (3 χ 50 mL). A camada orgânica é lavada com NaOH a 5%(1 χ 50 mL), água (1x 50 mL), salmoura, e secada sobre Na2SO4. O resíduobruto escuro é purificado através de cromatografia em sílica (DCM: MeOH =70: 30) para produzir 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-aminobenzila(90%). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 - 6,75 (m,1H), 6,66 - 6,68 (m, 1H), 6,61 - 6,65 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,70 (br, 2H), 3,52(t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,32 - 2,44 (m, 4H), 2,30 (s, 3H). MS (m/z) (M+1) + 250,2.Exemplo 21: 4-metilpiperazina-l-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-aminofenila
<formula>formula see original document page 227</formula>
4metilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-aminofenila pode ser preparado pelo seguinte procedimento. O 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-nitrofenila bruto (30 mmols) (do exem-plo 1m) é dissolvido em MeOH (100 mL) seguido por adição de Pd (5% so-bre carbono, 50% de umidade, 10% em peso). O frasco é carregado com umbalão de hidrogênio para agitar durante a noite. A mistura é filtrada sobrecelite. O filtrado é concentrado e também purificado através de cromatografiade coluna em sílica-gel (DCM: MeOH = 30: 70) para produzir 4-metilpipe-razina-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-aminofenila.
Exemplo 2m: éster de etila de ácido 5-amino-2-(2-dietilamino-etóxi)-benzóico
<formula>formula see original document page 227</formula>
Éster de etila de ácido 5-amino-2-(2-dietilamino-etóxi)-benzóicopode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. A éster de etila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-5-nitro-benzóico (1,6 mmols) (do exemplo 1n) em MeOH(12 mL) em uma garrafa de pressão de Parr é adicionado Pd (5% sobre car-bono, 50% de umidade, 10% em peso). A suspensão é agitada em 2,8123kg/cm2 (40 psi) de H2 durante 2 horas. A reação é filtrada através de celite. Osolvente é removido sob pressão reduzida para produzir o composto do títuloem produção quantitativa. MS (m/z) (M+1)+ 281,1.
Exemplo 2n: 6-amino-3H-benzooxazol-2-ona
<formula>formula see original document page 227</formula>
6-Amino-3H-benzooxazol-2-ona pode ser sintetizada pelo se-guinte procedimento. Uma solução de 6-nitro-3H-benzooxazol-2-ona (7,22mmols) em uma mistura de 1:3 de EtOH: MeOH (24 mL) é tratada com Pd(5% sobre carbono, 50% de umidade, 10% em peso). O frasco é carregadocom um balão de hidrogênio e é agitado durante a noite. A mistura é filtradasobre celite é o filtrado é concentrado para produzir 6-amino-benzoxazol-2-ona como pó marrom-claro (95%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 11,06(b.s. 1H), 6,74 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 2,1 e8,3 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H). MS (m/z) (M+1)+151,1.
Exemplo 3: Síntese de compostos de 5-bromo-2-aminopirimidina
Exemplo 3a: (5-Bromo-pirimidin-2-il)-r4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil-amina
<formula>formula see original document page 228</formula>
(5-Bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil-amina podeser sintetizada pelo seguinte procedimento. Um frasco seco carregado com4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamina (6,1 mmols) (do exemplo 2a), p-TSA (6,1mmols), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (6,1 mmols) em NMP (5 mL) é aquecidoem um forno de microonda a 210 sC durante 15 minutos. A mistura de rea-ção é diluída com água e extraída com EtOAc (5 χ 70 mL). A camada orgâ-nica é lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada. Apurificação através de cromatografia de sílica (DCM: MeOH: NH4OH = 95: 5:0,1) produziu 5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil-amina(50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (s, 2H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,02(s, 1H), 6,91 - 6,89 (m, 2H), 4,06 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 4,0 Hz, 2H),2,67 (q, J = 8,0 Hz, 4H), 1,09 (t, J = 8,0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 366,1.
Exemplo 3b: (5-Bromo-piridin-2-il)-í4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenin-amina
<formula>formula see original document page 228</formula>
(5-Bromo-piridin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-amina podeser sintetizada pelo seguinte procedimento. Um frasco seco carregado com4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenilamina (6,1 mmols) (do exemplo 2b), p-TSA(6,1 mmols), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (6,1 mmols) em NMP (5 mL) é a-quecido em um forno de microonda a 210 eC durante 15 minutos. A misturade reação é diluída com água e extraída com EtOAc (5 χ 70 mL). A camadaorgânica é lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentra-da. A purificação através de cromatografia de sílica (DCM: MeOH: NH4OH =95: 5: 0,1) produziu (5-bromo-piridin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-amina. MS (m/z) (M+1)+ 282,1.
Exemplo 3c: 5-Bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-cloro-etóxi)-fenil-amina
<formula>formula see original document page 229</formula>
5-Bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-cloro-etóxi)-fenil-amina pode sersintetizada pelo seguinte procedimento. Um frasco seco carregado com 4-(2-cloro-etóxi)-fenilamina (6,7 mmols) (do exemplo 2c), p-TSA (6,7 mmols), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (6,7 mmols), e NMP (5 mL) é aquecido em um fornode microonda a 210 5C durante 15 minutos. A mistura de reação é diluídacom água e extraída com EtOAc (5 χ 70 mL). A camada orgânica é lavadacom água, salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada. A purificaçãoatravés de cromatografia em sílica automatizada empregando uma misturade EtOAc: Hexano produz 5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-cloro-etóxi)-fenil-amina (33%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (s, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H),7,19 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,15(t, J = 6,0 Hz1 2H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H).MS (m/z) (M+1)+329,1.
Exemplo 3d: (5-Bromo-pirimidin-2-il)-[-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina
<formula>formula see original document page 229</formula>
(5-Bromo-pirimidin-2-il)-[-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina podeser sintetizada pelo seguinte procedimento. Um frasco seco carregado com4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (6,1 mmols) (do exemplo 2d), p-TSA (6,1mmols), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (6,1 mmols) em NMP (5 mL) é aquecidoem um forno de microonda a 210 sC durante 15 minutos. A mistura de rea-ção é diluída com água e extraída com EtOAc (5 χ 70 mL). A camada orgâ-nica é lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada. Apurificação através de cromatografia de sílica (DCM: MeOH: NH4OH = 95: 5:0,1) produziu (5-bromo-pirimidin-2-il)-[-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina(50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (S, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,69 (t, J =8,0 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 8,0 Hz,2H), 2,34 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+ 363,1.
Exemplo 3e: (5-Bromo-pirimidin-2-il)-f3-(2-dietilamino-etóxi)-fenil1-amina
<formula>formula see original document page 230</formula>
(5-Bromo-pirimidin-2-il)-[3-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-amina podeser sintetizada pelo seguinte procedimento. Um frasco de 25 ml é carregadocom 3-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-amina (1,7 mmol), 2-cloro-5-bromo-pirimi-dina (1,7 mmol), p-TSA (1,7 mmol) e NMP (2 mL). O frasco é evacuado eirradiado em um forno de microonda a 210 9C durante 15 minutos. A misturade reação é diluída com água e extraída com uma solução de 4:1 de EtOAc:THF (5 χ 50 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre15 Na2SO4, e concentrada. A purificação através de HPLC (gradiente de ACN- 90%) produziu os compostos título (63%). MS (m/z) (M+T)+ 366,1.Exemplo 3f: éster de metila de ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-ben-zóico
<formula>formula see original document page 230</formula>
Éster de metila de ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-benzó-ico pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. Urri frasco de 25 ml écarregado com benzoato de metila de p-amino (3,3 mmols) 2-cloro-5-bromo-pirimidina (3,3 mmols), p-TSA (1,5 mmol) e NMP (2 mL). O frasco é evacua-do e irradiado em um forno de microonda a 210 9C durante 15 minutos. Amistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc <5 χ 50 mL). Acamada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e concen-trada. A purificação através de HPLC (gradiente de ACN 10 - 90%) produziuos compostos título (30%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 10,34 (S1-IH)18,70 (s, 2H), 7,92 - 7,86 (m, 4H),3,82 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+ 308,1.
Exemplo 3g: 5-(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-fenol
<formula>formula see original document page 231</formula>
5-(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-fenol pode ser sinteti-zado pelo seguinte procedimento. Um frasco de 25 ml é carregado com 5-amino-2-metóxi-fenol (3,5 mmols) 2-cloro-5-bromo-pirimidina (3,5 mmols), p-TSA (1 mmol) e NMP (2 mL). O frasco é evacuado e irradiado em um fornode microonda a 210 -C durante 15 minutos. A mistura de reação é diluídacom água e extraída com DCM (5 χ 50 mL). A camada orgânica é lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada. A purificação atravésde HPLC (gradiente de ACN 10 - 90%) produziu os compostos título (25%).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,18 (d, J, 4Hz,1H), 7,02 (dd, J = 8,0 e 4,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H),,3,17 (s, 1H). MS (m/z) (M+1)+ 297,1.
Exemplo 3h: [4-(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanol
<formula>formula see original document page 231</formula>
[4-(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanol pode ser sinteti-zado pelo seguinte procedimento. A uma solução de álcool de 4-aminobenzila(8,12 mmols) e 5-bromo-2-cloro-pirimidina (9,74 mmols) em 2-propanol (20mL) é adicionado iodeto de sódio (8,12 mmols) e diisopropiletilamina (16,2mmols). A mistura de reação é aquecida no forno de microonda a 200 -Cdurante 15 minutos. A purificação através de cromatografia em sílica empre-gando hexano: EtOAc = 7: 3 produziu [4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanol (44%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 2H), 7,49 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,07 (bs, 1H), 4,60 (s, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 280,3.Exemplo 3i: Éster de 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 232</formula>
Éster de 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. Auma solução de éster de 4-amino-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico (1,06 mmol) (do exemplo 2f) em NMP (2 mL) é adicionado 5-bromo-2-cloro-pirimidina (1,06 mmol) e pTSA (1,06 mmol). O frasco é eva-cuado duas vezes e aquecido em um forno de microonda a 210 sC durante10 minutos. A mistura de reação é diluída com água e extraída com DCM. Acamada orgânica é lavada com água, salmoura, secada sobre Na2S04 econcentrada. A mistura bruta é purificada através de HPLC (gradiente deACN 10-90) para produzir éster de 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenila deácido 4-metil-piperazina-1 -carboxílico (25%). MS (m/z) (M+1)+ 393,25.
Exemplo 31: 2-(4-(5-Bromopirimidin-2-ilamino)fenil)etanol
<formula>formula see original document page 232</formula>
2-(4-(5-Bromopirimidin-2-ilamino)fenil)etanol pode ser sintetiza-do pelo seguinte procedimento. Uma mistura de 2-(4-aminofenil)etanol (0,72mol), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (0,72 mol), Nal (0,72 mol), e diisopropileti-Iamina (1,45 mol) em n-butanol (400 mL) é aquecida ao refluxo durante anoite. A reação é resfriada à temperatura ambiente e a mistura é diluída comágua. O sólido amarelo claro que precipitou é filtrado para produzir 2-(4-(5-bromopirimidin-2-ilamino)fenil)etanol (57%). 1H RMN (300MHz, DMSOd6) δ9,722 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,52 (m,2H), 2,65 (m, 2H).Exemplo 4: Síntese de compostos de 5-substituído-2-cloropirimidinaExemplo 4a: 4-(2-Cloropirimidin-5-il)benzaldeído
<formula>formula see original document page 233</formula>
4-(2-Cloropirimidin-5-il)benzaldeído pode ser sintetizado peloseguinte procedimento. A uma solução de 2-cloro-5-bromo pirimidina (2,58mmols) em DMF (2mL) são adicionados ácido borônico de 4-formila (2,84mmols), K2CO3 (5,96 mmols de uma solução aquosa a 5M) e Pd(PPh3)4(0,129 mmol). A reação é evacuada duas vezes e aquecida a 120 eC durante5 minutos. A mistura de reação é diluída com um NH4CI aquoso saturado eextraída com DCM (3 χ 50 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura,secada sobre Na2SO4 e concentrada. A purificação através de cromatografiaem sílica empregando hexano: EtOAc = 8: 2 produziu 4-(2-cloropírimidin-5-il)benzaldeído (53%).
Exemplo 4b: 2-(4-(2-cloropirimidin-5-il)benzilamino)acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 233</formula>
2-(4-(2-Cloropirimidin-5-il)benzilamino)acetato de terc-butila po-de ser sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 4-(2-cloropirimidin-5-il)benzaldeído (1,37 mmol) (do exemplo 4a), terc-butilésterde fenilglicina (1,37 mmol) e diisopropiletilamina (1,64 mmol) em DCM (20mL) é adicionado MgSO4 e a mistura é agitada durante a noite. MgSO4 éfiltrado e o filtrado é diluído com um NH4CI aquoso saturado e extraído comDCM (3 χ 50 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4 e concentrada. A purificação através de cromatografia em sílica em-pregando um hexano: EtOAc = 8: 2 produziu 2-(4-(2-cloropirimidin-5-il)benzilamino)acetato de terc-butila (33%).Exemplo 4c: 2-Cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina
<formula>formula see original document page 234</formula>
2-Cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina pode ser sintetizada peloseguinte procedimento. A uma solução de 2-cloro-5-bromo pirimidina (7,7mmols) em DMF (1,5 mL), ácido borônico de 4-metóxi (8,9 mmols), K2CO3(16,2 mmols de uma solução aquosa a 5M) e Pd(PPh3)4 (0,38 mmol) sãoadicionados. A reação é evacuada duas vezes e aquecido a 120 eC duranteminutos. Depois do mesmo tempo a mistura de reação é diluída com umNH4CI aquoso saturado e extraída com DCM (3 χ 50 mL). A camada orgâni-ca é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A purifica-ção através de cromatografia em sílica empregando um hexano: EtOAc = 8:2 produziu 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (59%). 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ 8,79 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,87(s, 3H). MS (m/z) (M+1)+ 221,1.
Exemplo 4d: ácido 4-(2-Cloro-pirimidin-5-il)-benzóico
Ácido 4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzóico pode ser sintetizado pe-lo seguinte procedimento. A uma solução de 2-cloro-5-bromo pirimidina (9,9mmols) em DMF (10 mL) é adicionado ácido -4-borônico de ácido benzóico(10,9 mmols), K2CO3 (20,8 mmols de uma solução aquosa a 5M) ePd(PPh3)4 (0,49 mmol). A reação é evacuada duas vezes e aquecida a 80 sCdurante 2 horas. A adição com água promove a separação do composto de-sejado. O sólido é lavado com água e secado a vácuo para produzir ácido 4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzóico (51%). MS (m/z) (M+1)+ 235,1.Exemplo 5: Síntese de compostos de 5-substituído-2-aminopirimidina
Exemplo 5a: [4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenil]-[5-(4-metóxi-enil)-pirimidin-2-il]-amina
<formula>formula see original document page 235</formula>
[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina pode sersintetizada pelo seguinte procedimento. A uma solução de (5-bromo-pirimi-din-2-il)-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil-amina (0,32 mmol) (do exemplo 3a) emglima (1 mL) é adicionado ácido 4-metoxifenilborônico (0,33 mmol), carbo-nato de potássio aquoso (0,57 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,027 mmol). A reação éaquecida ao refluxo durante 15 minutos e o solvente é removido. O resíduo édissolvido em DCM, lavado com NH4CI aquoso saturado (2 χ 20 mL), secadosobre Na2SO4, e concentrado. A purificação através de HPLC (gradiente deACN 10 - 90%) produziu o composto do título (47%). O produto é dissolvidoem MeOH e tratado com MeSO3H (1 eq) para produzir [4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina como seu sal de mesilato(quantitativo). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,64 (s, 2H), 7,50 - 7,47 (m, 4H),7,02 - 6,96 (m, 4H), 4,29 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,54 (t, J = 4,8 Hz,2H), 3,33 - 3,24 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS (m/z)(M+1)+393,3.
