CH449028A

CH449028A - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide

Info

Publication number: CH449028A
Application number: CH34263A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Ernst Dr Schweizer; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-01-10
Filing date: 1963-01-10
Publication date: 1967-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-[3-(Mederalkoxy- niederalkyl)-pyrazolyl-5] sulfanilamiden, die in 1-Stellung des Pyrazolrings einen Kohlenwasserstoffrest, der auch substituiert sein kann, aufweisen, sowie gegebe- nenfalls der Salze und Ni-Acylderivate dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der genannten N1-l [3 edleralkoxyniederaLkyl)-pyrazolyl- S]-sulfanilamidle zur Herstellung der entsprechenden N, N'-Methylen-bis-Ni- [3-Niederalkoxyniederalkyl)-pyra- zolyl-5]-sulfanilamide.

Die neuen Verbindungen k¯nnen in 4-Stellung des Pyrazolrings auch Substituenten enthalten, insbeson- dere Alkylreste, wie niedere Alkylreste.

Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- rest in 1-Stellung des Pyrazolrings ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-oder Niederalkylrest oder ein Cycloalkylrest, wie z. B. ein Cyclopentyloder Cyclohexylrest. Als Substituenten für den Phenyl- rest kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chloroder Bromatome und das Pseudohalogen Trifluorome- thyl in Frage. Substituenten von Cycloalkylresten sind insbesondere niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome. Als Substituenten an den niederen Alkylresten seien beispielsweise niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome genannt.

Niedere Alkylreste sind insbesondere solche mit
1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, ¯thyl-, n-Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-oder Pentylreste.

Niedere Alkoxyreste sind beispielsweise solche, die die oben genannten Alkylreste enthalten, insbesondere Methoxy-, Athoxy-oder Propoxyreste.

Die in den Niederalkoxyniederalkylresten enthaltenen Niederalkoxyreste sind beispielsweise die vorstehend genannten. Die das Sauerstoffatom mit dem Pyrazolkern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise für Alkylenreste mit 1-5, insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen, wie der Methylenrest, in beliebiger Stellung verbundene Athylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylenreste. Niederalkoxyniederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel RO (CH2) n, worin R einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet.

Als Salze sind z. B. Metallsalze zu nennen, insbesondere solche mit Alkali-, Erdalkali-oder Erdmetal- len, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium.

Als N-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in denen der Acylrest ein niederer aliphatischer, oder ein aromatischer oder araliphatischer Carbonsäurerest ist, vorzugsweise der Rest einer Fettsäure, z. B. einer niederen Fettsäure, ein Carbalkoxyrest, z. B. der Carbäthoxyrest, der Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-oder Caproylrest, oder einer höheren Fettsäure, z. B. der Lauroyl-, Palmityl-oder Oleylrest, einer Phenylfett- säure, wie der Phenylessigsäure, oder einer BenzoesÏure, wie der Benzoesäure. In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.

Weiter sind N4-Formaldehydkondensationspro- dukte der Sulfanilamide von Interesse, wie sie beispielsweise durch Umsetzung von einem Mol Formal dehyd mit ungefähr ein oder zwei Molen des Sulfanilamids erhältlich sind.

Die neuen Sulfanilamide, ihre N4-Formaldehyd- kondensationsprodukte, die Salze und N-Acylderivate dieser Verbindungen besitzen gute antibakterielle Eigenschaften. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Streptokokken infizierten Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie weisen gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen Vorteile auf. Sie können daher als Che- motherapeutika, z. B. bei bakteriellen InfektionenVer- wendung finden. Sie sind aber auch als Zusätze zu Tierfuttermitteln geeignet und k¯nnen als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika dienen.

