<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung stabiler, flüssiger,
Erythromycin enthaltender Präparate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabiler, flüssiger Präparate, insbesondere Suspensionen von Erythromycinsalzen oder-estern sowie von Gemischen derselben mit Sulfonamiden. Unter der Bezeichnung "Erythromycin" wird im Rahmen der Erfindung, soweit nichts besonderes angegeben ist, Erythromycin A verstanden ; die vorliegende Erfindung bezieht sich aber auch auf stabile Präparate, die Salze und Ester des Erythromycins B enthalten.
Es ist bekannt, dass die freie Erythromycinbase ausserordentlich bitter schmeckt, wenn sie oral in fester oder flüssiger Form eingenommen wird. Es sind daher schon feste Salze und Ester des Erythromycins entwickelt worden, um den Geschmack dieses wertvollen Antibiotikums zu verbessern. Jedoch sind selbst diese Formen des Erythromycins oral unangenehm einzunehmen, wenn sie in einem wässerigen System gelöst oder dispergiert sind, weil sie unter Freisetzung der Erythromycinbase hydrolysieren. Wenn beispielsweise Erythromycinstearat in Wasser gelöst wird, zersetzt es sich langsam in Erythromycinbase und Stearinsäure, wodurch ein sehr bitterer und unangenehmer Geschmack entsteht. Wird z. B.
Erythromycin- äthylsuccinat in Wasser gelöst, das 40 Gew. -U ; o Aceton enthält, so hydrolysiert der Ester bei Zimmertem-
EMI1.1
bittere Geschmack dieser Base bemerkbar.
Es bestehen noch andere Schwierigkeiten bei der Herstellung von Erythromycinpräparaten. Wenn ein Ester oder Salz des Erythromycins ausschliesslich mit Glycerin gemischt wird, um einer Hydrolyse vorzubeugen, so tritt nach oraler Verabreichung eine brennende Empfindung auf. Wird das Antibiotikum hingegen nur in einem pflanzlichen Öl suspendiert, so wird von einem hohen Prozentsatz der Bevölkerung und insbesondere von Kindern der bei diesem Gemisch auftretende Geschmack beanstandet. Salze und Ester des Erythromycins sind in Öl oder Wasser unlöslich, während Lecithin mit Erythromycin in jeder Form unverträglich ist ; Erythromycinbase und die meisten Erythromycinderivate sind bei einem pH-Wert von 7 stabil, während Sulfonamide bei einem pH-Wert von etwa 10 stabil sind. Somit ist im Stabilitätsbereich des Erythromycins das Sulfonamid nicht stabilisiert.
Um diesen zahlreichen Problemen zu begegnen, werden Salze und Ester des Erythromycins als solche oder in Kombination mit Sulfonamiden als Feststoffe auf den Markt gebracht, die unmittelbar vor der oralen Anwendung mit Wasser vereinigt werden müssen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, stabile flüssige Präparate von Erythromycinsalzen oder-estern, gegebenenfalls in Kombination mit Sulfonamiden, zu schaffen, die für orale Verabreichung besonders geeignet sind. Die neuen Erythromycinpräparate sollen einen besonders angenehmen Geschmack haben und für Kinder bei oraler Gabe sehr gut verträglich sein. Sie sollen hohe Blutspiegelwerte ergeben, selbst wenn sie in ein hochsaures Magenmilieu eingebracht werden.
Es wurde gefunden, dass solche verbesserte Erythromycinpräparate hergestellt werden können, indem man eine wasserfreie Emulsion von pflanzlichen Ölen und Glycerinherstellt und ein Salz oder einen Ester von Erythromycin A oder B gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Sulfonamiden in dieser Emulsion verteilt. Die entstehende Mischung ist ausserordentlich stabil, hydrolysiert nicht, zeigt bei oraler Verabreichung einen sehr angenehmen Geschmack und gibt hohe Erythromycinwerte im Blut.