Exemplo 5b: [4-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina <formula>formula see original document page 235</formula>
[4-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina po-de ser sintetizada pelo seguinte procedimento. A uma solução de (5-bromo-piridin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-amina (0,32 mmol) (do exemplo3b) em glima (1 mL) são adicionados ácido 4-metoxifenilborônico (0,33mmol), carbonato de potássio aquoso (0,57 mmol), e Pd(PPh3)4 <0,027mmol). A reação é aquecida ao refluxo durante 15 minutos e o solvente éremovido. O resíduo é dissolvido em DCM1 lavado com NH4CI aquoso satu-rado (2 χ 20 mL), secado sobre Na2SC4, e concentrado. A purificação atra-vés de HPLC (gradiente de ACN 10 - 90%) produziu o composto do título. Oproduto é dissolvido em MeOH e tratado com MeSO3H (1 equivalente) paraproduzir [4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina como seu sal de mesilato (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,69 (s, 2H) 7,82 - 7,80 (m, 2H), 7,55 - 7,48 (m, 4H), 7,05 - 7,03 (m, 2H),3,84 (s, 3H), 3,24 - 3,18 (m, 8H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (t, J = 8,0 Hz, 6H). MS(m/z) (M+1)+409,2.
Exemplo 5c: í5-(4-Metóxi-fenil)-Dirimidin-2-ill-r4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil1-amina
<formula>formula see original document page 236</formula>
[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina pode sersintetizada pelo seguinte procedimento. A uma solução de (5-bromo-pirimidin-2-il)-[-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina (0,32 mmol) (do exemplo 3d)em glima (1 mL) é adicionado ácido 4-metoxifenilborônico (0,33 mmol), car-bonato de potássio aquoso (0,57 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,027mmol). A reaçãoé aquecida ao refluxo durante 15 minutos e o solvente é em seguida removi-do. O resíduo é dissolvido em DCM, lavado com NH4CI aquoso saturado (2 χ20 mL), secado sobre Na2SO4, e concentrado. A purificação através de H-PLC (gradiente de ACN 10 - 90%) produziu [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina que é convertida ao sal de cloridrato cor-respondente através de tratamento com HCI a 4N. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 8,65 (s, 2H), 7,56 - 754 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,27 - 7,25(m, 2H), 6,97 - 6,95 (m, 2H), 4,02 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (t, J =4,3 Hz1 2H), 3,48 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,16 - 3,10 (m, 2H),3,03 - 2,99 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 391,2.Exemplo 5d: f4-(2-Cloro-etóxi)-fenil1-f5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ill-amina
<formula>formula see original document page 237</formula>
[4-(2-Cloro-etóxi)4enil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina pode ser sinte-tizada pelo seguinte procedimento. A uma solução de 5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-cloro-etóxi)-fenil-amina (0,32 mmol) (do exemplo 3c) em glima (1 mL) éadicionado ácido 4-metoxifenilborônico (0,33 mmol), carbonato de potássioaquoso (0,57 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,027mmol). A reação é aquecida ao re-fluxo durante 15 minutos e o solvente é removido. O resíduo é dissolvido emDCM, lavado com NH4CI aquoso saturado (2 χ 20 mL), secado sobreNa2SO4, e concentrado. A purificação através de HPLC (gradiente de ACN10 - 90%) produz [4-(2-cloro-etóxi)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz,2H),4,17 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,79 - 3,77 (m, 5H). MS (m/z) (M+1)+ 356,2.
Exemplo 5e: (5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-il1-r4-(2-morfolin-4-il-etóxi-fenin-amina
<formula>formula see original document page 237</formula>
(5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi-fenil]-amina pode sersintetizada pelo seguinte procedimento. Um frasco seco carregado com [4-(2-cloro-etóxi)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina (0,14 mmol) (doexemplo 5d), Nal (0,14 mmol), morfolina (0,14 mmol), diisopropiletilamina(0,14 mmol) e DMF (0,5 mL) é aquecido no forno de microonda a 200 sC du-rante 8 minutos. A reação é diluída com água e extraída com EtOAc (5 χ 20mL). A camada orgânica é lavada com água, salmoura, secada sobreNa2SO4, e concentrada. A purificação através de HPLC (gradiente de ACN10 - 90%) produziu (5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi-fenil]-amina (36%) como um sal de triflato. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ10,04 (s, 1 Η), 9,58 (s, 2Η), 7,73 - 7,69 (m, 2Η), 7,69 - 7,60 (m, 2Η), 7,05 -6,96 (m, 4Η), 4,62 - 3,98 (brm 4Η), 3,79 (s, 3Η), 3,75 - 3,72 (brm, 2Η), 3,61 -3,50 (brm, 4Η), 3,21 (brm, 2Η). MS (m/z) (Μ+1)+ 407,1.
Exemplo 5f: 4-{2-r4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino1-pirimidin-5-il) benzaldeído
<formula>formula see original document page 238</formula>
4-{2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzaldeído pode sersintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de (5-bromo-pirimi-din-2-il)-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-amina (2 g, 5,48 mmols) (do exemplo3a) em THF: água (30 mL: 15 ml_) é adicionado ácido 4-formil-fenilborônico(6 mmols), K2CO3 (12 mmols) e Pd(PPh3)2CL2 (0,25 mmol). A mistura dereação é aquecida a 65 eC durante 2 horas. Depois da remoção do THF1 oresíduo é diluído com diclorometano e água. Em seguida a camada orgânicaé separada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. A purificação adi-cional através de cromatografia em sílica (DCM: MeOH = 20: 80) produziu 4-15 {2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzaldeído (80%). MS(m/z) (M+1)+391,2.
Exemplo 5g: 4-(2-r4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino1-pirimidin-5-il)-2-fluoro-benzaldeído
<formula>formula see original document page 238</formula>
4-{2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzaldeído podeser sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de (5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-amina (5,48 mmols) (do exemplo3a) em THF: água (30 mL: 15 mL) é adicionado ácido 3-fluoro-4-formil-fenil-borônico (6 mmols), K2CO3 (12 mmols) e Pd(PPh3)2CL2 (0,25 mmol). A mis-tura de reação é aquecida a 65 eC durante 2 horas. Depois dà remoção doTHF, o resíduo é diluído com diclorometano e água. Em seguida a camadaorgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. A purifi-cação adicional através de cromatografia em sílica (DCM: MeOH = 20: 80)produziu 4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-ben-zaldeído (75%). MS (m/z) (M+1)+ 409,2.
Exemplo 5h: (5-(44(2-Terc-Butóxi-etιΊamino)-metil^-fΘnil)-pirimidin-2-il)-í4-(2-dietilamino-etóxi)-fenin-amina
<formula>formula see original document page 239</formula>
5 (5-{4-[(2-Terc-butóxi-etilamino)-metil]-fenil}-pmfenilj-amina pode ser sintetizada pelo seguinte procedimento. Uma solução de4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzaldeído (0,05 mmol)(do exemplo 5f) e 2-terc-butóxi-etilamina (0,1 mmol) em 1 mL de diclorome-tano é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida NaB (Ο-Ac)3H (0,15 mmol) é adicionado e a reação é agitada durante 5 horas. A pu-rificação através de LCMS preparativa produziu (5-{4-[(2-terc-butóxi-etilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-amina comoum sal de TFA. MS (m/z) (M+1)+ 492,2.
Exemplo 5i: éster de terc-butila de ácido (4-(2-f4-(2-dietilamino-etóxi)-fenila-minol-pirimidin-5-il)-2-fluoro-benzilamino)-acético
<formula>formula see original document page 239</formula>
Éster de terc-butila de ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenila-mino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzilamino)-acético pode ser sintetizado peloseguinte procedimento. Uma solução de 4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenila-mino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzaldeído (0,05 mmol) (do exemplo 5g) e és-ter de terc-butila de ácido amino-acético (0,1 mmol) em 1 mL de diclorome-tano é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida NaB (O-AcJaH (0,15 mmol) é adicionado e a reação é agitada durante 5 horas. A pu-rificação através de LCMS preparativa produziu éster de terc-butila de ácido(4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzilamino)-acético como um sal de TFA. MS (m/z) (M+1)+ 524,2.Exemplo 5i: Éster de 3-(5-{4-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil)-pirimidin-2-ilamino)-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 240</formula>
éster de 3-(544-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ila-mino)-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico pode ser sintetizadocom o seguinte procedimento. Uma mistura de acetato de paládio (0,01mmol), Xantphos (0,012 mmol), terc-butóxido de potássio (0,2 mmol), ésterde terc-butila de ácido [4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzilamino]-acético (0,1mmol) (do exemplo 4b) e 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-aminofenila(do exemplo 2e) (0,3 mmol) em dioxano (1 mL) é aquecida a 90-C durante 1hora. A purificação é feita empregando-se LCMS preparativa para produzir és-ter de 3-(5-{4-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilami-no)-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico como um sal de TFA. MS(m/z) (M+1)+533,0.
Exemplo 5k: éster de 4-(5-(4-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil)-pirimidin-2-ilamino)-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 240</formula>
Éster de 4-(5-{4-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimi-din-2-ilamino)-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico pode ser sinte-tizado pelo seguinte procedimento. Uma mistura de acetato de Paládio (0,01mmol), Xantphos (0,012 mmol), terc-butóxido de potássio (0,2 mmol), ésterde terc-butila de ácido [4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzilamino]-acético (0,1mmol) (do exemplo 4b) e 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 4-aminofenila(do exemplo 2f) (0,3 mmol) em dioxano (1 mL) é aquecida a 90 -C durante 1hora. A purificação através de LCMS preparativa para produziu éster de 4-(5-{4-[(tertbutoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilaminde ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico como um sal de TFA. MS (m/z)(M+1)+ 532,4.
Exemplo 51: ácido 4-f5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico
<formula>formula see original document page 241</formula>
Ácido 4-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico pode serpreparado pelo seguinte procedimento. A uma solução de éster de metila deácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-benzóico (0,3 mmol) (do exemplo 3f)em DMF (1,5 mL) é adicionado ácido borônico de 4-metóxi (0,3 mmol),K2CO3 equivalente (0,68 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,16 mmol). A mistura de rea-ção é evacuada duas vezes e aquecida a 80 9C durante 30 minutos. Depoisdo mesmo tempo a mistura de reação é diluída com um NH4CI aquoso satu-rado e extraída com DCM (3 χ 30 mL). A camada orgânica é lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir éster de metilade ácido 4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico que em trituraçãocom MeOH produz um sólido laranja (95%). MS (m/z) (M+1)+ 336,1. Estesólido é suspenso em uma solução de 3: 2: 1 = THF: MeOH: H2O (3 mL) eLiOH a 6N (0,15 mL) adicionado e agitado à temperatura ambiente durante12 horas. Neste momento o solvente é removido e o resíduo é dissolvido emágua e extraído com DCM (3 χ 30 mL). A mistura é ajustada para pH ~ 2 eextraída com uma mistura de 3: 1 = DCM: IPA (5 χ 30 mL). A camada orgâ-nica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para pro-duzir ácido 4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico como um pólaranja (100%) que é empregado sem purificação adicional. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) δ 10,18 (s, 1H), 8,87 (s, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 4H), 7,71 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+ 322,1.Exemplo 5m: Amida de ácido 1-(4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-benzoil)-piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 242</formula>
Amida de ácido 1-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-ben-zoil}-piperidina-4-carboxílico pode ser sintetizado pelo seguinte procedimen-to. A uma solução de ácido 4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico(do exemplo 51) (0,05 mmol) em DMF anidrosa (1 mL) são adicionados HA-TU (0,06 mmol), diisopropiletiletilamina (0,12 mmol) e amida de ácido piperi-dina-4-carboxílico (0,08 mmol). A mistura de reação é agitada à temperaturaambiente durante 8 horas. A mistura de reação é purificada através de HPLC(gradiente de ACN 10 - 80%) para produzir amida de ácido 1-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperidina-4-carboxílico (30%) como umsólido branco macio. MS (m/z) (M+1)+ 432,2.
Exemplo 5n: (3-Hidróxi-pirrolidin-1 -il)-f4-f5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilami-no1-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 242</formula>
(3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-meta^nona pode ser sintetizada pelo seguinte procedimento. A uma solução deácido 4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico (do exemplo 51) (0,05mmol) em DMF anidroso (1 mL), HATU (0,06 mmol), diisopropiletiletilamina(0,12 mmol) e pirrolidin-3-ol (0,08 mmol). A mistura de reação é agitada àtemperatura ambiente durante 8 horas. A mistura de reação é purificada a-través de HPLC (gradiente de ACN 10 - 80%) para produzir o composto dotítulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,00 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 7,88 - 7,85(m, 2H), 7,69 - 7,66 (m, 2H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,07 - 7,05 (m, 2H), 5,01 -4,92 (m, 1 Η), 4,33 - 4,23 (m, 1 Η), 3,81 (9s, 3Η), 3,67 - 3,45 (9m, 4Η), 1,94 -1,80 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 391,2.
Exemplo 5o: ácido 4-{2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino1-pirimidin-5-ii)-benzóico
<formula>formula see original document page 243</formula>
Ácido 4-{2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzóico pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma soluçãode 4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-amina (1,1 mmol)(do exemplo 3a) em DME (2 ml_) é adicionado ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (1,3 mmol), K2CO3 aquoso (2,3 mmols) ePd(PPh3)4 (0,11 mmol). A reação é evacuada e aquecida a 80 sC durante 1hora. A mistura de reação é diluída com um NH4CI aquoso saturado e extra-ída com DCM (3 χ 30 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, se-cada sobre NaaSO4 e concentrada para produzir um resíduo escuro que emtrituração com MeOH produz um sólido cinza (25%) que é empregado sempurificação adicional. MS (m/z) (M+1)+ 407,3.
Exemplo 5p: Éster de terc-butila de ácido (4-(2-í4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino1-pirimidin-5-il)-benzoilamino)-acético
<formula>formula see original document page 243</formula>
Éster de terc-butila de ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenila-mino]-pirimidin-5-il}-benzoilamino)-acético pode ser sintetizado pelo seguinteprocedimento. A uma solução de ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenila-mino]-pirimidin-5-il}-benzóico (do exemplo 5o) (0,195 mmol) em DMF anidro-so (1,5 mL) é adicionado HATU (0,273 mmol), diisopropiletiletilamina (0,273mmol) e éster de terc-butila de glicina (0,2 mmol). A mistura é agitada a tem-peratura ambiente durante 8 horas. A mistura de reação é extinguida comum K2CO3 aquoso a 10% e extraída com DCM. A purificação através de H-PLC (gradiente de ACN 10 - 90%) produziu éster de terc-butila de ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoilamino)-acéticocomo sal de triflato (32%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 9,40(bs, 1H), 8,91 (t, J = 4Hz, 1H), 8,89 (s, 2H), 7,97 (d, J, 8Hz, 2H), 7,85 (d, J =8,0 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 4,0 Hz,2H), 3,92 (d, J = 4Hz, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 2H), 3,27 - 3,22 (m, 4H), 1,25 (t, J=4,0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 520,2.