Ferner bewirken die neuen Verbindungen in Mischung mit blutzuckersenkenden Benzolsulfonylharnstoffen, besonders dem Tolbutamid, eine Erhöhung des Blutspiegels der Benzolsulfonylharnstoffe, sowie ein verzögertes Absinken dieses Blutspiegels. Sie potenzieren und verlängern damit die Wirkung dieser Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungender Formel
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worin Rl für einen Phenylrest, z. B. den Phenyl-oder p-Chlorphenylrest oder für einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder 2-Methyl-butyl-4, steht, R2 einen Niederalkylrest, z. B. Methyl, Athyl oder Propyl, R3 Wasserstoff oder Methyl bedeu- tet und n für 2 oder insbesondere für 1 steht, und insbesondere das N-[l-Phenyl-3-(methoxy methyl)-pyra zolyl-5]-sulfanilamid, deren N4-Formaldehydkondensa- tionsprodukte, sowie die Salze und N-Acylderivate dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Niederalkoxyniederal kyl-5-Y-pyrazol, das in 1-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist, mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt, wobei die Reste Y und Z durch Kondensation die Iminogruppe-NH-bildende Reste sind und X die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest Xi darstellt, und in beliebiger Reihenfolge in erhaltenen Verbindungen, die den Rest Xi enthalten, diesen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführt und erhaltene Bis-p-X-Benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-X-Benzolsulfonylverbindungen spaltet und,

wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen N,-acyliert. Erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe können mit Formaldehyd zu den genannten Formaldehydkondensationsverbindungen umgesetzt werden.

Diese Umsetzungen erfolgen z. B. in an sich bekannter Weise mit den aus der Sulfonamidchemie bekannten Gruppen. So kann man z. B. ein p-X-Benzol- sulfonsäurehalogenid, vor allem das Chlorid mit einem 3-Niederalkoxyniederalkyl-5-amino-pyrazol, das in l-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist, kondensieren, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und wobei die übli- chen Kondensationsmittel, z. B.

Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organische Basen, wie das Aminopyrazol selbst oder Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl-oder Triäthyla- min, oder N, N'-Tetraalkyl-diaminoalkane, wie z. B.

N, N'-Tetramethyl-co, co'-diaminohexan, und gegebenenfalls die üblichen Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Methyl-äthylke- ton, Aceton, Dioxan, Nitrobenzol und dgl. Verwendung finden können. Dabei lassen sich je nach den Reaktionsbedingungen, wie Kondensationsmitteln, Reaktionstemperatur, Verdünnungsmittel oder Verwendung eines tÇberschusses an Sulfonsäurehalogenid, Bis-p-X-Benzolsulfonylverbindungen als Nebenpro- dukte oder zur Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls gleichzeitig mit der Umwandlung von X in die Aminogruppe oder der Oxydation in die Mono-p-X-benzolsulfonylverbindungen umwandeln lassen. So kann man die Bis-Verbindungen z.

B. durch Hydro-oder Aminolyse, gegebe- nenfalls gleichzeitig mit einer etwaigen Hydrolyse des Restes X, in die Monoverbindungen überführen.

Die genannte, allfällige Umwandlung des Restes X in die Aminogruppe erfolgt z. B. in an sich bekannter Weise.

Durch Hydrolyse indie Aminogruppe umwandel- bare Reste sind z. B. Acylaminogruppen, vor allem ali phatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z. B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl-oder Caproylaminogruppe, vor allem aber die Acetylamino- gruppe, Dihalogenphosphorylaminogruppen, z. B. die Dichlorphosphorylaminogruppe, oder Methylidenami- nogruppen, wie z. B. Alkyliden-oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden-oder Benzylidenaminogruppe. So kann man auch Ausgangsstoffe der Formel
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verwenden, worin Ro den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z.

B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und Z die eingangs gegebene Bedeutung hat, und vor allem Halogen darstellt.

Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogeno- lyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe oder die Nitrogruppe, oder eine Azogruppe, wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, wobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der Formel
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als Ausgangsmaterial verwendet wird, worin Zdie eingangs gegebene Bedeutung hat und vor allem Halogen bedeutet.

Die Hydrolyse, Aminolyse bzw. Reduktion der genannten Gruppen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Ein besonders vorteilhaftes Verfahren besteht darin, dass man p-Acetylamino-benzolsulfochlorid mit einem 3-Niederalkoxyniederalkyl-5-amino-pyrazol, das in 1-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist, umsetzt und das Kondensationsprodukt hydrolysiert.

Die Ni-Acylierung wird z. B. in üblicher Weise unter Verwendung N-acylierender Mittel durchge führt. Solche sind vor allem Säureanhydride oder -halogenide, wie-chloride. Die Reaktion wird zweck mässig in Gegenwart basischer Mittel, wie anorgani- scher oder organischer Basen, z. B. Alkalicarbonaten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin oder 1, 6-Bis-dimethylamino-hexan, und in Gegenwart inerter Verdünnungsmittel, insbesondere organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, halogenier- ter Kohlenwasserstoffe, z. B.