Die Menge des zur Anwendung gelangenden pflanzlichen Öles kann zwischen 10 und 50 Gew. do der
<Desc/Clms Page number 2>
Mischung betragen und die Menge an angewendetem Glycerin kann umgekehrt von 50 bis lolo der Gesamtmischung ausmachen. Das Öl ist im Glycerin dispergiert, wodurch der Beigeschmack des Öles wirksam maskiert und die brennende Empfindung, hervorgerufen durch das Glycerin, durch das Vorliegen von Öl beseitigt wird.
Die restlichen 40go der Mischung bestehen vorzugsweise aus 5-25 Gew.-% eines geeigneten Pufferstoffes, wie Natriumcitrat od. dgl., 1 - 6 Gew. -UJo eines geeigneten Salzes oder Esters von Erythromycin A oder B, 5-10 Gew.-% eines oder mehrerer Sulfonamide sowie geringen Mengen an Süssstoffen, Geschmacksstoffen, Emulgiermitteln, Farben und Antioxydationsmitteln. Pflanzliche Öle, die beim erfindungsgemässen Verfahren sehr zweckmässig eingesetzt werden können, sind Kokosnussöl, Sesam- öl, Kornöl, Saffloröl, Leinöl und Erdnussöl, wobei die letzteren vier Öle bevorzugt angewendet werden.
Irgendwelche handelsübliche, emulgierend wirkende Mittel, die mit Erythromycin verträglich sind, sind geeignet, jedoch werden Glycerinmonostearat, Sorbitantrioleat, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat oder ein Komplex von Alginsäure mit Propylenglykol oder Mischungen derselben bevorzugt verwendet.
Das gleiche gilt für die verwendeten Antioxydationsmittel, vorausgesetzt, dass sie nichttoxisch und genügend wirksam sind. Eine Mischung von butyliertem Hydroxyanisol oder Propylgallat in Propylenglykol erweist sich für die Zwecke der Erfindung als besonders geeignet. Als aktive Bestandteile der neuen Präparate können irgendwelche bekannte Ester oder Salze von Erythromycin A oder Erythromycin B verwendet werden, doch sind Erythromycinäthylsuccinat, Erythromycindiacetat, Erythromycinlactobionat, Erythromycinstearat und Erythromycinpropionat am besten geeignet.
In gleicher Weise können beliebige an sich bekannte Sulfonamide oder Gemische derselben den erfindungsgemäss hergestellten Mischungen einverleibt werden, wobei jedoch 2-Sulfanilamidopyrimldin (Sulfadiazin), p-Aminobenzolsulfonamido- -4-methylpyrimidin (Sulfamerazin) und 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethylpyrimidin (Sulfamethazin) bevorzugt verwendet werden.
Beispiel l : Durch Vermischen der folgenden Bestandteile wird eine Suspension erhalten :
EMI2.1
<tb>
<tb> Erythromycin thy <SEP> ! <SEP> succinat <SEP> 47, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Erdnussöl <SEP> 420, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Natriumcitrat <SEP> 50,0 <SEP> g
<tb> Polyoxy <SEP> thy <SEP> lensorbitanmonopalmitat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Natriumcyclamat <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Saccharinnatrium <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Orangenöl <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> Speerminzöl <SEP> 0,03 <SEP> ml
<tb> Orangenfarbe <SEP> D <SEP> & <SEP> C <SEP> Nr.
<SEP> 4 <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> Glycerinmonostearat <SEP> 20,0 <SEP> g
<tb> Alginsäure-Propylenglykolkomplex <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Sorbitantrioleat <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> Butyliertes <SEP> Hydroxyanisol <SEP> und <SEP> Propylgallat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Eine <SEP> Glycerinmenge, <SEP> die <SEP> ausreicht, <SEP> um <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb> herzustellen.