Exemplo 5o: r3-(2-Dietilamino-etóxi)-fenil1-r5-(4-metóxi-fenil)-pirímidin-2-in-amina
<formula>formula see original document page 244</formula>
[3-(2-Dietilamino-etóxi)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-aminapode ser sintetizada pelo seguinte procedimento. A uma solução de (5-bro-mo-pirimidin-2-il)-[3-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-amina (0,29 mmol) (do exem-plo 3e) em DME (2 mL) é adicionado ácido borônico de 4-metóxi (0,35mmol), K2CO3 aquoso (0,66 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,029 mmol). A mistura dereação é refluxada durante 30 minutos. Após remoção de DME, o resíduo édissolvido em DCM e lavado com um NH4CI aquoso saturado. A camadaorgânica é secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Apurificação do bruto através de HPLC (gradiente de ACN 10 - 90%) produziu[3-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina (70%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,65 (bs 1H), 8,79 (s, 2H), 7,66 (d,J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz11H), 7,04 (d, J = 8,0 HZ, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 4,34 - 4,32 (m, 2H),3,80 (s, 3H), 3,57 - 3,55 (m, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 4H), 1,26 (t, j = 8,0 HZ, 3H).MS (m/z) (M+1)+393,2.Exemplo 5r: 3-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
<formula>formula see original document page 245</formula>
3-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol pode ser prepara-do pelo seguinte procedimento. Um frasco seco carregado com 3-amino-fenol (0,18 mmol), 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (0,18 mmol) (do e-xemplo 4c), diisopropiletiletilamina (0,09 mmol) em NMP é aquecido em umforno de microonda a 210 -C durante 10 minutos. A mistura de reação é dilu-ída com água e extraída com DCM (3 χ 20 mL), lavada com salmoura, seca-da sobre Na2SO4 e concentrada. A purificação através de LCMS preparativa(gradiente de ACN 10 - 70%) produziu 3-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol (22%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,76 (s,2H), 7,66 - 7,63 (m, 2H), 7,36 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,17 (m, 1H), 7,07 -7,03 (Μ, 3H), 6,38 - 6,35 (Μ, 1H), 3,80 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+294,1.
Exemplo 5s: éster de 3- [5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenila de ácido4-metil-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 245</formula>
Éster de 3-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenila de ácido4-metil-piperazina-1-carboxílico pode ser sintetizado pelo seguinte procedi-mento. A uma solução de 3-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol (doexemplo 5r) (0,04 mmol) em DMF é adicionado Cs2CO3 (0,09 mmol) seguidopor cloreto de 4-metil-piperazina-1-carbonila (0,9 mmol). A reação é agitadaà temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação é purificadadiretamente através de LCMS preparativa (gradiente de ACN 10 - 70%) paraproduzir éster de 3-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico como sal de TFA (30%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 8,67 (s, 2Η), 7,82 (t, J = 4,0 Hz, 1 Η), 7,54 - 7,52 (m, 2Η), 7,47 -7,46 (m, 1Η), 7,30 (Τ, J = 8,0 Hz, 1Η), 7,05 - 7,02 (m, 2Η), 6,78 - 6,75 (m,1 H),3,84(s, 3Η), 2,98 (s, 3Η). MS (m/z) (Μ+1)+ 420,2.
Exemplo 5t: éster de metila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-4-f5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-benzóico
<formula>formula see original document page 246</formula>
Éster de metila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico pode ser sintetizado pelo seguinte proce-dimento. A uma solução de 3-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamina (0,2 mmol) (doexemplo 2h) em dioxano anidroso (1,5 mL) é adicionada Pd(OAc)2 (0,03mmol), Xantphos (0,03 mmol), terc-butóxido de potássio (0,4 mmol) e 2-CI-5(4-metoxifenil)pirimidina (0,2 mmol) (do exemplo 4c). A mistura de reação éevacuada duas vezes e aquecida a 130 eC durante 45 minutos. A mistura dereação é filtrada e o filtrado concentrado. A purificação através de LCMSpreparativa (gradiente de ACN 10 - 40%) e TLC preparativa subseqüente(DCM: ACN: MeOH: NH4OH = 8: 1: 1: 0,1) produziu éster de metila de ácido2-(2-dietilamino-etóxi)-4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico(20%). MS (m/z) (M+1)+451,3.
Exemplo 5u: Ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilaminol-benzóico
<formula>formula see original document page 246</formula>
Ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ila-mino]-benzóico pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. A umasuspensão de éster de metila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico (0,022 mmol) (do exemplo 5t) em umasolução de 3: 2: 1 = THF: MeOH: H2O (1 mL) é adicionado LiOH a 3N (22 (L)e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e em segui-da solvente é removido. A purificação do bruto através de LCMS preparativa(gradiente de ACN 10 - 50%) produziu ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ18,76 (s, 2H), 7,99 (bs, 1H), 7,89 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz1 2H),7,36 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,53 - 4,53 (m, 2H), 3,84 (s,3H), 3,66 - 3,63(m, 2H), 3,40 - 3,37 (m,4H), 1,38 (t, J = 8,0 Hz, 6H). MS (m/z)(M+1)+437,1.
Exemplo 5v: 2-Metóxi-5-r5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-fenol
<formula>formula see original document page 247</formula>
2-Metóxi-5-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol pode sersintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 5-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-fenol (0,34 mmol) (do Exemplo 3g) em DMF(1,5 mL) são adicionados ácido borônico de 4-metóxi (0,41 mmol), K2CO3aquoso (0,71 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,17 mmol). A reação é evacuada duasvezes e aquecida a 85 eC durante 30 minutos. Depois do mesmo tempo amistura de reação é diluída com um NH4CI aquoso saturado e extraída comDCM (3 χ 30 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, concentrada e o bruto é purificado através de HPLC (gradiente deACN 20 - 70%) (67%). MS (m/z) (M+1)+ 324,1.Exemplo 5w: N-(3-(2-(dietilamino)etóxi)-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-amina
<formula>formula see original document page 248</formula>
[3-(2-Dietilamino-etóxi)-4-metóxi-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)^irimid -2-il]-aminapode ser sintetizada pelo seguinte procedimento. A uma solução de 2-me-tóxi-5-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol (0,2 mmol) (do exemplo5v) em DMF anidroso (2 mL) são adicionados Cs2CO3 (0,28 mmol) e (2-cloro-etil)-dietil-amina (0,2 mmol). A mistura de reação agitada a 80 9C du-rante 8 horas e extinguida com água seguida por extração com DCM (3 χ 30mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 econcentrada. A purificação preparativa de LCMS produziu o composto dotítulo (78%). MS (m/z) (M+1)+ 423,1.
Exemplo 5x: Ácido 1-(2-(4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenóxi)-etil)-piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 248</formula>
ácido 1-(2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenóxi}-etil)-piperidina-4-carboxílico pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma soluçãode [4-(2-cloro-etóxi)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina (0,042mmol) (do exemplo 5d) em DMF (1 ml) é adicionado iodeto de sódio (0,050mmol) e isonipecotato de etila (0,084 mmol). A reação é aquecida a 120 9Cdurante 12 horas. A purificação através de HPLC (gradiente de ACN 10 -90%) produziu éster de etila de ácido 1-(2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenóxi}-etil)-piperidina-4-carboxílico (50%). MS (m/z) (M+1)+ 477,0.
Este sólido é suspenso em uma solução de 3: 2: 1 = THF: MeOH: H2O(0,5mL) e LiOH a 6N (0,126 mmol) e agitado à temperatura ambiente duran-te 12 horas. A mistura de reação é diluída com DMF e purificada através deHPLC (gradiente de ACN 10 - 90%) para produzir ácido 1-(2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenóxi}-etil)-piperidina-4-carboxíiico. MS (m/z)(M+1)+ 449,2.
Exemplo 5v: Éster de terc-butila de ácido (4-!2-r4-(2-cloro-etóxi)-benzil1-pirimidin-5-il)-benzilamino)-acético
<formula>formula see original document page 249</formula>
Ester de terc-butila de ácido (4-{2-[4-(2-cloro-etóxi)-benzil]-pirimi-din-5-il}-benzilamino)-acético pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento.Uma mistura de acetato de paládio (0,015 mmol), Xantphos (0,018 mmol),terc-butóxido de potássio (0,3 mmol), 2-(4-(2-cloropirimidin-5-il)benzilamino)acetato de terc-butila (0,15 mmol) (do exemplo 4b) e 4-(2-cloro-etóxi)-fenilamina (do exemplo 2c) (0,45 mmol) em dioxano (2 mL) é aquecida noforno de microonda a 150 eC durante 15 minutos. A purificação através deLCMS preparativa para produzir éster de t-butila de ácido (4-{2-[4-(2-cloro-etóxi)-benzil]-pirimidin-5-il}-benzilamino)-acético como um sal de TFA. MS(m/z) (M+1)+469,2.
Exemplo 5z: Éster de terc-butila de ácido (4-f2-(4-((2-r4-(tetraidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1-in-etóxi)-benzil)-pirimidin-5-in-benzilamino1-acético
<formula>formula see original document page 249</formula>
Ester de terc-butila de ácido {4-[2-(4-{{2-[4-(tetraidro-furano-2-carbonil)-piperazin-1-il]-etóxi}-benzil)-pirimidin-5-il]-benzilamino]-acético podeser sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de éster de terc-butila de ácido (4-{2-[4-(2-cloro-etóxi)-benzil]-pirimidin-5-il}-benzilamino)-acético (0,032 mmol) (do Exemplo 5y) em DMF anidrosa são adicionadosiodeto de sódio (0,0384 mmol) e 1-(tetraidro-2-furoil)-piperazina (0,16 mmol).A mistura de reação é aquecida a 90 eC durante 8 horas. A purificação atra-vés de LCMS preparativa (gradiente de ACN 10 - 90%) produziu éster deterc-butila de ácido {4-[2-(4-{2-[4-(tetraidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-etóxij-benzil) -pirimidin-5-il]-benzilamino}-acético (51%). 1H RMN (400 MHz1CDCI3) δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz,2H), 4,3 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 3,76 (m, 3H), 3,52 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,0(m, 4H), 1,48 (s, 9H). MS (m/z) (M+1)+ 617,2.
Exemplo 6
Exemplo 6a: (4-f5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilaminol-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 250</formula>
{4-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanol pode sersintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de [4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanol (7,14 mmols) (do exemplo 3h) em DMF (56mL) é adicionado ácido borônico de 4-metóxi (8,57 mmols), K2CO3 aquoso(21,4 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,714 mmol). A reação é evacuada duas vezes eaquecida a 90 9C durante 1 hora. Depois do mesmo tempo a mistura de rea-ção é diluída com um NH4CI aquoso saturado e extraída com acetato de etila(3 χ 50 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Mg-SO4 e concentrada. A purificação através de cromatografia em sílica empre-gando um hexano: EtOAc = 8: 2 produziu {4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanol (80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,57 (s, 2H), 7,57(d, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (bs, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz,2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)308,3.Exemplo 6b: 4-f5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-benzaldeído
<formula>formula see original document page 251</formula>
4-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzaldeído pode sersintetizado pelo seguinte procedimento. A uma mistura de {4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanol (5,73 mmols) (do Exemplo 5aa) emdioxano é adicionado oxido de manganês (IV) (17,2 mmols) e TBAI (0,014mmol). A mistura de reação é aquecida no forno de microonda a 130 eC du-rante 30 minutos. A purificação através de cromatografia em sílica empre-gando hexano: EtOAc = 1: 1 produziu 4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilaminoj-benzaldeído (52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,91 (s, 1H), 8,69(s, 2H), 7,88 (s, 4H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87(s,3H). MS (m/z) (M+1)+ 306,2.
Exemplo 6c: Amida de ácido 1-(4-í5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-benzil)-piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 251</formula>
Amida de ácido 1-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-ben-zil}-piperidina-4-carboxílico pode ser sintetizada pelo seguinte procedimento.A uma solução de 4-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzaldeído(0,0328 mmol) (do exemplo 5ab) em diclorometano (1 mL) é adicionado iso-nipecotamida (0,0768 mmol) e sulfato de sódio. A mistura de reação é agita-da à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida NaB(OAc)3H (0,0984mmol) é adicionado e a reação é agitada durante 8 horas. A purificação atra-vés de LCMS preparativa produziu amida de ácido 1 -{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzil}-piperidina-4-carboxílico (55%) como um sal deTFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,72 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H),4,28 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,10 (m,2H), 1,93 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+418,2.
Exemplo 6d: ácido (1-(4-f5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-benzil)-piperidin-4-il)-acético
<formula>formula see original document page 252</formula>
Ácido (1-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzil}-piperi-din-4-il)-acético pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. Uma mis-tura de 4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzaldeído (0,0656 mmol)(do Exemplo 5ab), éster de etila de ácido 2-(piperidin-4-il)acético (0,197mmol) e sulfato de sódio em diclorometano (1 ml) é agitada à temperaturaambiente durante 1 hora. Em seguida NaB(OAc)3H (0,197 mmol) é adiciona-do e a reação é agitada durante 8 horas. A purificação através de LCMSpreparativa produziu éster de etila de ácido (1-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzil}-piperidin-4-il)-acético como um sal de TFA (46%). MS(m/z) (M +1)+ 461,3. Este sólido é suspenso em uma solução de 3: 2: 1 =THF: MeOH: H2O (0,6 mL) e LiOH a 6N é adicionado (0,09 mmol). A misturaé agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação édiluída em DMF e purificada através de HPLC (gradiente de ACN 10 - 90%)para produzir ácido (1-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzil}-piperidin-4-il)-acético (54%). 1H RMN (400 MHzl CD3OD) δ 8,70 (s, 2H), 7,88(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,3 (m,2H), 2,04 (m, 3H), 1,49 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 433,2.
Exemplo 6e: 2-(4-r5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-fenil)-etanol
<formula>formula see original document page 252</formula>244-[5-(4-Metóxi-fenil)^irimiclin-2-ilamino]-fenil}-etanol pode sersintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 2-(4-(5-bromopiri-midin-2-ilamino)fenil)etanol (0,204 mol) (do exemplo 31) em DME (200 mL)são adicionados ácido 4-metoxifenilborônico (0,214 mol), K2CO3 aquoso(0,408 mol) e Pd(PPh3)4 (172 mmols). A reação é aquecida ao refluxo duran-te 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e o solvente evaporado. O resí-duo é dissolvido em diclorometano, lavado com NH4CI aquoso saturado (2 χ200 mL), secado sobre Na2SO4, e concentrado. A purificação através decromatografia em sílica (éter de petróleo: EtOAc =1 :1) produziu 2-{4-[5-(4-0 Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etanol (46%). 1H RMN (300MHz, DM-SO-d6) δ 8,59 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,85 (m, 5H), 2,86 (m, 2H).Exemplo 6f: Éster de 2-(4-r5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-fenil)-etilade ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 253</formula>
Éster de 2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etila deácido metanossulfônico pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento. Auma solução de 2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etanol (6,22mmols) em diclorometano (30 mL) é adicionado trietilamina (9,33 mmols) ecloreto de metanossulfonila (7,47 mmols). A mistura de reação é agitada àtemperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação é diluída com H2O (10 mL)e lavada com solução de Na2CO3 (3x10 mL). A camada orgânica é lavadacom salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada para produzir éster de 2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etila de ácido metanossulfôni-co (99%). 1H RMN (400 MHz, CD2CL2) δ 8,54 (s, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H),2,79 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+ 400,4.Exemplo 6q: Amida de ácido 1-(2-(4-r5-(4-metóxi-fenin-pirimidin-2-ilaminol-fenil)-etil)-piperidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 254</formula>
Amida de ácido 1-(2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-piperidina-3-carboxílico pode ser sintetizada de acordo com o se-guinte procedimento. A uma solução de éster de 2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etila de ácido metanossulfônico (0,050 mmol) emDMF anidrosò é adicionado nipecotamida (0,25 mmol) e aquecida a 100 9Cdurante 8 horas. A purificação através de LCMS preparativa produziu amidade ácido 1-(2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-piperidina-3-carboxílico (80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,76 (s,2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz,2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) 3,55 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,95 (m,4H), 2,6 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 432,3.