Methylenchlorid oder Chloroform, Dimethylformamid, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder gegebenenfalls der basischen Mittel selbst, wie z. B. Pyridin, oder Mischungen davon, wie besonders Pyridin Aceton, durchgeführt. Vorteilhaft arbeitet man in möglichst wasserfreiem Medium. Wird ein Säurehalogenid verwend, et, so kann man auch ein Metallsalz des Sulfonamids, z. B. ein Alkalisalz oder besser das Silbersalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohlene Beifü- gung basischer Mittel erübrigt. Ihrer zusätzlichenVerwendung, z. B. als Verdünnungsmittel, steht aber nichts im Weg.

Bei der Ni-Acylieruag von Verbindungen, in denen X die Aminogruppe bedeutet, ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen und unter Verwendung etwa äquimolekularer Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird, um zu vermeiden, dass Ni, N4-Bis-acylverbindungen oder, durch Acylwanderung, N4-Acylverbindungen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z. B. unter 40 , wie zwischen 10 und 30 , und in wasserfreiem Medium. Bei Verwendung der Säurehaloge- nide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des Sulfo- namids, wie dem Silbsrsalz, auszugehen.

Führt man den Acylrest in das N1-Stickstoffatom einer Verbindung ein, in der X nicht für die Aminogruppe steht, so geht man vorzugsweise von Verbindungen aus, in denen X eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet. Diese wird dann in an sich bekannter Weise reduziert, zweckmässig unter Vermeidung hydrolysierender Bedingungen und höherer Temperaturen, um Abspaltung oder Umlagerung des Ni-Acylrestes an das N4-Stick- stoffatom zu vermeiden. Besonders geeignet ist die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle.

Man kann aber auch von einer Verbindung ausgehen, in der X einen durch Hydrolyse unter milden Bedingungen in die Aminogruppe iiberfiihrbaren Rest bedeutet, wie z. B. eine Arylmethylidengruppe, z. B. eine Benzylidenaminogruppe. Die Arylmethylidengrup- pierung kann dann nach der Ni-Acylierung unter milden Bedingungen verseift werden, ohne dass die N, Acylgruppe dabei abgespalten wird.

Die N, N'-Methylen-bis-Nl- [3- (niederalkoxy-nieder alkyl)-pyrazolyl]-sulfanilamide werden erhalten, wenn man ein erhaltenes N3-[3-(Niederalkoxyniederalkyl)- pyrazolyl-5]-sulfanilamid mit Formaldehyd, z. B. in Gegenwart von verdünnten Säuren, umsetzt. Statt Formaldehyd selbst können auch Formaldehyd abgebende Mittel, wie Paraformaldehyd oder Hexamethyl- entetramin verwendet werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Wasser und bei Raumtemperatur oder unter mildem Erwärmen durchgeführt.

Als Säuren kommen in erster Linie starke anorgani- sche Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure und dgl., in Betracht.

Von den neuen Sulfanilamiden, welche am N, Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom enthalten, lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, wie z. B. Hydroxyden von Alkali-, Erdalkali-oder Erdmetallen, z. B.

Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyden, oder organischen Aminen.

Die Salze der Sulfanilamidverbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfanilamidverbindungen dienen, indem man die Sulfanilamidverbindun- gen in die Salze überführt, diese abtrennt, und aus den Salzen wiederum die Sulfanilamidverbindungen freisetzt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.

Die erfindungsgemässen Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder als Salz verwendet werden.

So kann man beispielsweise ein 3-Niederalkoxynie deralkyl-5-amino-pyrazol, das in l-Stellung einen gege- benenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist, in bekannter Weise herstellen und ohne Isolierung mit einem p-X-Benzolsulfonsäurehalogenid umsetzen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen wirksamen Verbindungen können aber auch in der Veterinärmedizin in Form von Veterinär- präparaten, oder auch als Zusätze von Tierfuttermitteln Verwendung finden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g 1-PHenyl-3-methoxymethyl- 5-amino-pyrazol in 50 cm3 Pyridin wird unter Rühren mit 6, 5 g p-Acetylamino-benzol-sulfonylchlorid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion erwärmt man eine Stunde auf 90 . Hierauf wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Digerieren mit einer 10''/eigen Natriumbicarbonat-Lösung gelöst.

