Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-[3-(Mederalkoxy- niederalkyl)-pyrazolyl-5] sulfanilamiden, die in 1-Stellung des Pyrazolrings einen Kohlenwasserstoffrest, der auch substituiert sein kann, aufweisen, sowie gegebe- nenfalls der Salze und Ni-Acylderivate dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der genannten N1-l [3 edleralkoxyniederaLkyl)-pyrazolyl- S]-sulfanilamidle zur Herstellung der entsprechenden N, N'-Methylen-bis-Ni- [3-Niederalkoxyniederalkyl)-pyra- zolyl-5]-sulfanilamide.
Die neuen Verbindungen k¯nnen in 4-Stellung des Pyrazolrings auch Substituenten enthalten, insbeson- dere Alkylreste, wie niedere Alkylreste.
Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- rest in 1-Stellung des Pyrazolrings ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-oder Niederalkylrest oder ein Cycloalkylrest, wie z. B. ein Cyclopentyloder Cyclohexylrest. Als Substituenten für den Phenyl- rest kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chloroder Bromatome und das Pseudohalogen Trifluorome- thyl in Frage. Substituenten von Cycloalkylresten sind insbesondere niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome. Als Substituenten an den niederen Alkylresten seien beispielsweise niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome genannt.
Niedere Alkylreste sind insbesondere solche mit
1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, ¯thyl-, n-Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-oder Pentylreste.
Niedere Alkoxyreste sind beispielsweise solche, die die oben genannten Alkylreste enthalten, insbesondere Methoxy-, Athoxy-oder Propoxyreste.
Die in den Niederalkoxyniederalkylresten enthaltenen Niederalkoxyreste sind beispielsweise die vorstehend genannten. Die das Sauerstoffatom mit dem Pyrazolkern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise für Alkylenreste mit 1-5, insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen, wie der Methylenrest, in beliebiger Stellung verbundene Athylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylenreste. Niederalkoxyniederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel RO (CH2) n, worin R einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet.
Als Salze sind z. B. Metallsalze zu nennen, insbesondere solche mit Alkali-, Erdalkali-oder Erdmetal- len, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium.
Als N-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in denen der Acylrest ein niederer aliphatischer, oder ein aromatischer oder araliphatischer Carbonsäurerest ist, vorzugsweise der Rest einer Fettsäure, z. B. einer niederen Fettsäure, ein Carbalkoxyrest, z. B. der Carbäthoxyrest, der Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-oder Caproylrest, oder einer höheren Fettsäure, z. B. der Lauroyl-, Palmityl-oder Oleylrest, einer Phenylfett- säure, wie der Phenylessigsäure, oder einer BenzoesÏure, wie der Benzoesäure. In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.
Weiter sind N4-Formaldehydkondensationspro- dukte der Sulfanilamide von Interesse, wie sie beispielsweise durch Umsetzung von einem Mol Formal dehyd mit ungefähr ein oder zwei Molen des Sulfanilamids erhältlich sind.
Die neuen Sulfanilamide, ihre N4-Formaldehyd- kondensationsprodukte, die Salze und N-Acylderivate dieser Verbindungen besitzen gute antibakterielle Eigenschaften. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Streptokokken infizierten Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie weisen gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen Vorteile auf. Sie können daher als Che- motherapeutika, z. B. bei bakteriellen InfektionenVer- wendung finden. Sie sind aber auch als Zusätze zu Tierfuttermitteln geeignet und k¯nnen als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika dienen.
Ferner bewirken die neuen Verbindungen in Mischung mit blutzuckersenkenden Benzolsulfonylharnstoffen, besonders dem Tolbutamid, eine Erhöhung des Blutspiegels der Benzolsulfonylharnstoffe, sowie ein verzögertes Absinken dieses Blutspiegels. Sie potenzieren und verlängern damit die Wirkung dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungender Formel
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worin Rl für einen Phenylrest, z. B. den Phenyl-oder p-Chlorphenylrest oder für einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder 2-Methyl-butyl-4, steht, R2 einen Niederalkylrest, z. B. Methyl, Athyl oder Propyl, R3 Wasserstoff oder Methyl bedeu- tet und n für 2 oder insbesondere für 1 steht, und insbesondere das N-[l-Phenyl-3-(methoxy methyl)-pyra zolyl-5]-sulfanilamid, deren N4-Formaldehydkondensa- tionsprodukte, sowie die Salze und N-Acylderivate dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Niederalkoxyniederal kyl-5-Y-pyrazol, das in 1-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist, mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt, wobei die Reste Y und Z durch Kondensation die Iminogruppe-NH-bildende Reste sind und X die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest Xi darstellt, und in beliebiger Reihenfolge in erhaltenen Verbindungen, die den Rest Xi enthalten, diesen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführt und erhaltene Bis-p-X-Benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-X-Benzolsulfonylverbindungen spaltet und,
wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen N,-acyliert. Erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe können mit Formaldehyd zu den genannten Formaldehydkondensationsverbindungen umgesetzt werden.