Exemplo 6h: ácido 4-r2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-in-benzóico
<formula>formula see original document page 254</formula>
Ácido 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzóico po-de ser sintetizado de acordo com o seguinte procedimento. A uma soluçãode álcool de benzila de 3-amino (8,1 mmols) em NMP (8 ml_), em um frascode microonda, é adicionado ácido 4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzóico (8,1mmols) (do exemplo 4d) e p-TSA (5,2 mmols). O frasco é evacuado duasvezes e em seguida aquecido em um forno de microonda a 210 2C durante15 minutos. A mistura de reação é extinguida com água, o sólido precipitadoé filtrado, lavado com água adicional, e em seguida EtOAc e secado a vácuopara produzir ácido 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzóico(68%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,03 - 8,01(m, 2H), 7,88 - 7,86 (m, 2H), 7,76 (b.s, 1H), 7,70 - 68 (m, 1H), 7,26 - 7,24 (m,1H) 6,94 - 6,92 (m, 1H), 4,49 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 322,2.
Exemplo 6i: éster de terc-butila de ácido (4-r2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-in-benzoilamino)-acético
<formula>formula see original document page 255</formula>
Éster de terc-butila de ácido {4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético pode ser sintetizado de acordo com oseguinte procedimento. Uma solução de 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzóico (do Exemplo 5ah) (1,7 mmol), HATU (2,39 mmols),diisopropiletilamina (2,5 mmols), e éster de t-butila de glicina em DMF ani-droso, é agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. Depois do mesmotempo a mistura de reação é purificada através de HPLC (gradiente de ACN10 - 90) para produzir éster de terc-butila de ácido 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (39%). MS (m/z) (M+1)+ 435,1.
Exemplo 6i: éster de terc-butila de ácido (4-í2-(3-formil-fenilamino)-pirimidin-5-iH-benzoilamino)-acético
<formula>formula see original document page 255</formula>
Éster de terc-butila de ácido {4-[2-(3-formil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético pode ser sintetizado pelo seguinte procedimento.A uma mistura de éster de terc-butila de ácido {4-[2-(3-hidroximetil-fenila-mino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (0,39 mmol) (do exemplo 5ai) emdioxano é adicionado oxido de manganês (IV) (1,95 mmol) e TBAI (0,014mmol). A mistura de reação é aquecida no forno de microonda a 150 sC du-rante 30 minutos. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é concentradosob pressão reduzida para produzir éster de terc-butila de ácido {4-[2-(3-formil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (71%). MS (m/z)(M+1)+433,2.
Exemplo 6k: éster de terc-butila de ácido (4-r2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenila-mino)-pirimidin-5-iH-benzoilamino)-acético
<formula>formula see original document page 256</formula>
Éster de terc-butila de ácido {4-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenila-mino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético pode ser sintetizado pelo seguinteprocedimento. A uma solução éster de terc-butila de ácido {4-[2-(3-formil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (0,046 mmol) (do exemplo5aj) em diclorometano (1 mL) é adicionado pirrolidina (0,138 mmol) e sulfatode sódio. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 1hora. Em seguid NaB(OAc)3H (0,138 mmol) é adicionado e a reação é agita-da durante 8 horas. Depois do mesmo tempo a mistura de reação é purifica-da através de LCMS preparativa para produzir éster de terc-butila de ácido{4-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético(55%) como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H),8,94 - 8,92 (m, 3H), 7,99 - 7,85 (m, 6H), 7,41 (m, 1H), 7,14 - 7,12 (m, 1H),4,35 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 4,0 Hz1 2H), 3,41 - 3,40 (m, 2H), 3,15 -3,10 (m, 2H), 2,15 - 2,10 (m, 2H), 1,90 - 1,89 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). MS (m/z)(M+1)+488,3.
Exemplo 61: éster de 4-r5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-fenila de ácido4-metil-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 256</formula>Éster de 4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenila de ácido4-metil-piperazina-1-carboxílico pode ser sintetizado pelo seguinte procedi-mento. Uma suspensão de éster de 4-amino-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1 -carboxílico (0,166 mmol) (do exemplo 3i), ácido borônico de fenila de 4-metóxi (0,199 mmol), K2CO3 (0,36 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,0166mmol) em uma mistura de 5: 1 de DME: H2O (1,5 mL) é aquecida a 80 eCdurante 10 minutos. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente,diluída com diclorometano, lavada com NH4CI, e secada sob pressão redu-zida. O bruto é purificado através de uma coluna em sílica pequena empre- gando uma mistura de 9,5: 0,5: 0,1 = DCM: MeOH: NH4OH para produziréster de 4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico como pó branco (86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)δ 8,53 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,12 (b.s,1H), 7,0,2 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71 - 3,69 (m, 4H), 2,51 - 2,50(m, 4H). MS (m/z) (M+1)+ 420,2.
Uma solução metanólica do mesmo sólido é tratada com 1 equi-valente de MeSO3H e Iiofilizada para produzir o sal de mesilato correspon-dente como sólido de amarelo em produção quantitativa. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 8,48 (s, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,85 - 6,83 (m, 2H), 4,30 - 4,28 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,41 - 3,40 (m,2H), 2,94 - 2,91 (m, 4H), 2,79 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+420,2.
Exemplo 6m: N-(3-(2-(dietilamino)etinfenil)-5-(4-metoxifenil)Dirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 257</formula> N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-aminapode ser preparado pelo seguinte procedimento. A uma mistura de 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (0,40 mmol) (do exemplo 4c) e 3-(2-(dietilamino)etil)benzenamina (0,40 mmol) (do exemplo 2i) em 0,5 mL de 1,4-dioxano éadicionado monoidrato de p-TSA (1,2 mmol). A mistura de reação é aqueci-da a 90°C durante a noite. A mistura bruta é purificada através de LCMSpreparativa para produzir N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-amina como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 12,24 (s,1H), 10,95 (s, 1H), 8,67(s, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,26 - 7,44 (m, 3H), 7,04- 7,12 (m, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,04 - 3,26(m,6H), 1,39 (m, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 377,2.
Exemplo 6n: 4-metilpiperazina-1 -carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzila
<formula>formula see original document page 258</formula>
4-metilpiperazina-1 -carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzila pode ser preparado pelo seguinte procedimento. A uma mis-tura de 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (0,40 mmol) (do exemplo 4c) e 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-aminobenzila (0,40 mmol) (do exemplo 2j)em 1,4-dioxano (0,5 mL) é adicionado monoidrato de p-TSA (1,2 mmol). Amistura de reação é aquecida a 90 eC durante a noite. A mistura bruta é puri-ficada através de LCMS preparativa para produzir 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzila como um sal deTFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 11,15 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,72 - 7,77(m, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,04 - 7,07 (m,1H), 6,95 - 7,00 (m, 2H), 4,20 (s,2H), 3,70 - 4,10 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,30 - 3,52 (m, 4H), 2,75 (s, 3H). MS(m/z) (M+1)+434,2.
Exemplo 6o: éster de terc-butila de ácido (4-(2-f4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilaminol-pirimidin-5-il)-benzilamino)-acético
<formula>formula see original document page 258</formula>
Éster de terc-butila de ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenila-mino]-pirimidin-5-il}-benzilamino)-acético pode ser preparado pelo seguinteprocedimento. Uma mistura de 4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzaldeído (do exemplo 5f) (0,02 mol), trietilamina (0,06mmol) e éster de glicina de terc-butila {0,04 mmol) em THF (0,1 mi_) é agita-da à temperatura ambiente durante 0,5 hora na presença de Na2SO4 anidro-so excessivo. NaBH(OAc)3 (0,1 mmol) é adicionado e a mistura é agitadatambém durante 1 hora. MeOH é adicionado e a mistura resultante bruta épurificada através de LCMS preparativa para produzir o composto do título.1H RMN (400 MHz, D2O) δ 8,68 (s, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J =8,3 Hz1 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,4 (d, J = 5,1Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 4H), 1,46(s, 9H), 1,34 (t, J = 7,3, Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 506,3.
Exemplo 6p: [4-(2-Dimetilamino-etil)-fenin-r5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il1-amina
<formula>formula see original document page 259</formula>
[4-(2-Dimetilamino-etil)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina podemser preparados pelo seguinte procedimento. Uma mistura de 4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamina (0,1 mmol), p-TSA (0,05 mmol) e 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (do exemplo 4c) (0,1 mmol) em NMP (0,2 mL) é a-quecida através de microonda a 215 eC durante 15 minutos para produzir amistura bruta que é purificada através de LCMS preparativa para produzir ocomposto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,1 (s, 1H), 11,5 (s, 1H),8,67 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 2,82 (s, 6H),2,09 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 349,2.
Exemplo 6q: ácido 3-M-í5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-fenil)-propiônico
<formula>formula see original document page 259</formula>ácido 3-{4-[5-(4-metóxi4enil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico pode serpreparado pelo seguinte procedimento, ácido 3-(4-amino-fenil)-propiônico(1,0 mmol), p-TSA (0,25 mmol) e 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (do e-xemplo 4c) (1,0 mmol) são dissolvidos em NMP (2 mL) e aquecidos atravésde microonda a 215 eC durante 15 minutos para produzir o ácido 3-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico bruto. MS (m/z) (M+1)+350,2.
Exemplo 6r: f4-(3-Dietilamino-propil)-fenin-f5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il1-amina
<formula>formula see original document page 260</formula>
4-(3-Dietilamino-propil)-fenil]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina pode serpreparado pelo seguinte procedimento. Dietilamina (10 mmols), EDC (25mmols) e DMAP (0,1 mmol) são dissolvidos em diclorometano (3 mL) e adi-cionados ao ácido 3-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiô-nico bruto dissolvido em NMP (do θχθπιρίο 5ao) à t6rnpGrstur3 âmbiente.
Depois de 3 horas, NH4CI aquoso saturado é adicionado e a mistura é extra-ída com EtOAc. Os extratos combinados são secados sobre Na2SO4 anidro-so e solvente é removido. A purificação através de HPLC preparativa produ-ziu N,N-dietil-3-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propionamida.
N,N-dietil-3-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propi-onamida (0,1 mmol) é aquecido ao refluxo com hidreto de alumínio de lítioem THF (1,0 M, 1,0 mmol) durante 4 horas. MeOH é adicionado à tempera-tura ambiente para extinguir a reação. A purificação através de LCMS prepa-rativa produziu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,4 (s,1H), 8,62 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz,2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,1 (m,4H), 3,96 (s, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,2, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,27 (t, J =7,3 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 391,2.Exemplo 6s: Síntese de ácido 4-l2-r4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino1-piri-midin-5-il)-2-fluoro-benzóico
<formula>formula see original document page 261</formula>
Acido 442-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzóico pode ser preparado pelo seguinte procedimento. (5-Bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil-amina (do exemplo 3a) (1 mmol),Pd(PPh3)4 (0,1 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxicarbonil-benzenoborônico (1,5mmol) são dissolvidos em 2 mL de DMF. Depois de purgar com nitrogênio,Na2CO3 (0,4 mL de uma solução aquosa a 5M) é adicionado e a mistura éaquecida no microonda a 120 -C durante 20 minutos. A mistura resultante édiluída com EtOAc e água. Depois da extração com EtOAc e secagem comNa2SO4 anidroso, o solvente é removido para produzir a mistura bruta que épurificada através de HPLC preparativa para produzir ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzóico. MS (m/z)(M+1)+ 425,2.
Exemplo 6t: Síntese de 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 261</formula>
2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluoro-benzamido)-acetato de terc-butila pode ser preparado pelo seguinte proce-dimento. Ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzóico (do exemplo 5) (0,05 mmol), HATU (0,075 mmol), éster de terc-butila de ácido amino-acético (0,05 mmol) e diisopropiletilamina (0,1 mmol)em DMF (0,1 mL) são agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Apurificação através de LCMS preparativa produziu o composto do título. 1HRMN (400 MHz1 CDCI3) δ 11,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,25 (t, J =8,1 Hz1 1 Η), 7,6 (d, J = 4,1 Hz, 2Η), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H),6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,2 (d, J -4,6 Hz, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,3(m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz1 6H). MS (m/z) (M+1)+538,3.
Exemplo 6u: Éster de terc-butila de ácido N'-(4-(2-f4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino1-pirimidin-5-il)-benzoin-hidrazinacarboxílico
<formula>formula see original document page 262</formula>
Éster de terc-butila de ácido N'-(4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoil)-hidrazinacarboxílico pode ser preparadopelo seguinte procedimento. Ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzóico (do exemplo 5o) (0,3 mmol), éster de terc-butila deácido hidrazinacarboxílico (0,36 mmol), EDC (0,42 mmol) e DMAP (0,03mmol) em DMF: THF (0,5: 0,5 ml_) é agitado à temperatura ambiente duran-te 1 hora. A mistura resultante é diluída com EtOAc e água. Depois da extra-ção adicional com EtOAc e secagem das fases orgânicas combinadas comNa2S04 anidroso, o solvente é removido para produzir a mistura bruta que épurificada através de cromatografia em sílica (MeOH a 10% em DCM) paraproduzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,6 (s, 2H), 7,89(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (s,1H), 6,92 (d, J = 9 Hz1 2H), 4,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,91 (t, J =6,2 Hz1 2H), 2,68 (dd, J = 14,3, 7,1 Hz, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,1 (t, J = 7,1 Hz,6H). MS (m/z) (M+1)+ 521,2.
Exemplo 6v: 4-(2-r4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino1-pirimidin-5-il)-N-fenóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 262</formula>4-{2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-N-fenóxi-benzamida pode ser preparada pelo seguinte procedimento. Ácido 4-{2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-ií}-benzóico (do Exemplo δο)(0,03 mmol), o-fenil-hidroxilamina (0,04 mmol), HATU (0,04 mmol) e diiso-propiletilamina (0,1 mmol) em DMF (0,1 ml_) são agitados à temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura resultante é purificada através de LCMSpreparativa para produzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ9,28 (s, 1H), 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,6 (m, 5H), 7,35 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 2H), 4,39 (dd, J =9,1, 4,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,52 (dd, J = 8,7, 3,7 Hz, 2H), 3,3 (m, 4H), 1,39(dt, J = 7,3, 1,3 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+ 498,2.