Nach Behandeln mit Aktivkohle und Filtration wird das Filtrat unter Eiskühlung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt.

Der ausgefallene Niederschlag wird zwei Stunden mit
100 cm3 2-n. Natronlauge gekocht, die filtrierte : Losung bei 60 m, it Essigsäure auf den pH-Wert 5, 5-6 gestellt, wobei sich das gebildete N-[l-Phenyl-3-(meth- oxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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kristallin ausscheidet. Sein Schmelzpunkt steigt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser zunächst auf 153 , dann auf 164-165 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-3-meth- oxymethyl-5-amino-pyrazol kann man wie folgt herstellen :
29, 5 g Methoxyessigsäureäthylester und 20, 5 g Acetonitril werden in flüssigem Ammoniak mit 11, 5g Natrium zu 8-Keto-y-methoxymethylbutyronitril kon- densiert. Diese Verbindung wird in Benzol aufgenomman und unter vierstündigem Kochen mit 43 g Phenyl- hydrazin umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Äther aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Die Destillation des zurückbleibenden Ols liefert das l-Phenyl-3-methoxyme- thyl-5-amino-pyrazol der Formel
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Kp. 155 .

Beispiel 2
17 g 1-Phenyl-3- (methoxymethyl)-4-methyl-5-ami- nopyrazol werden in 150 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren in 20 Minuten mit 20 g p-Acetylaminobenzol- sulfonylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 300 cms 2-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das Nl-[1-Phenyl-3-(methoxy-methyl)-4-methylpyrazolyl- 5]-sulfanilamid der Formel
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kristallin abscheidet.

Nach Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser schmilzt die Verbindung bei 163-164 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl 3- (methoxymethyl)-4-methyl-5 aminopyrazol kann wie folgt hergestellt werden :
32 g Methoxyessigsäureäthylester und 27, 5 g Propionitril werden in flüssigem Ammoniak mit 11, 5 g Natrium zu a-Methyl-ss-keto-y-methoxy-butyronitril kondensiert. Eine Methylenchlorid-Lösung, die 25, 4 g dieser Verbindung enthält, wird im Vakuum eingedampft, dann wird rasch 300 cm3 abs. Athanol dazugegeben und unter Rühren mit 23, 8 g Phenylhydrazin versetzt. Nach achtstündigem Rühren unter Rückfluss wird die Lösung fraktioniert, wobei man das 1-Phenyl 3- - (methoxymethyl)-4-methyl-5-aminopyrazol vom Kpo 4 150 erhält.

Beispiel 3
Eine Lösung von 14, 2 g 1 Phenyl-3- (methoxy-me- thyl)-4-methoxy-5-aminopyrazol in 150 cm3 abs. Pyridin wird portionsweise mit 15, 6 g p-Acetylamino-ben zolsulfonylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Zim mertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 300 cm3 2-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.

Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das N-[l-Phenyl-3-(methoxymethyl)-4-methoxypyra- zolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Alhanol-Wasser bei 155-156 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl 3- (methoxymethyl)-4-methoxy-5-aminopyrazol kann wie folgt hergestellt werden :
35, 5 g Methoxyacetonitril werden als Natriumsalz in flüssigem Ammoniak mit 17, 5 g Methoxyacetonitril zu a-Methoxy-, ss-imino-y-methoxy-butyronitril kondensiert. Eine 28, 4 g dieser a-Methoxy-/3-imino-y-metho- xy-butyronitril enthaltende Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 250 cm3 abs. Athanol aufgenommen und acht Stunden mit 23, 8 g Phenylhydrazin zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert.

Man erhält so das 1-Phenyl-3- (methoxyme- thyl)-4-methoxy-5-aminopyrazol Kip,,,, : 153-155 .

Beispiel 4
10 g 1-Isopropyl-3- (methoxymethyl)-5-aminopyra- zol werden in 100 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren portionsweise mit 16 g p-Acetylamino-benzolsulfo nylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Zimmertempe- ratur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 400 cm3 2-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.

Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das Ni [l-Iso- propyl-3- (methoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser bei 170 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropyl- 3-(methoxymethyl)-5-aminopyrazol erhält man durch Umsetzung von 22, 6 g des in Beispiel 1 beschriebenen /3-Keto-y-methoxybutyronitrils mit 29, 6 g Isopropylhy- drazin in 250 cm abs. Athanol durch zwölfstündiges Kochen und anschliessende Fraktionierung der Lösung.