<tb>
Zur Herstellung der Suspension wird in der Weise vorgegangen, dass 420 ml Glycerin abgemessen und auf 85 - 900C erhitzt werden. Dann gibt man das Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat zu und mischt gut ab. Das Natriumcitrat, Natriumcyclamat, Saccharin-Natrium, derAlginsäure-Propylenglykolkomplex und der Farbstoff werden gesondert vermischt. Das Gemisch wird bei 85 - 900C unter kräftigem Rühren zum Glycerin gegeben. Dann werden 420 g des Erdnussöles abgewogen und auf 85 - 900C erhitzt. Zum Erdnuss- . öl wird unter Rühren das butylierte Hydroxyanisolpropylgallat sowie Sorbitantrioleat und Glycerinmonostearat gegeben, wobei so lange gerührt wird, bis eine gleichmässige Lösung entsteht. Die Temperatur des Glyceringemisches und der Erdnussöllösung wird auf 75 - 800C eingestellt.
Unter gutem Vermischen und langsamem Zusatz des Erdnussöle zu der Glycerinmischung bildet sich eine Emulsion. Die entstandene Emulsion wird langsam auf 50 - 550C abgekühlt und das Erythromycinäthylsuccinat wird in kleinen Anteilen zugesetzt. Die entstehende Suspension wird auf 400C abgekühlt, worauf die Geschmackskorregentien zugesetzt werden. Das Volumen wird unter Zusatz von Glycerin auf 1000 ml gebracht und das Mischen so lange fortgesetzt, bis die Gesamtmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist. Das schliesslich erhaltene Präparat hat eine Erythromycinaktivität von 200 mg/5 ml Lösung. Nach 3 Monaten wurde diese Suspension nach Standardverfahren chromatographisch analysiert.
Dabei wurde gefunden, dass noch 98, l - 99, Wo der ursprünglich vorhandenen Erythromycinaktivität vorlagen, woraus sich ergibt, dass praktisch keine Hydrolyse der freien Erythromycinbase aufgetreten war. Der Geschmack des erhaltenen Präparates war als sehr gut bis ausgezeichnet anzusprechen und der bittere Geschmack der freien Erythromycinbase war vollständig vermieden.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> 2 <SEP> :
Erythromycinäthylsuccinat <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> 2-Sulfanilamidopyrimidin <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> p-Aminobenzolsulfonamido-4-methylpyrimidin <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> Natriumcitrat <SEP> 50,0 <SEP> g
<tb> Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> Sorbitantrioleat <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> Natriumcyclamat <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Saccharin-Natrium <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Glycerinmonostearat <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Butyliertes <SEP> Hydroxyanisolpropylgallat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Roter <SEP> Farbstoff <SEP> F. <SEP> D. <SEP> & <SEP> C. <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> 0,06 <SEP> g
<tb> Erdnussöl <SEP> 420,0 <SEP> gKirscharoma <SEP> 2,0 <SEP> ml
<tb> Speerminzöl <SEP> 0,6 <SEP> ml
<tb> Eine <SEP> ausreichende <SEP> Menge <SEP> Glycerin, <SEP> um <SEP> 1000, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> einzustellen.
<tb>
Das Erdnussöl und das Glycerin werden in gesonderten Behältern auf 850C erhitzt. Der Farbstoff, das Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat, Saccharin-Natrium, Natriumcyclamat und Natriumcitrat werden im heissen Glycerin gelöst, während das Glycerinmonostearatsorbitantrioleat und das butylierte Hydroxyanisolpropylgallat im heissen Erdnussöl gelöst werden. Sowohl das Erdnussöl als auch das Glyceringemisch werden langsam unter kräftigem Rühren auf 500C abgekühlt. Das 2-Sulfanilamidopyrimidin, p-Aminobenzolsulfonamido-4-methylpyrimidin und Erythromycinäthylsuccinat werdender Erdnussöllösung in kleinen Anteilen zugesetzt, wobei eine Paste von salbenartiger Konsistenz entsteht. Die Temperatur wird auf 500C gehalten und es wird kräftig gerührt.