Exemplo 6w: 5-(4-metoxifenil)-N-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 263</formula>
5-(4-metoxifenil)-N-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina pode ser preparado peloseguinte procedimento. 2-Cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (3,0 mmols) (doexemplo 4c), 3-nitroanilina (3,0 mmols) e p-TSA (0,9 mmol) é dissolvido emNMP (3 ml_) e aquecido a 215 eC durante 15 minutos através de microonda.A mistura de reação é dividida com NaHCO3ZEtOAc. A camada orgânica élavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solven-te é removido. O produto bruto é purificado através de cromatografia em síli-ca com hexano: EtOAc (2: 1) como o eluente (31%). MS (m/z) (M+1)+ 323,2.
Exemplo 6x: N1-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-il)benzeno-1.3-diamina
<formula>formula see original document page 263</formula>
N1-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina pode serpreparado pelo seguinte procedimento. A uma solução 5-(4-metoxifenil)-N-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina (0,9 mmol) (do exemplo 5au) em EtOH (50 mL)é adicionado Pd (10% em carbono, 50% em umidade, 10% em peso). O re-cipiente de reação é evacuado e reenchido com hidrogênio. Os conteúdossão agitados sob uma atmosfera de hidrogênio durante 8 horas, filtrados a-través de celite e reduzidos até a secura (70%). MS (m/z) (M+1)+ 293,2.Exemplo 6y: N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 264</formula>
N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida pode ser preparado pelo seguinte procedimento. A uma solu-ção de N1-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina (0,34 mmol)(do exemplo 5av) em THF (7 ml_) são adicionados diisopropiletilamina (0,75mmol) e trifosgênio (0,10 mmol). Depois de agitar durante 30 minutos à tem-peratura ambiente, 1-metilpiperazina (1,02 mmol) é adicionado e agitação écontinuada durante 1 hora. A reação é dividida entre diclorometano e água.A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magné-sio, filtrada e o solvente é removido. O produto bruto é cristalizado de diclo-rometano para produzir o produto desejado como um sólido cristalino branco(50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,49 (s,1H), 7,83 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz,1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz,2H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (bs, 4H), 2,33 (bs, 4H), 2,22 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+
Exemplo 6z-1: 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 264</formula>
1-(4-(5-(4-Metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-car-boxilato de metila pode ser preparado pelo seguinte procedimento. Uma so-lução de éster de 2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etila deácido metanossulfônico (10,0 mmols) (do exemplo 5af) e piperidina-4-carboxilato de metila (50,0 mmols) em DMF (60 mL) é aquecida a 100 9Gdurante 8 horas. A reação é resfriada à temperatura ambiente e despejadaem água (600 mL). O precipitado branco é filtrado, lavado com água e seca-do a ar. O precipitado bruto é purificado através de cromatografia em sílicacom metanol de diclorometano (3%) como eluente (77%). 1H RMN (400MHz, DMSO-de) δ 9,63 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,80 (s,3H), 3,60 (s, 3H), 2,86 (bd, J = 10,0 Hz, 2H), 2,67 (bt, J = 8,4, 2H), 2,41 (dt, J= 8,4 Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,01 (bt, J = 10,0 Hz, 2H), 1,81 (bd, J = 10,0 Hz,2H), 1,57 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+447,4.
Exemplo 6z-2: cloridrato de ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 265</formula>
Cloridrato de ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino) fene-til)piperidina-4-carboxílico pode ser preparado pelo seguinte procedimento. Auma solução de 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil) piperidina-4-carboxilato de metila (3,9 mmols) (do exemplo 5ay) em metanol: THF: á-gua = 3: 2: 1 (38 mL total) é adicionado LiOH (2,0 mL de uma solução a 6N)e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A reação éreduzida para 50% do seu volume, água (100 mL) é adicionada e os conteú-dos são neutralizados com HCI a 3M. O precipitado branco resultante é fil-trado, triturado repetidamente com acetonitrila, e secado a vácuo (96%). Oprecipitado branco é suspenso em acetonitrila (30 mL) e tratado com HCI(3,7 mL de uma solução a 4M em dioxano). Depois de agitar durante 1 horaa reação é reduzida até a secura e secada a vácuo para produzir um precipi-tado amarelo claro (99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (bs, 1H),9,76 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7.20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz1 2H), 3:80 (2, 3H), 3,57 (m, 2H),3.21 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,92 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+469,1.
Exemplo 7
Exemplo 7a: 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila
<formula>formula see original document page 266</formula>
4-metilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-(5-(4-me-toxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila pode ser preparado pelo seguinte procedi-mento. A um frasco sob atmosfera de nitrogênio contendo dioxano seco (8mL) é adicionado Pd(OAc)2 (0,1 mmol), Xantphos (0,12 mmol) seguido por4-metilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-aminofenila (1 mmol)(do exemplo 21), 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (1,5 mmol) (do exemplo4c) e KOtBu (1,5 mol). A mistura de reação é aquecida a 90 2C durante 2horas e o bruto é purificado através de LCMS preparativa para produzir 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-(5-(4-metoxifenil) piri-midin-2-ilamino)fenila (76%). MS (m/z) (M+1)+ 478,2.
Exemplo 7b: éster de etila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-5-f5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-benzóico
<formula>formula see original document page 266</formula>
Éster de etila de ácido 2-(2-dietilamino-etóxi)-5-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico sintetizado pelo seguinte procedimento.Um frasco de 15 ml é carregado com éster de etila de ácido 5-amino-2-(2-dietilamino-etóxi)-benzóico (0,19 mmol), 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina(0,19 mmol), p-TSA (0,22 mmol) e NMP (2 mL). O frasco é evacuado e irra-diado em um forno de microonda a 2109C durante 15 minutos. A mistura dereação é diluída com água e extraída com DCM (5 χ 50 mL). A camada or-gânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada. A puri-ficação através de LCMS preparativa (gradiente de ACN 10 - 70%) produziuos compostos título (20%) como sal de TFA. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ9,77 (s, 1H), 9,29 (b.s 1H), 8,78 (s, 2H), 8,14 - 8,15 (m, 1H), 7,98 - 7,95. ( m,1H), 7,66 - 7,64 (m, 2H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,05 - 7,03 (m, 2H), 4,37 - 4,35(m, 2H), 4,28 - (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55 - 3,54 (m, 2H), 3,32 -3,27 (m, 4H), 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 6H). MS (m/z)(M+1)+465,2.
Exemplo 7c: Ácido 2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)acético
<formula>formula see original document page 267</formula>
Ácido 2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)acético podeser preparado pelo seguinte procedimento. A uma mistura de 2-cloro-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidina (1,0 mmol) (do exemplo 4c) e ácido 2-(3-aminofenil)acético (1,0 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) é adicionado monohidrato de p-TSA (1,0 mmol). A mistura de reação é aquecida a 90 eC durante 5 horas.Depois que a reação é concluída, o solvente é removido. O resíduo é dissol-vido em EtOAc e lavado com água, secado sobre MgSO4 e concentrado pa-ra produzir um sólido amarelo claro que é empregado na próxima etapa sempurificação. MS (m/z) (M+1)+336,1.
Exemplo 7d: 2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1 -(4-metilpipera-zin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 267</formula>
2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona pode ser preparada pelo seguinte procedimento.Uma mistura de ácido 2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)acético(do exemplo 5bc) (0,05 mmol), HATU (0,075 mmol), 1-metilpiperazina (0,05mmol) e diisopropiletilamina (0,1 mmol) em DMF (0,5 mL) é agitada à tempe-ratura ambiente durante 2 horas. A purificação com LCMS preparativa pro-duziu o composto do título. MS (m/z) (M+1)+ 418,2.
Exemplo 7e: 6-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-3H-benzooxazol-2-ona
<formula>formula see original document page 268</formula>
6-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-onapode ser sintetizada pelo seguinte procedimento. Um frasco seco carregadocom 6-amino-3H-benzooxazol 2-ona (2,03 mmols) (do exemplo 2n), p-TSA(0,61 mmol), 2-5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamina (2,03 mmols), e NMP (5mL) é aquecido através de microonda a 210 sC durante 15 minutos. A mistu-ra de reação é diluída com água e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A cama-da orgânica é lavada com água, salmoura, secada sobre NagSO4, e concen-trada. O óleo bruto é titulado com hexano para produzir o composto do títulocomo um sólido quase branco (40%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 11,47(s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,94 (b.s. 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 2H),7,44 - 7,41 (m, 3H), 7,05 - 7,01 (m, 3H), 3,89 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+ 335,2.
Exemplo 7f: 6-[5-(4-Metóxi-feniD-pirimidin-2-ilamino1-3H-benzooxazol-2-tiona
<formula>formula see original document page 268</formula>
6-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-tionapode ser preparada pelo seguinte procedimento. Um frasco seco carregadocom 6-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-ona (0,45mmol) (do exemplo 5be), reagente de Lawesson (1,8 mmol), e uma misturade 5: 1 de THF: tolueno (6 ml) é aquecida através de microonda a 160 9Cdurante 45 minutos. A mistura de reação é diluída com água e extraída comEtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânica é lavada com água, salmoura, seca-da sobre Na2SO4, e concentrada. A mistura bruta é purificada através decromatografia em sílica empregando uma mistura de 9:1 DCM: MeOH comoeluente para produzir 6-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxa-zol-2-tiona como um sólido amarelo (48% com base no material de partidarecuperado). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 10,0 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,19(b.s. 1H), 7,68 - 7,66 (m, 2H),7,57 (dd, J = 2,0 e 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J =8,0Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0Hz, 2H), 3,89 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+ 351,2.
Exemplo 7g: f2-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-benzooxazol-6-il1-í5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]amina
<formula>formula see original document page 269</formula>
[2-(4-lsopropil-piperazin-1-il)-benzooxazol-6-il]-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina pode ser sintetizada pelo seguinte procedimento. Um frasco secocarregado com 6-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-tiona (0,034 mmol) (do exemplo 5bf), piperazina de N-isopropila (1mL), eTHF (0,5 mL) é aquecido através de microonda a 150eC durante 10 minutos.A purificação através de LCMS preparativa produziu o composto do títulocomo sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 2H), 8,12 (bs, 1H),7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,3 - 7,30 (m, 2H), 7,05 - 7,03 (m, 2H), 5,46 (b.m2H), 3,84 (s, 3H), 3,67 - 3,32 (m, 5H), 1,43 (d, J = 8,0Hz, 6H). MS (m/z)(M+1)+445,8.
Exemplo 7h: (4-f5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-fenil)-acetaldeído
<formula>formula see original document page 269</formula>
{4-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetaldeído podeser sintetizado pelo seguinte procedimento. Reagente de Dess-Martin (4,35mmols) é suspenso em THF anidroso (20mL) e NaHCOa (10 mmols) é adi-cionado. A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutosem seguida uma solução de 2-{4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenilj-etanol (do exemplo 5ae) (3,11 mmols) em THF (10 mL) é adicionada. Aagitação é continuado durante 15 minutos, depois de que a mistura de rea-ção foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução de NaHCO3 a 5% (1 χ50 mL), salmoura (1 χ 50mL), secada sobre Na2SO4, e concentrada paraproduzir um sólido marrom claro. O bruto é purificado através de HPLC (gra-diente de ACN 30 - 90%) para produzir {4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetaldeído como sólido quase branco (70%). 1H RMN (400MHz, DMSO-de) δ 9,75 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz,2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 320,2.
Exemplo 7i: ácido (R)-1-(2-(4-r5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino1-fenil)-etil)-piperidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 270</formula>
Ácido (R)-1 -(2-{4-[5-(4-Metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-piperidina-3-carboxílico pode ser sintetizado pelo seguinte procedimen-to. A uma solução de {4-[5-(4-metóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetal-deído (0,31 mmol) em DCM (10 mL) ácido (R)-nipecótico (0,44 mmol) é adi-cionado. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 1 h e em se-guida NaB(OAc)3H é adicionado imediatamente e a agitação é continuadadurante uma hora adicional. O solvente é removido sob pressão reduzida e oresíduo é purificado através de HPLC (gradiente de ACN 10 - 90%) paraproduzir o composto do título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (b.s,1H), 9,71 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz. 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), ,3,69 -3,67(m, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H),2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,07 - 20,4 (m, 1H), 1,91 -1,83 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+433,1.
Os compostos exemplares dados na Tabela 1 podem ser sinteti-zados de acordo com as condições descritas nos exemplos 1-7.
Exemplo 8: Composições Farmacêuticas
Exemplo 8a: Composição Parenteral
Para preparar uma composição farmacêutica parenteral ade-quada para administração por injeção, 100 mg de um sal solúvel em água deum composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) são dissolvidos em DMSO eem seguida misturados com 10 mL de salina estéril a 0,9%. A mistura é in-corporada em uma forma unitária dosagem adequada para administraçãopor injeção.
Exemplo 8b: Composição Oral
Papa preparar uma composição farmacêutica para liberaçãooral, 100 mg de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) são misturadoscom 750 mg de lactose. A mistura é incorporada em uma unidade de dosa-gem oral, tal como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para ad-ministração oral.
Exemplo 8c: Composição de Inalação
Para preparar uma composição farmacêutica para liberação porinalação, 25 mg de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) são mistu-rados com 2 mL de etanol a 95% e 100 mL de solução de cloreto de sódio a0,9%. A mistura é incorporada em uma unidade de liberação por inalação, talcomo um nebulizador, que é adequado para administração por inalação.Exemplo 8d: Composição de Supositório
Para preparar uma composição farmacêutica para liberação re-tal [tal como doze supositórios medicativos com 1,8 g de base de manteigade cacal contendo 300 mg de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B)],3,6 g de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) são misturados com18 g de manteiga de cacau. A mistura é fundida suavemente e a fusão resul-tante é despejada em moldes para formar supositórios adequado para admi-nistração retal.
Exemplo 9: Ensaio Funcional de inibicão de c-kit
Os compostos descritos aqui são testados quanto a inibição deproliferação dependente de SCF empragando-se células Mo7e que expres-são endogenamente c-kit em um formato de 96 cavidades. Resumidamente,compostos de teste diluídos duas vezes consecutivamente (Cmax=IO μΜ)são avaliados quanto a sua atividade antiproliferativa em células Mo7e esti-muladas com SCF recombinante humano. Após incubação de 48 horas a37°C a viabilidade celular é medida empregando-se um ensaio colorimétricode MTT de Promega.
Compostos de teste exemplares são avaliados empregando-seo ensaio funcional descrito acima quanto inibição do receptor de c-kit. A ca-pacidade de compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) de antagonizar 50%do receptor de c-kit especificado produz valores de IC5o para os compostostestados. Em certas modalidades compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B)têm valores de IC50 maiores do que cerca de 10 μΜ, enquanto em outrasmodalidades compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) têm valores de IC5oentre cerca de 1 μΜ e cerca de 10 μΜ. Ainda em outras modalidades, com-postos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) têm valores de IC5o entre cerca de 0,1μΜ e cerca de 1 μΜ. Embora ainda em outras modalidades, compostos deFórmula (A) ou Fórmula (B) têm calores de IC5o menores que cerca de 0,1μΜ.
Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui sãopara propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mudançasà luz do mesmo serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e devemser incluídas no espírito e esfera do mesmo peido e escopo das reivindica-ções anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citadosaqui estão por meio do mesmo incorporados por referência para todos ospropósitos.