Das 1-Isopropyl-3- (methoxymethyl)-5-amino-pyrazol hat einen Kapo, 07 : 103 und schmilzt bei 49-50 .

Beispiel 5
46 g 1-Phenyl-3-(äthoxymethyl)-5-aminopyrazol werden in 200 cm abs. Pyridin gelöst, unter Rühren portionsweise mit 58 g p-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid versetzt und zwölf Stunden bei Zimmertempe- ratur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 1 Liter 2, 5-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit EssigsÏure auf 5,5-6 gestellt, wobei sich das N1-[1-Phenyl-3-(Ïthoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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abscheidet.

Es schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser bei 155 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl3-(Ïthoxymethyl)-5-aminopyrazol kann wie folgt hergestellt werden :
66 g Äthoxyessigsäureäthylester und 41 g Acetonitril werden in flüssigem Ammoniak mit 23 g Natrium zu ss-Keto-y-äthoxybutyronitril kondensiert. Dann werden 50 g einer äthanolischen Lösung dieser Verbinw dung mit 43 g Phenylhydrazin zu 1-Phenyl-3-äthoxy- methyl-5-amino-pyrazol umgesetzt, Kp0,005:146¯.

Beispiel 6
65 g 1-Phenyl-3-(methoxyÏthyl)-5-aminopyrazol werden in 250 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren portionsweise mit 70 g p-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid versetzt und 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 1, 25 Liter 2, 5-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.

Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das Ni-l-Phenyl-3- (methoxyäthyl)-pyrazolyl-5]-sulfonil- amid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser bei 174-176 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-3- (meth- oxyäthyl)-5-aminopyrazol erhält man, indem man 83 g Methoxypropionsäuremethylester und 58 g Acetonitril mit 32, 5 g Natrium in flüssigem Ammoniak zu ¯-Keto-@methoxyvaleriansÏurenitril umsetzt und 63, 5 g dieser Verbindung in 500 cm3 abs. Athanol mit 54 g Phenylhydrazin in üblicher Weise zur Reaktion bringt, Kpo 005 : 152-153 .

Beispiel 7
7, 2 g N1-[1-Phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazolyl f t-sulfanilamid werden in einer Mischung von 12 cm3 Aceton und 1, 56 g Pyridin suspendiert. Dann lässt man 2, 64 g Acetanhydrid in zehn Minuten zutropfen,. Nach ca. 1 Stunde tritt L¯sung ein. Man rührt noch einige Stunden weiter und lässt die Mischung bis zur Kristallisation im Eisschrank stehen. Es fällt ein weisses Produkt aus, zu dem man unter Eiskühlung 20 cm3 2-3 /oige Ammoniaklösung gibt, rasch abnutscht und mit etwas Athanol wäscht. Das N-[1-Phenyl-3-(meth- oxymethyl)-pyrazolyl-5]-N-acetyl-sulfanilamid der Formel
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schmilzt bei 155-157 .

Beispiel 8
14, 3 g N,- [l-Phe-nyl-3- (methaxyme-thyl)-pyrazolyl- 5l-sulfanilamid werden in möglichst wenig 2-n. Salzsäure gelöst und dann unter starkem Rühren mit 9 cm3 40%iger Formaldehydl¯sung versetzt. Nach einstündigem Rühren wird mit konz. Natronlauge neutralisiert, der Niederschlag abgenutscht und gut mit Wasser gewaschen. Das N, N'-Methylen-bis N1-[-Phenyl 3- (methoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid schmilzt als Hydrat bei 203-205¯ unter Zersetzung.

Beispiel 9
11 g 1- (p-Chlorphenyl)-3- (methoxymethyl)-5-ami- nopyrazol werden in 75 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren portionsweise mit 12 g p-Acetylamino-benzol- sulfonylchlorid versetzt und zwölf Stunden bei Zimmertemperatur weiterger hrt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 275 cm3 2, 5-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.