Dann wird langsam die restliche Erdnussöllösung der Sulfaerythromycinsuspension zugesetzt. Das Erdnussöl und die Glycerinfraktionen werden unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 50 C oder darunter vermischt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis eine gleichmässige Emulsion gebildet ist. Die Temperatur wird auf 400C vermindert und die Geschmacksstoffe werden unter gleichmässigem Rühren beigefügt. Schliesslich wird die Suspension in einer Kugelmühle behandelt, um die Teilchengrösse zu vermindern und die Homogenität zu gewährleisten. Das fertige Produkt enthält 100 mg Erythromycin/5 ml des Gemisches. Dieses Erzeugnis behält seinen ausgezeichneten Geschmack und seine Stabilität bei Zimmertemperatur mehrere Monate bei.
Verschiedene Ansätze, die, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt worden waren, wurden bei verschiedenen Temperaturen 2 Wochen bis 3 Monate stehen gelassen, worauf die Erythromycinaktivität ermittelt wurde, um zu bestimmen, ob in einem nennenswerten Ausmass eine Spaltung in die freie Erythromycinbase erfolgt war. Das Ergebnis der Versuche ist in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1 :
Stabilität von Erythromycin in wasserfreiem, flüssigem Medium.
EMI3.3
<tb>
<tb>
Nummer <SEP> der <SEP> Ursprüngliche <SEP> 500C <SEP> 40 <SEP> oc <SEP> 250C <SEP>
<tb> Versuchsprobe <SEP> : <SEP> Aktivität <SEP> : <SEP> 2 <SEP> Wochen <SEP> 4 <SEP> Wochen <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> 3 <SEP> Monate <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> 3 <SEP> Monate
<tb> 63 <SEP> zoo% <SEP> 98% <SEP> 107% <SEP> 98% <SEP> 98% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP>
<tb> 64 <SEP> 99% <SEP> 97% <SEP> - <SEP> 103% <SEP> 88% <SEP> 97,5% <SEP> 99, <SEP> 5%
<tb> 6 <SEP> ge <SEP> 107% <SEP> 97,5% <SEP> 96% <SEP> 100% <SEP> 105 <SEP> % <SEP> 100 <SEP> %
<tb>
Die Angaben in der vorstehenden Tabelle zeigen, dass in einem wasserfreien flüssigen Medium suspendiertes Erythromycinäthylsuccinat ausserordentlich stabil ist.
Im Gegensatz dazu zeigt der Succinatester beim Auflösen in Wasser, das 40 Gew.-% Aceton enthält, eine Hydrolyse zur freien Erythromycinbase in einem Ausmass von 5%/Stunde bei Zimmertemperatur.
Ähnliche Mischungen, die eine ebenso vorteilhafte Stabilität und einen angenehmen Geschmack aufweisen wie jene gemäss den vorstehenden Beispielen können leicht dadurch hergestellt werden, dass Erythromycinäthylsuccinat durch eine äquivalente Menge des Propionats, Stearats, Diacetats oder Lactobionats
<Desc/Clms Page number 4>
von Erythromycin A oder Erythromycin B ersetzt wird sowie durch Ersatz von Erdnussöl gegen Öle, wie Kornöl, Saffloröl, Leinöl, Kokosnussöl oder Sesamöl.
Erythromycinäthylsuccinat kann zweckmässig wie folgt erhalten werden : 30, 0 g Erythromycinbase werden in 200 ml trockenem Aceton gelöst, worauf 13 g trockenes Natriumbicarbonat zugesetzt werden. Dann werden 6,7 g Äthyl-ss-chlorformylpropionat mit 20 ml trockenem Aceton vermischt. Diese Lösung wird zu der Erythromycinlösung innerhalb 1 Stunde zugetropft. Die. Reaktionsmischung wird etwa 2 Stunden gerührt, worauf bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen wird. Am folgenden Tage werden 200 ml Wasser zugesetzt und die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum ge-
EMI4.1
lisiert und hat einen Schmelzpunkt von 110 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung stabiler, flüssiger, Erythromycin enthaltender Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze oder Ester von Erythromycin A oder Erythromycin B in einer wasserfreien Emulsion aus pflanzlichem Öl und Glycerin verteilt.