Claims (61)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a estruturada Fórmula (1) ou Fórmula (46):<formula>formula see original document page 273</formula>em que:Ar é selecionado a partir de um heterociclo aromático de 5 membrosopcionalmente substituído, um carbociclo aromático de cinco membrosopcionalmente substituído, um heterociclo aromático de seis membrosopcionalmente substituído, e uma fenila substituída, opcionalmente re-substituída;Q é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 273</formula><formula>formula see original document page 274</formula><formula>formula see original document page 275</formula><formula>formula see original document page 276</formula><formula>formula see original document page 277</formula><formula>formula see original document page 278</formula><formula>formula see original document page 279</formula>-CH2OH1-CH2CH2OH1 e -CH2CH2CH2OH;Rc está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Rc é selecionado dogrupo que consiste em -C(O)NHEt1 -C(O)NEt2l c-butila, c-pentila, -C(O)NH-tiazol, oxazol, tiazol, -S(O)2NH2l -S(O)2NHEt1 e -S(O)2NEt2;cada Rd é independentemente selecionado de -(CH2)kOH ou -(CH2)kCO2H1 eké 1 a 6;Re está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecionado dogrupo que consiste em -C(O)NH2l -C(O)NHEt1 e -C(O)NEt2l eRf é tiazol, pirazol, ou isoxazol;cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste em H1halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -Lralquila, -Li-cicloalquila, -Li-heteroalquila, -LrhaIoaIquiIa1 -LrariIa1 -Lrheterocicloalquila, e -Lrheteroaril; em que Li é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i.6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;cada R" é independentemente H, OH1 halogênio, Ci-6alquila, Ci.6alquilasubstituída, Ci_6alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;ou quaisquer dois grupos Ri adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.6alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou N-óxido farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que Ar é um grupo que compreende um heterociclo aromático deseis membros substituído opcionalmente re-substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, OH, halogênio, Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, halo-C^alquila, halo-Ci_-6alcóxi, arila, haloarila, ou heteroarila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que Ar é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 280</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que Q é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 280</formula><formula>formula see original document page 281</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que Q é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 281</formula><formula>formula see original document page 282</formula><formula>formula see original document page 283</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 5 ou 6,caracterizado pelo fato de que Ar é selecionado a partir de ^Z^-'^,<formula>formula see original document page 283</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto que apresenta a estrutura da Fórmula (1) éselecionado a partir da Fórmula (2), Fórmula (3), ou Fórmula (44):em que:M é selecionado do grupo que consiste em H, OH1 SH1 NO2, CN1 NR"2, euma porção opcionalmente substituída selecionada de -L7-alquila, -L7-cicloalquila, -L7-heteroalquila, -L7-haloalquila, -L7-arila, -L7-heterocicloalquila,e -L7-heteroarila; em que L7 é selecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR"(CR"2)1-6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)NR-Y1C(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, -S(O)NH-, -C(0)NR"CR"2C(0)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(0)0-, e -C(O)NRO-; W é Ci-6alquileno; Y1 é arilenoopcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído; emque os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de halogênio,OH1 Ci^alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6alquila e halo-Ci^alcóxi; contanto que Mseja diferente de H na Fórmula (2);cada R" é independentemente H, OH1 halogênio, Ci^alquila, C1^alquilasubstituída, Ci^alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci^alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;cada X é independentemente selecionado a partir de N ou CR2, contantoque pelo menos um, mas não mais do que 2 grupos X sejam N;cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H1 OH,halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-IieteroaIquiIa, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i.6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-,C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os ditos substituintes opcionaissão selecionados a partir de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci_6alquila e halo-Ci_6alcóxi;ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes juntos podem formar um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um N-óxidofarmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto que apresenta a estrutura da Fórmula (1) éselecionado a partir da Fórmula (4), Fórmula (5), ou Fórmula (6):<formula>formula see original document page 284</formula><formula>formula see original document page 285</formula>EM QUE:cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH1halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2--heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2--arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-,C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os ditos substituintes opcionaissão selecionados a partir de halogênio, OH, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Iialo-C1.6alquila e halo-Ci.6alcóxi;cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci.6alquila, Ci.6alquilasubstituída, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 7 membros opcionalmentesubstituído;ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamenteaceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-farmacofarmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1caracterizado pelo fato de que o composto que apresenta a estrutura daFórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 285</formula><formula>formula see original document page 286</formula>em que;cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH1halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i.6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-,C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os ditos substituintes opcionaissão selecionados a partir de halogênio, OH1 Ci^alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci.-6alquila e halo-Ci.6alcóxi;cada R" é independentemente H, OH1 halogênio, Ci^alquila1 Ci-6alquilasubstituída, Ci^alcóxi, halo-C-i-ealquila, halo-Ci^alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 6 a 8 membros opcionalmentesubstituído;ou um sal sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamenteaceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto que apresenta a estrutura daFórmula (1) é selecionado a partir da Fórmula (23), Fórmula (24), ouFórmula (45):<formula>formula see original document page 287</formula>em que:M é selecionado do grupo que consiste em H, OH, SH, NO2, CN, NR"2, euma porção opcionalmente substituída selecionada de -L7-alquila, -L7-cicloalquila, -L7-heteroalquila, -L7-haloalquila, -L7-arila, -L7-heterocicloalquila,e -L7-heteroarila; em que L7 é selecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)NR-Y1C(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, -S(O)NH-, -C(0)NR"CR"2C(0)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(0)0-, e -C(O)NRO-; W é Ci^alquileno; Y1 é arilenoopcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído; emque os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de halogênio,OH1 Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci^alquila e halo-Ci^alcóxi; contando que Mseja diferente de H na Fórmula (23);cada R1 é independentemente uma porção opcionalmente substituídaselecionada de -L1-H ou -L|-alquila; em que Li é selecionado a partir deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci_6alquila;cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci.6alquila, Ci_6alquilasubstituída, Ci.6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;cada X é independentemente selecionado a partir de N ou CR2, contantoque pelo menos um mas não mais do que 2 grupos X sejam N;cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH,halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -CíOJNR^CR^J^eCíOJO-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-,C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os ditos substituintes opcionaissão selecionados a partir de halogênio, OH, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, halo-C-i.-6alquila, e halo-Ci-6alcóxi;ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila, ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;cada um de R3 e R4 é independentemente uma porção opcionalmentesubstituída selecionada de -Z, -L3-Z, -L3-H, -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila; em que L3 é selecionado a partir de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O--C(O)NR'"-, -(CR"2)i-6-, -CR"'2S(0)-, -CR'"2S(0)2-, -CR"'2S(0)NR'"-, -CR"'2C(0)NR"'-, -(CR'"2)i.6NR"'-, -(CR"'2)I.60-, -(CR"'2)I-6C(0)0-, -Y2C(O)O-,e um C1-6alquileno opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, -OH1 =0, -Y31 Ci^alquila, C-i^alcoxi, halogênio ou Ci^alquilasubstituída com OH1 Ci^alcóxi substituído com halogênio ou OH, -(CR"'2)i--6C(0)0R6, -C(O)NRfn2, -C(O)R6, ou -C(O)OR6;Y2 é um anel cicloalquila opcionalmente substituído ou um anel heterocícliconão aromático opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de C-i.-6alquila, halogênio, -OH, =0, e -CN.Y3 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída,cicloalquila opcionalmente substituída, ou um heterociclo não aromáticoopcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de Ci_-6alquila, halogênio, -OH, =0, e -CN.Z é -H, -OH, -CN1 -COOR"', -NR'"2, ou -Ce CR"';cada R'" é independentemente H, alquila, ou alquila substituída;ou dois R'" juntos podem formar um anel cicloalquila ou heterocíclico de 3 a-6 membros;ou R3 e R4 junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formarum anel heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, -OH, =O, -Y3, C^ealquila, Ci.6alcóxi, halogênio ou Ci.6alquilasubstituída com OH, Ci^alcoxi substituído com halogênio ou OH, -(CR'"2)i--6Y4, -(CR"'2)i-6OR6, -C(O)NR-R6, -C(O)OR6, -OR6, -NR"'C(0)0R6l -NR-C(O)R6, -(CR-2)i.6C(0)0R6, -(CR-2)I-6NR'"C(0)0R6, -(CR-2)i-6NR7R8, -S(O)2NRn2, -C(O)R6l -OC(O)R6, -NR7R8l -(CR-2)i^C(0)NR7R8i -S(O)2Ra, ou-C(O)Ra;Y4 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo não aromático;Ra é selecionado a partir de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)i_6OH;R6 é H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, heterociclo não aromático,arila, ou heteroarila;cada um de R7 e R8 é independentemente H, OH, halogênio, C1^alquila, Ci.-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, ou halo-Ci^alcóxi;ou R7 e R8 junto com o átomo de N eles estão ligados podem formar um anelheterocíclico de 3 a 6 membros;Ti é uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L4-, -alquileno-I-4-, -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-, -U-heteroalquileno-, -U-haloalquileno-,-L4-arileno-, -U-heteroarileno-, e -U-heterocicloalquileno-; em que L4 éselecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CR"2-, -NRinC(O)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR,"(CR"2)i.6C(0)0-, -C(0)NR'"(CR"2)I-6C(0)-, -CR"2NR'"CR"2C(0)0-, -C(0)NR'"NR"'C(0)0-, -C(0)NR'"(CR"2)i-6-, -CR12C(O)-, e-S(O)NH-;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, OH1 Ci.6alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci^alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila,haloarila, e heteroarila;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou Ν-óxido farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto que apresenta a estrutura daFórmula (1) é selecionado a partir da Fórmula (25), Fórmula (26), ouFórmula (27):<formula>formula see original document page 290</formula>em que;cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH,halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-,C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os ditos substituintes opcionaissão selecionados a partir de halogênio, OH1 Ci^alquila, Ci^alcoxi1 halo-Ci_-6alquila e halo-Ci^alcóxi;cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci^alquila1 Ci^alquilasubstituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci^alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;cada um de R3 e R4 é independentemente uma porção opcionalmentesubstituída selecionada de -Z, -L3-Z1 -L3-H1 -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila; em que L3 é selecionado a partir de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O--C(O)NR'"-, -(CR"2)i-6-, -CR'"2S(0)-, -CRib2S(O)2-, -CR"'2S(0)NR"'-, -CR'"2C(0)NR'"-, -(CR"'2)i.6NR'"-, -(CR'"2)I.60-, -(CR'"2)I.6C(0)0-, -Y2C(O)O-,e um Ci-6alquileno opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, -OH, =O, -Y3, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, halogênio ou Ci.6alquilasubstituída com OH1 Ci.6alcóxi substituído com halogênio ou ÒH, -(CR"'2)i.-6C(0)0R6, -C(0)NR'"2, -C(O)R6, OU-C(O)OR6;Y2 é um anel cicloalquila opcionalmente substituído ou um nal heterocícliconão aromático opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de Ci_6alquila, halogênio, -OH1 =O1 and -CN.Y3 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída,cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterociclo não aromáticoopcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de Ci--6alquila, halogênio, -OH, =0, e -CN.Z é -H, -OH, -CN, -COOR'", -NR'"2, ou -C= CR'";cada R'" é independentemente H1 alquila, ou alquila substituída;ou dois R'" juntos podem formar um anel heterocíclico ou cicloalquila de 3 a-6 membros;ou R3 e R4 junto com o átomo de junto com o átomo de N ao qual eles estãoligados podem formar um anel heterocíclico de 3 a 8 membrosopcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, -OH1 =O1 -Y31 Ci^alquila, Ci^alcoxi1 halogênio ou Ci_6alquilasubstituída com OH1 Ci^alcóxi substituído com halogênio ou OH1 -(CR'"2)i.-6Y4, -(CRin2)KORe, -C(O)NR-R6, -C(O)OR6, -OR6, -NR-C(O)OR61 -NR-C(O)R6, -(CR"'2)i-6C(0)0R6i -(CRni2)^NR-C(O)OR6, -(CRib2)^NR7R8, -S(O)2NRni2l -C(O)R61-OC(O)R6, -NR7R8, -(CR-2)i.6C(0)NR7R8i -S(O)2Ra, ou -C(O)Ra;Y4 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo não aromático;Ra é selecionado a partir de -NH2l -NEt2l e -NH(CH2)i-6OH;R6 é H1 alquila, alquila substituída, cicloalquila, heterociclo não aromático,arila, ou heteroarila;cada um de R7 e R8 é independentemente H1 OH, halogênio, Ci.6alquila, Ci_-6alcóxi, halo-Ci.6alquila, ou halo-Ci_6alcóxi;ou R7 e R8 junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formarum anel heterocíclico de 3 a 6 membros;Ti é uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L4-, -alquileno-L4-, -L4-alquileno-, -L4-cicloalquileno-, -L4-heteroalquileno-, -L4-haloalquileno-,-L4-arileno-, -L4-heteroarileno-, e -L4-heterocicloalquileno-; em que L4 éselecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CR"2-, -NR"'C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR'"(CR"2)1.6C(0)0-, -C(0)NR"'(CR"2)i.6C(0)-, -CR"2NR-CR"2C(0)0-, -C(O)NR-NRniC(O)O-, -C(0)NR-(CR"2)i.6-, -CRm2C(O)-, e-S(O)NH-;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, OH1 C1^alquilal Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila,haloarila, e heteroarila;ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamenteaceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto que apresenta a estrutura daFórmula (1) é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 293</formula><formula>formula see original document page 294</formula>em que;cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH1halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L2-alquila, -L2-CiCloaIquiIa, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)1.6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-,C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os ditos substituintes opcionaissão selecionados a partir de halogênio, OH, Ci-ealquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci_-6alquila e halo-Ci-6alcóxi;cada R" é independentemente H1 OH, halogênio, Ci-6alquila, C1^alquilasubstituída, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;cada um de R3 e R4 é independentemente uma porção opcionalmentesubstituída selecionada de -Z, -L3-Z, -L3-H, -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila; em que L3 é selecionado a partir de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O--C(O)NR"'-, -(CR"2)i-6-, -CRib2S(O)-, -CRib2S(O)2-, -CRib2S(O)NR"'-, -CRIB2C(O)NR'"-, -(CR,B2)i-eNR"'-, -(CR"'2)i.60-, -(CR"'2)i.6C(0)0-, -Y2C(O)O-,e um C1^alquileno opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, -OH, =0, -Y3, C1^alquila, Ci.6alcóxi, halogênio ou C1^alquilasubstituída com OH, C1^alccixi substituído com halogênio ou OH, -(CRib2)1.