Der pH-Wert des Filtrats wird unter Küh- lung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das N-[1-(p-Chlorplhenyl)-3-(methoxymethyl)-py- razolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser bei 173-175 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(p-Chlor- phenyl)-3- (methoxymethyl)-5-amino-pyrazol wird erhalten, wenn man 34 g des in Beispiel 1 beschriebenen -Keto- > t-methoxy-butyronitrils in 500 cml abs. Äthanol mit 37, 5 g p-Chlorphenylhydrazin acht Stunden unter Rückfluss erhitzt und wie üblich aufarbeitet, Kp"3 : 215-218 .

Beispiel 10
9, 7 g 1-Cyclohexyl-3- (methoxymethyl)-5-amino-py- razol werden in 75 cml abs. Pyridin gelöst, unter R hren portionsweise mit 12 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid versetzt und zwölf Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 275 cm3 2, 5-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.

Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das Nt-Cyclohexyl-3- (methoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sul- fanilamid der Formel
EMI6.2
abscheidet. Es schmilzt bei 154-155 nach Umkristal lisation aus Äthanol-Wasser.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyclohexyl 3-(methoxymethyl)-5-aminopyrazol erhält man durch Umsetzung von 11, 3 g des inBeispiel 1 beschriebenen ss-Keto-y-methoxybutyronitrils in 250 cm3 abs. Athanol mit 11, 4 g Cyclohexylhydrazin ; Kpoo2 156-159
Beispiel 11
20, 3 g 1-Phenyl-3- (methoxymethyl)-5-aminopyra- zol werden in 100 cm3 abs. Pyridin gelöst und portionsweise mit 23, 9 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid versetzt. Nach zwölfstündigem Rühren bei Zimmertempe- ratur wird die Lösung so auf eine Mischung von Eis Salzsäure gegossen, dass der pH-Wert immer zwischen
1 und 2 bleibt und die Temperatur nicht über 5 an- steigt.

Das ausfallende 5- (p-Nitro-benzolsulfonamido)- I-phenyl-3- (methoxymethyl)-pyrazol wird in Alkohol Wasser unter Zusatz von Natronlauge gelöst und mit 3 g Raney-Nickel hydriert, danach der Alkohol im Vakuum abdestilliert und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Es fällt das Nl-[l-phenyl-3-(methoxymeth- yl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid aus, welches nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol-Wasser bei 16v165 schmilzt und mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 12
20, 3 g 1-Phenyl-3- (methoxymethyl)-5-aminopyra- zol werden in 100 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren mit 29 g p-Carbäthoxyamino-benzolsulfonylchlorid versetzt und zwölf Stunden bei Zimmertemperatur wei tergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 200 cm3 2-n. Natronlauge eine Stunde verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.

Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das N,- [1-Phenyl-3- (methoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid abscheidet. Es schmilzt nach mehrmaliger Umkristallisation aus Alkohol-Wasser bei 164-165 und ist mit den in den Beispielen 1 und 11 erhaltenen Produkten identisch.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von N,- [3-Nieder- alkoxyniederalkyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamiden, die in 1-Stellung des Pyrazolrings einen Kohlenwasserstoffrest, der auch substituiert sein kann, aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Niederalkoxyniederalkyl-5-Y-pyrazol, das in l-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasser stoffrest aufweist, mit einer Verbindung der Formel EMI6.3 umsetzt, wobei die Reste Y und Z durch Kondensation die Iminogruppe-NH-bildende Reste sind und X die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbaren Rest Xi darstellt, in erhaltenen Verbindungen, die den Rest X, enthalten,

diesen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelt und erhaltene Bis-p-X Benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-X-Benzolsulfonylverbindungen spaltet.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y die Aminogruppe und Z ein Halogenatom bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y die Aminogruppe und Z ein Chloratom bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X einen Acylaminorest oder eine Methyliden- aminogruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X die Nitro-oder eine Azogruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ni-[3- (Niederalkoxyniederalkyl)-pyra- zolyl-5]-sulfanilamide, N-acyliert.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Nl- [3- (Niederalkoxyniederalkyl)-pyrazolyl-5]-sulfanil- amide zur Herstellung von entsprechenden N, N'-Methy len-bis-Ni- [3-Niederalkoxyniederalkyl)-pyrazolyl-5]-sul- fanilamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen N- [3-Niederalkoxyniederalkyl)-pyrazolyl-5]- sulfanilamide mit Formaldehyd oder solchen abgebenden Mitteln umsetzt.

UNTERANSPRUCH 8. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von verdünnten Säuren vornimmt.