-6C(0)0R6, -C(0)NR'"2, -C(O)R6, ou -C(O)OR6;Y2 é um anel cicloalquila opcionalmente substituído ou um anel heterocícliconão aromático opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de Ci--6alquila, halogênio, -OH1 =O1 e-CN.Y3 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída,cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterociclo não aromáticoopcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de Ci-6alquila, halogênio, -OH, =0, e -CN.Z is -H, -OH, -CN, -COOR'", -NFT2, ou -C= CR'";cada R'" é independentemente H, alquila, ou alquila substituída;ou dois R'" podem formar juntos um anel cicloalquila ou heterocíclico de 3 a-6 membros;ou R3 e R4 junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formarum anel heterocíclico opcionalmente substituído de 3 a 8 membros;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de halogênio, -OH, =0, -Y3, C1^alquila, Ci.6alcóxi, halogênio ou Ci.6alquilasubstituída com OH, Ci-6alcóxi substituído com halogênio ou OH, -(CR'"2)i--6Y4, -(CR'"2)I-60R6, -C(O)NR-R6, -C(O)OR6, -OR6l -NR-C(O)OR6l -NR-C(O)R6l -(CR'"2)i_6C(0)0R6i -(CR112)1-SNR-C(O)OR6l -(CR'"2)i.6NR7R8, -S(0)2NR'"2, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7R8, -(CR"'2)1-6C(0)NR7R8, -S(O)2Ra, ou-C(O)Ra;Y4 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo não aromático;Ra é selecionado a partir de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)1-6OH;R6 é H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, heterociclo não aromático,arila, ou heteroarila;cada um de R7 e R8 é independentemente H, OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alquila, ou halo-C1-6alcóxi;ou R7 e R8 junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formarum anel heterocíclico de 3 a 6 membros;T1 é uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L4-, -alquileno-L4-, -U-alquileno-, -U-cicloalquileno-, -L4-heteroalquileno-, -L4-haloalquileno-,-L4-arileno-, -L4-heteroarileno-, e -L4-heterocicloalquileno-; em que L4 éselecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CR"2-, -NR"'C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR"'-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR'"(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR'"(CR"2)I-6C(0)-, -CR"2NR'"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"'NR"'C(0)0-, -C(0)NR"'(CR"2)i^-, -CRn2C(O)-, e -S(O)NH-;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, OH, Ci.6alquila, C1^alcoxi, halo-Ci^alquila, Iialo-C1^alcoxi, arila,haloarila, e heteroarila;ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamenteaceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, or solvato farmaceuticamente aceitável domesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto que apresenta a estrutura daFórmula (46) é selecionado a partir da Fórmula (47), Fórmula (48), ouFórmula (49):<formula>formula see original document page 296</formula>em que:M é selecionado do grupo que consiste em H, OH, SH, NO2, CN, NR"2, euma porção opcionalmente substituída selecionada de -L7-alquila, -L7-cicloalquila, -L7-IieteroaIquiIa, -L7-haloalquila, -L7-arila, -L7-heterocicloalquila,e -L7-heteroarila; em que L7 é selecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NRb(CRb2)^C(O)O-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(O)NRnY1C(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, -S(O)NH-, -C(0)NR"CR"2C(0)W-, -CRn2NRnWO-, -CRn2NRnY1C(O)O-, e -C(O)NRO-; W é Ci-ealquileno; Y1 é arilenoopcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído; emque os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de halogênio,OH1 Ci^alquila, Ci^alcóxi, halo-Ci^alquila e halo-Ci^alcóxi; contando que Mseja diferente de H na Fórmula (47);cada R" é independentemente H, OH1 halogênio, Ci.6alquila, Ci^alquilasubstituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alquila, halo-Ci^alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;cada X é independentemente selecionado a partir de N ou CR2, contantoque pelo menos um mas não mais do que 2 grupos X sejam N;cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH1halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -l_2-alquila, -l_2-cicloalquila, -l_2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -l_2-heterocicloalquila, e -l_2-heteroarila; em que L2 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-,C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os ditos substituintes opcionaissão selecionados a partir de halogênio, OH, Ci_6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci.-6alquila e halo-Ci_6alcóxi;ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto que apresenta a estrutura daFórmula (46) é selecionado a partir da Fórmula (50), Fórmula (51), ou<formula>formula see original document page 298</formula>em que:M é selecionado do grupo que consiste em H, OH1 SH1 NO2, CN1 NR"2, euma porção opcionalmente substituída selecionada de -L7-alquila, -L7-cicloalquila, -L7-heteroalquila, -L7-haloalquila, -L7-arila, -L7-heterocicloalquila,e -L7-heteroarila; em que L7 é selecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-,-S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(0)NR"(CR"2)i-6C(0)0-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-, -C(0)NR"Y1C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, -S(O)NH-, -C(0)NR"CR"2C(0)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1 C(O)O-, e -C(O)NRO-; W é Ci_6alquileno; Y1 é arilenoopcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído; emque os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de halogênio,OH1 Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alquila e halo-Ci.6alcóxi; contando que Mseja diferente de H na Fórmula (50);cada R1 é independentemente uma porção opcionalmente substituídaselecionada de -L-ι-Η ou -L|-alquila; em que L1 é selecionado a partir deuma ligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i_6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci_6alquila;cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci.6alquila, Ci.6alquilasubstituída, Ci^alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-C^alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;cada X é independentemente selecionado a partir de N ou CR2, contantoque pelo menos um mas não mais do que 2 grupos X sejam N;cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH,halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L2-alquila, -L2-cicloalquila, -L2-heteroalquila, -L2-haloalquila, -L2-arila, -L2-heterocicloalquila, e -L2-heteroarila; em que L2 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -CÍOJNR-XCR-^.eCíO)©-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(0)0-,C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-; em que os ditos substituintes opcionaissão selecionados a partir de halogênio, OH1 Ci^alquila1 Ci^alcóxi, halo-Ci_-6alquila, e halo-Ci-6alcóxi;ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;cada um de R3 e R4 é independentemente uma porção opcionalmentesubstituída selecionada de -Z, -L3-Z, -L3-H, -l_3-alquila, -l_3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila, e -L3-heteroarila; em que L3 é selecionado a partir de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O--C(O)NR'"-, -(CR"2)i-6-, -CR"'2S(0)-, -CR'"2S(0)2-, -CRm2S(O)NR"'-, -CR"'2C(0)NR"'-, -(CR"'2)i-6NR"'-, -(CR'"2)I-60-, -(CR"'2)I-6C(0)0-, -Y2C(O)O-,e um Ci-6alquileno opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, -OH, =0, -Y3, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, halogênio ou Ci-6alquilasubstituída com OH, Ci.6alcóxi substituído com halogênio ou OH1 -(CR'"2)i_6C(0)0R6, -C(0)NR'"2, -C(O)R6, ou -C(O)OR6;Y2 é um anel cicloalquila opcionalmente substituído ou anel heterocíclico nãoaromático opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de Ci-=6alquila, halogênio, -OH, =0, e -CN.Y3 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída,cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterociclo não aromáticoopcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir de Ci--6alquila, halogênio, -OH, =0, e -CN.Z é -H, -OH1-CN, -COOR'", -NR"'2i ou -Ce CR'";cada R'" é independentemente H, alquila, ou alquila substituída;ou dois R'" juntos podem formar um anel cicloalquila ou heterocíclico de 3 a-6 membros;ou R3 e R4 junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formarum anel heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, -OH1 =0, -Y31 Ci^alquilal Ci^alcóxi, halogênio ou Ci-6alquilasubstituída com OH, Ci^alcóxi substituído com halogênio ou OH1 -(CR'"2)i--6Y4, -(CRhi2)^OR6, -C(O)NR-R6, -C(O)OR61 -OR61 -NR"'C(0)0R6i -NR-C(O)R6l -(CR-2)i-6C(0)0R6, -(CRib2)1^NRibC(O)OR6, -(CRib2)1^NR7R8, -S(O)2NRib2, -C(O)R6, -OC(O)R6l -NR7R8, -(CRib2)^C(O)NR7R8, -S(O)2Ra, ou-C(O)Ra;Y4 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo não aromático;Ra é selecionado a partir de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)1^OH;R6 é H1 alquila, alquila substituída, cicloalquila, heterociclo não aromático,arila, ou heteroarila;cada um de R7 e R8 é independentemente H1 OH1 halogênio, Ci.6alquila, C1.-6alcóxi, halo-Ci.6alquila, ou halo-C^ealcoxi;ou R7 e R8 junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formarum anel heterocíclico de 3 a 6 membros;Ti é uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L4-, -alquileno-L4-, -L4-alquileno-, -U-cicloalquileno-, -L4-heteroalquileno-, -U-haloalquileno-,-L4-arileno-, -L4-heteroarileno-, e -U-heterocicloalquileno-; em que L4 éselecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CR112-, -NR111C(O)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR1"-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NRib(CRb2)I^C(O)O-, -C(O)NRib(CRb2)I^C(O)-, -CRb2NR-CR112C(O)O-, -C(O)NRibNRiiiC(O)O-, -C(O)NRiii(CR112)1.^, -CRii2C(O)-, e -S(O)NH-;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partir dehalogênio, OH1 Ci.6alquila, C1^alcoxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila,haloarila, e heteroarila;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 8 a 15, caracterizado pelo fato de que cada Ri é H.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 8 a 15, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a-15, caracterizado pelo fato de que cada R2 é H.
19. Composto de acordo a reivindicação 8, 11, 14 ou 15,caracterizado pelo fato de que L7 é selecionado a partir de uma ligação, -O-,-NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, - CH2NHCH2C(O)O-, -CH2NH(CH2)2O-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CRb2)^C(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a-15, caracterizado pelo fato de que L2 é selecionado a partir de uma ligação, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CRb2)^C(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-.
21. Composto de acordo com a reivindicação 11, 12, 13 ou 15,caracterizado pelo fato de que cada um de R3 e R4 é independentementeuma porção opcionalmente substituída selecionada de -L3-alquila, -L3-cicloalquila, -L3-heteroalquila, -L3-haloalquila, -L3-arila, -L3-heterocicloalquila,e-L3-heteroarila;em que L3 é selecionado a partir de uma ligação, -C(S)-, -C(O)O-,-C(O)NH-, -CR"'2S(0)-, -CR"'2S(0)2-, e -CRm2S(O)NH-; em que os ditossubstituintes opcionais são selecionados a partir de halogênio, OH, Ci--6alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alquila, halo-Ci.6alcóxi, arila, haloarila, eheteroarila;ou R3 e R4 podem formar juntos um anel heterocíclico de 3 a 8membros opcionalmente substituído;em que os ditos substituintes opcionais são selecionados a partirde halogênio, OH, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi,halo-Ci.6alquila, halo-C^ealcóxi,arila, haloarila, heteroarila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 11, 12, 13 ou 15,caracterizado pelo fato de que Ti é uma porção opcionalmente substituídaselecionada de -L4-alquileno-, -L4-cicloalquileno-, -L4-heteroalquileno-, -L4-haloalquileno-, -L4-arileno-, -L4-heteroarileno-, e -L4-heterocicloalquileno-;em que L4 é selecionado a partir de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, -CR"2-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CRb2)^C(O)O-, -C(O)NRbNRbC(O)O-, e -S(O)NH-.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelofato de que é selecionado a partir de-2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de tert-butila,-2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzilamino)acetato de tert-butila,-2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzilamino)acetatode tert-butila, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etilaza-nediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)pipe-ridine-4-carboxílico, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de tert-butila, 1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxilato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1 -(2-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etil)piperidina-4-carboxílico,N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de tert-butila,-2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de tert-butila,-4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenil acetato,-2-(2-(dietilamino)etóxi)-5-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato deetila, 4-metilpiperazina-1-carboxilato de 4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 5-(4-metóxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etóxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metila, N-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(3-fluoro-4-metóxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(dietilamino)etóxi)-4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzóico, 2-(2-(dietilamino)etóxi)-4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metila,N-(3-(2-(dietilamino)etóxi)fenil)-5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-4-carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propanoato de tert-butila, 5-(4-metóxifenil)-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pip^il)metanona, 1 -(3-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metóximetil)pirrolidin-l -il)metil)fenil)-5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-amina, 1 -(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidin-3-ol, 1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzilamino)ciclopentanecarboxilato demetila,ácido 4-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazin-1-il)propanóico, ácido 1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidina-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-il)acetato de etiia, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperidin-4-il)acético, ácido-1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)pirrolidina-3-carboxílicomorfolino-4-carboxilato de 3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-metilpiperazina-1 -carboxilato de 3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenila,-4-metilpiperazine-1 -carboxilato de 3-(5-(4-((2-tert-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, 4-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzil)piperazina-1 -carboxilato de metila, A-metilpiperazina-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-tert-butóxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenila, N-(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida, 2-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanN1-(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1^dicar^^-4-metilpiperazina-1 -carboxilato de 3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzila, 4-hidroxi-N-(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-1 -carboxamida, N-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida, 1 -(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)metanona, 5-(4-metóxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazin 1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxamiácido 1 -(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazina-1-carboxilato de metila, ácido 1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acético, 2-(1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de metila, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin--2-ilamino)fenil)metanona, 1 -(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5-(4--metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)propanóico ácido (S)-1-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)pirrolidina-2-carboxí ácido-4-(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetilamino)ciclo-hexanocarboxílico, 4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil)benzamida, 1 -(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2--ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)-4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1 '-il(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin--2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, 4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4--metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)benzamida,(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona, 1-(4-(3-(5-(4--metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1 -il)etanona, (3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperi-1,4'-bipiperidin-1 ,-il(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1 -(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidina-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina-1-carboxamida, 4-(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de metila,ácido (R)-1 -(4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidina-3-carboxílico, (4-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperazina-1 -carboxamida, e (3-(5-(4-metóxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona.
24.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que apresenta a estrutura:
25.Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende pelo menos um composto que apresenta a estrutura daFórmula (1) ou Fórmula (46):<formula>formula see original document page 305</formula>em que:Ar é um grupo que compreende uma porção selecionada a partir de umheterociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituído,carbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituídoheterociclo aromático de seis membros opcionalmente substituído, e umcarbociclo aromático de seis membros substituído, opcionalmente re-substituído;Q é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 305</formula><formula>formula see original document page 306</formula><formula>formula see original document page 307</formula><formula>formula see original document page 308</formula><formula>formula see original document page 309</formula><formula>formula see original document page 310</formula>Q é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 310</formula><formula>formula see original document page 311</formula>em que:Ra é selecionado a partir de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)nOH, e η é 1 a;<formula>formula see original document page 311</formula>Rb é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 311</formula>CH2OH1-CH2CH2OH1 e -CH2CH2CH2OH;Rc está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Rc é selecionado dogrupo que consiste em -C(O)NHEt1 -C(O)NEt2, c-butyl, c-pentyl, -C(O)NH-tiazol, oxazol, tiazol, -S(O)2NH2l -S(O)2NHEt1 e -S(O)2NEt2;cada Rd é independentemente selecionado a partir de -(CH2)kOH ou -(CH2)kCO2H1 e k é 1 a 6;Re está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecionado dogrupo que consiste em -C(O)NH2l -C(O)NHEt1 e -C(O)NEt2, eRf é tiazol, pirazol, ou isoxazol;cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L1-alquila, -l_i-cicloalquila, -LrheteroaIquiIa1 -LrhaIoaIquiIa1 -LrariIa1 -L1-heterocicloalquila, e -Lrheteroarila; em que L1 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(0)NH(CR"2)i-6C(0)0-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;cada R" é independentemente H, OH, halogênio, Ci^alquila, Ci^alquilasubstituída, Ci-6alcóxi, halo-Ci^alquila, halo-Ci-6alcóxi, arila, haloarila, ou heteroarila;ou quaisquer dois grupos Ri adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;Rs é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-6alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em combinação com um ou mais excipientesadequados.
26.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes são adequadospara administração parenteral.
27.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes são adequadospara administração oral.
28.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o composto é um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 24.
29.Uso de um composto que apresenta a estrutura da Fórmula (1)ou Fórmula (46) caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para tratar uma doença ou condição na qual a atividade doreceptor c-kit contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença oucondição:<formula>formula see original document page 312</formula>em que:Ar é um grupo que compreende uma porção selecionada a partir de umheterociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituído,carbociclo aromático de cinco membros opcionalmente substituído,heterociclo aromático de seis membros opcionalmente substituído, e umcarbociclo aromático de seis membros substituído, opcionalmente re-substituído;Q é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 313</formula><formula>formula see original document page 314</formula><formula>formula see original document page 315</formula><formula>formula see original document page 316</formula><formula>formula see original document page 317</formula><formula>formula see original document page 318</formula>em que:Ra é selecionado a partir de -NH2, -NEt2, e -NH(CH2)nOH1 e η é 1 a;<formula>formula see original document page 318</formula>Rb é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 318</formula>N^1-CH2OH1 -CH2CH2OH1 e -CH2CH2CH2OH;Rc está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Rc é selecionado dogrupo que consiste em -C(O)NHEt1 -C(O)NEt2l c-butila, c-pentila, -C(O)NH-tiazol, oxazol, tiazol, -S(O)2NH2, -S(O)2NHEt1 e -S(O)2NEt2;cada Rd é independentemente selecionado a partir de -(CH2)kOH ou -(CH2)kCO2H1 e k é 1 a 6;Re está na posição 2, 3, ou 4 do anel de piperidina; e Re é selecionado dogrupo que consiste em -C(O)NH2, -C(O)NHEt1 e -C(O)NEt2, eRf is tiazol, pirazol, ou isoxazol;cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, e uma porção opcionalmente substituída selecionada de -L1-alquila, -L1-CiCloaIquiIa, -L1-IieteroaIquiIa, -Lrhaloalquila, -Li-arila, -L1-heterocicloalquila, e -L1-heteroarila; em que L1 é selecionado a partir de umaligação, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CRh2)1-SC(O)O-, -C(0)NR"NR"C(0)0-, e -S(O)NH-;cada R" é independentemente H, OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6alquilasubstituída, C1-6alcoxi, halo-C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, arila, haloarila, ouheteroarila;ou quaisquer dois grupos Ri adjacentes podem formar juntos um anelheterocíclico, cicloalquila ou arila de 5 a 8 membros opcionalmentesubstituído;R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci_6alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
30.Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que o composto é um composto conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 24.
31.Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é uma doença neoplásica.
32.Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fatode que a doença neoplásica é selecionadado grupo que consiste emmastocitose, mastocitoma canino, tumor estromal gastrointestinal humano,câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula nãopequena, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndromemielodisplásica, leucemia mielogenosa crônica, carcinomas colorretais,carcinomas gástricos, tumores estromais gastrointestinais, câncerestesticulares, glioblastomas, e astrocitomas.
33. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença ou condição é uma doença alérgica.
34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fatode que a doença alérgica é selecionada do grupo que consiste em asma,rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urticária, angioedema,dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodoso, eritemamultiforme, venulite necrosante cutânea e inflamação da pele por picada deinseto e infestação parasitária de sugadores de sangue.
35. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é uma doença inflamatória.
36. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fatode que a doença inflamatória é selecionada do grupo que consiste em artritereumatóide, conjuntivite, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa eoutras condições artríticas.
37. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é uma doença auto-imune.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fatode que a doença auto-imune é selecionada do grupo que consiste emesclerose múltipla, psoríase, doença inflamatória do intestino, coliteulcerativa, doença de Crohn, poliartrite e artrite reumatóide, esclerodermalocal e sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso discóide,lúpus cutâneo, dermatomiosite, polimiosite, síndrome de Sjogren, pan-arterite nodular, enteropatia autoimune, e glomerulonefrite proliferativa.
39. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é uma doença do enxerto versus hospedeiro.
40. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a condição é rejeição de enxerto de transplante de órgão.
41. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fatode que o transplante de órgão é transplante de rim, transplante de pâncreas,transplante de fígado, transplante de coração, transplante de pulmão, outransplante de medula óssea.
42. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença ou condição é uma síndrome metabólica.
43. Uso de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fatode que a síndrome metabólica é selecionada de diabetes do tipo I, diabetesdo tipo II, ou obesidade.
44. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a condição é um distúrbio relacionado com o CNS.
45. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fatode que o distúrbio relacionado com o CNS é selecionado do grupo queconsiste em depressão, transtorno distímico, transtorno ciclotímico,depressão bipolar, depressão severa ou "melancólica", depressão atípica,depressão refratária, depressão sazonal, anorexia, bulimia, síndrome pré-menstrual e síndrome pós-menopausa, como redução da velocidade mentale perda de concentração, preocupação pessimista, agitação, auto-reprovação e Iibido diminuída, como transtornos de ansiedade incluindoansiedade associada com hiperventilação e arritmias cardíacas, transtornosfóbicos, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, e transtorno de ansiedadegeneralizada, como distúrbios psiquiátricos tais como ataques de pânico,incluindo psicose, distúrbios ilusionais, transtornos de conversão, fobias,mania, delírio, episódios dissociativos incluindo amnésia dissociativa, fugadissociativa e comportamento suicida dissociativo, auto-abandono,comportamento violento ou agressivo, trauma, personalidade limítrofe, epsicose aguda como esquizofrenia incluindo esquizofrenia paranóide,esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, e esquizofrenia nãodiferenciada.
46. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é uma doença neurodegenerativa.
47. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fatode que a doença de neurodegenerativa é selecionada do grupo que consistena doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, asdoenças do priônio, Doença do Neurônio Motor (MND), e EscleroseAmiotrófica Lateral (ALS).
48. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a condição é dor.
49. Uso de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fatode que o tipo de dor é selecionado do grupo que consiste em dor aguda, dorpós-operatória, dor crônica, dor nociceptiva, dor de câncer, dor neuropática,e síndromes de dor psicogênica.
50. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a condição é transtornos do uso de substâncias.
51. Uso de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fatode que o transtorno do uso de substâncias é selecionado do grupo queconsiste em toxicomania, abuso de fármacos, vício de narcóticos,dependência de fármaco, síndrome da abstinência e overdose.
52. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é uma doença do príon.
53. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é câncer.
54. Uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fatode que o referido câncer é selecionado do grupo que consiste emmelanoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de pulmão decélula pequena, e outros tumores sólidos.
55. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é doença do coração.
56. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é uma doença fibrótica.
57. Uso de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fatode que a referida doença fibrótica é selecionada do grupo que consiste emhepatite C (HCV), fibrose hepática, esteatoepatite não alcoólica (NASH),cirrose do fígado, fibrose pulmonar, e fibrose da medula óssea.
58. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH).
59. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fatode que a doença é hipertensão pulmonar primária (PPH).
60. Método para produção do composto conforme definido nareivindicação 1 apresentando a estrutura da Fórmula (1) ou Fórmula (46),em que R5 é H1 caracterizado pelo fato de que compreende:<formula>formula see original document page 323</formula>i.) misturar um composto de estrutura: <formula>formula see original document page 323</formula> com umcomposto apresentando a estrutura: <formula>formula see original document page 323</formula> aquecer a mistura emum forno de microondas, para produzir um composto apresentando aestrutura da Fórmula <formula>formula see original document page 323</formula>ii.) misturar ainda composto que apresenta a estrutura da Fórmula(C) com um composto de estrutura: ArB(OH)2 e aquecer a mistura napresença de tetracis(trifenilfosfino) paládio.
61.Método para produção do composto conforme definido nareivindicação 1 apresentando a estrutura da Fórmula (23), Fórmula (24),Fórmula (45), Fórmula (50), Fórmula (51), ou Fórmula (52), caracterizadopelo fato de que compreende misturar um composto de estrutura:<formula>formula see original document page 323</formula>com um composto que apresenta a estrutura n=para gerar um<formula>formula see original document page 323</formula>composto que apresenta a estrutura da Fórmula (C): (o emisturar ainda o composto que apresenta a estrutura da Fórmula (C) comum composto selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 323</formula>
BRPI0616575-3A 2005-09-27 2006-09-26 compostos e composições contendo diarilamina, seu uso como moduladores de receptores de c-kit bem como método para sua produção BRPI0616575A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72101505P 2005-09-27 2005-09-27
US60/721,015 2005-09-27
PCT/US2006/037820 WO2007038669A2 (en) 2005-09-27 2006-09-26 Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0616575A2 true BRPI0616575A2 (pt) 2011-06-21

Family

ID=37900458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0616575-3A BRPI0616575A2 (pt) 2005-09-27 2006-09-26 compostos e composições contendo diarilamina, seu uso como moduladores de receptores de c-kit bem como método para sua produção

Country Status (19)

Country Link
US (6) US7514447B2 (pt)
EP (1) EP1928236B1 (pt)
JP (1) JP5335426B2 (pt)
KR (1) KR101415426B1 (pt)
CN (1) CN101272685A (pt)
AT (1) ATE534293T1 (pt)
AU (1) AU2006297089B2 (pt)
BR (1) BRPI0616575A2 (pt)
CA (1) CA2622494A1 (pt)
EC (1) ECSP088402A (pt)
ES (1) ES2378153T3 (pt)
IL (1) IL189927A0 (pt)
MA (1) MA29851B1 (pt)
NO (1) NO20081975L (pt)
NZ (1) NZ566862A (pt)
RU (1) RU2436776C2 (pt)
TN (1) TNSN08140A1 (pt)
WO (1) WO2007038669A2 (pt)
ZA (1) ZA200801732B (pt)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006259525B2 (en) * 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
NZ566862A (en) * 2005-09-27 2010-12-24 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of C-kit receptors
ATE529405T1 (de) * 2006-03-31 2011-11-15 Novartis Ag (4-(4-ä6-(trifluoromethyl-pyridin-3-ylamino)-n- enthaltend-heteroarylü-phenyl)-cyclohexyl)- essigsäure-derivate und ihre pharmazeutische anwendungen
ES2381318T3 (es) 2007-05-04 2012-05-25 Irm Llc Derivados de pirimidina y composiciones útiles como inhibidores de cinasas C-KIT y PDGFR
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
CA2697081C (en) * 2007-08-22 2013-04-23 Irm Llc 5-(4-(haloalkoxy)phenyl)pyrimidine-2-amine compounds and compositions as kinase inhibitors
KR101171488B1 (ko) * 2007-08-22 2012-08-07 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 2-헤테로아릴아미노-피리미딘 유도체
US20090170842A1 (en) * 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
EP2252612B1 (en) 2008-02-22 2012-03-28 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
AU2008355098B2 (en) 2008-04-21 2012-11-15 Gpcr Therapeutics, Inc Heterocyclic compounds
EP2379525B1 (en) 2008-12-19 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
MX2012006964A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismos.
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
GB201009603D0 (en) 2010-06-08 2010-07-21 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory agent
RU2436786C1 (ru) * 2010-07-23 2011-12-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
JP6094578B2 (ja) * 2011-06-09 2017-03-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝性障害の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての置換ピペリジン
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
ES2861180T3 (es) 2013-03-13 2021-10-05 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etan-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
PT3071559T (pt) 2013-11-18 2018-02-05 Elanco Tiergesundheit Ag Novos compostos
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
BR112017028492B1 (pt) 2015-07-02 2023-12-26 Centrexion Therapeutics Corporation Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
BR112018076326B1 (pt) 2016-12-15 2023-03-07 Société des Produits Nestlé S.A. Composição alimentícia para animais de estimação, seu uso, e métodos não terapêutico para modular pelo menos um dentre fósforo, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase ou gamaglutamiltransferase em um animal de estimação e para medir uma alteração na quantidade de pelo menos um dentre fósforo, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase, ou gamaglutamiltransferase
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114763342A (zh) * 2021-01-09 2022-07-19 江苏天士力帝益药业有限公司 一种高纯度4-甲基哌嗪-1-甲酸酯的合成方法
US20230080054A1 (en) * 2021-01-22 2023-03-16 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitors of anoctamin 6 protein and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670536B2 (de) * 1966-11-09 1975-05-28 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Neue 2-Anilino-5-acylamino-pyrimidlne
DE1918073A1 (de) * 1969-04-09 1970-10-15 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione
GB1534593A (en) * 1976-09-03 1978-12-06 Soc D Etudes Prod Chimique N-2,6-dichlorophenyl-2-aminopyrimidine and therapeutic compositions containing it
EP0164204A1 (en) 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
AU671959B2 (en) * 1991-11-25 1996-09-19 Pfizer Inc. Indole derivatives
US6498165B1 (en) * 1999-06-30 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
US20040266771A1 (en) * 2001-06-29 2004-12-30 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
WO2003011837A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003031406A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
WO2005113548A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Sugen, Inc. Thiophene heteroaryl amines
MX2007011500A (es) * 2005-03-16 2007-11-21 Targegen Inc Compuestos pirimidina y metodos de uso.
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
NZ566862A (en) * 2005-09-27 2010-12-24 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of C-kit receptors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20081975L (no) 2008-06-02
ZA200801732B (en) 2009-09-30
US20080139597A1 (en) 2008-06-12
US20090264649A1 (en) 2009-10-22
US7638523B2 (en) 2009-12-29
IL189927A0 (en) 2008-08-07
AU2006297089A1 (en) 2007-04-05
US7514447B2 (en) 2009-04-07
RU2008116313A (ru) 2009-11-10
CA2622494A1 (en) 2007-04-05
EP1928236B1 (en) 2011-11-23
US20090012094A1 (en) 2009-01-08
NZ566862A (en) 2010-12-24
US7592349B2 (en) 2009-09-22
US20080167308A1 (en) 2008-07-10
US20080139559A1 (en) 2008-06-12
WO2007038669A2 (en) 2007-04-05
ECSP088402A (es) 2008-05-30
RU2436776C2 (ru) 2011-12-20
KR20080048041A (ko) 2008-05-30
US20070149538A1 (en) 2007-06-28
AU2006297089B2 (en) 2012-05-03
WO2007038669A3 (en) 2007-11-22
WO2007038669A9 (en) 2008-05-29
US7563894B2 (en) 2009-07-21
EP1928236A4 (en) 2010-07-07
ES2378153T3 (es) 2012-04-09
CN101272685A (zh) 2008-09-24
MA29851B1 (fr) 2008-10-03
JP5335426B2 (ja) 2013-11-06
KR101415426B1 (ko) 2014-07-04
ATE534293T1 (de) 2011-12-15
JP2009510086A (ja) 2009-03-12
EP1928236A2 (en) 2008-06-11
TNSN08140A1 (pt) 2009-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0616575A2 (pt) compostos e composições contendo diarilamina, seu uso como moduladores de receptores de c-kit bem como método para sua produção
US11390618B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN101426774B (zh) 唑类甲酰胺衍生物
ES2550006T3 (es) Compuestos de amido y su uso como productos farmacéuticos
US9303023B2 (en) Pyrazole and imidazole derivatives useful as orexin antagonists
ES2579830T3 (es) Derivados de diaminopirimidina y procedimientos para la preparación de los mismos
CN111285813A (zh) 化学实体、组合物和方法
KR101738866B1 (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n&#39;-다이아릴티오우레아 및 n,n&#39;-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN102482228A (zh) 含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物
CA2785284A1 (en) Novel aryl urea derivative
AU2010211583A1 (en) Dihydroquinolinone derivatives
WO2015152368A1 (ja) オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
ES2839407T3 (es) Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural morfolina
WO2014160177A2 (en) Quinazoline inhibitors of pi3k
JP2023502445A (ja) ピロリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2384 DE 13-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.