Diese Umsetzungen erfolgen z. B. in an sich bekannter Weise mit den aus der Sulfonamidchemie bekannten Gruppen. So kann man z. B. ein p-X-Benzol- sulfonsäurehalogenid, vor allem das Chlorid mit einem 3-Niederalkoxyniederalkyl-5-amino-pyrazol, das in l-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist, kondensieren, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und wobei die übli- chen Kondensationsmittel, z. B.
Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organische Basen, wie das Aminopyrazol selbst oder Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl-oder Triäthyla- min, oder N, N'-Tetraalkyl-diaminoalkane, wie z. B.
N, N'-Tetramethyl-co, co'-diaminohexan, und gegebenenfalls die üblichen Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Methyl-äthylke- ton, Aceton, Dioxan, Nitrobenzol und dgl. Verwendung finden können. Dabei lassen sich je nach den Reaktionsbedingungen, wie Kondensationsmitteln, Reaktionstemperatur, Verdünnungsmittel oder Verwendung eines tÇberschusses an Sulfonsäurehalogenid, Bis-p-X-Benzolsulfonylverbindungen als Nebenpro- dukte oder zur Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls gleichzeitig mit der Umwandlung von X in die Aminogruppe oder der Oxydation in die Mono-p-X-benzolsulfonylverbindungen umwandeln lassen. So kann man die Bis-Verbindungen z.
B. durch Hydro-oder Aminolyse, gegebe- nenfalls gleichzeitig mit einer etwaigen Hydrolyse des Restes X, in die Monoverbindungen überführen.
Die genannte, allfällige Umwandlung des Restes X in die Aminogruppe erfolgt z. B. in an sich bekannter Weise.
Durch Hydrolyse indie Aminogruppe umwandel- bare Reste sind z. B. Acylaminogruppen, vor allem ali phatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z. B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl-oder Caproylaminogruppe, vor allem aber die Acetylamino- gruppe, Dihalogenphosphorylaminogruppen, z. B. die Dichlorphosphorylaminogruppe, oder Methylidenami- nogruppen, wie z. B. Alkyliden-oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden-oder Benzylidenaminogruppe. So kann man auch Ausgangsstoffe der Formel
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verwenden, worin Ro den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z.
B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und Z die eingangs gegebene Bedeutung hat, und vor allem Halogen darstellt.
Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogeno- lyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe oder die Nitrogruppe, oder eine Azogruppe, wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, wobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der Formel
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als Ausgangsmaterial verwendet wird, worin Zdie eingangs gegebene Bedeutung hat und vor allem Halogen bedeutet.
Die Hydrolyse, Aminolyse bzw. Reduktion der genannten Gruppen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren besteht darin, dass man p-Acetylamino-benzolsulfochlorid mit einem 3-Niederalkoxyniederalkyl-5-amino-pyrazol, das in 1-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist, umsetzt und das Kondensationsprodukt hydrolysiert.
Die Ni-Acylierung wird z. B. in üblicher Weise unter Verwendung N-acylierender Mittel durchge führt. Solche sind vor allem Säureanhydride oder -halogenide, wie-chloride. Die Reaktion wird zweck mässig in Gegenwart basischer Mittel, wie anorgani- scher oder organischer Basen, z. B. Alkalicarbonaten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin oder 1, 6-Bis-dimethylamino-hexan, und in Gegenwart inerter Verdünnungsmittel, insbesondere organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, halogenier- ter Kohlenwasserstoffe, z. B.
Methylenchlorid oder Chloroform, Dimethylformamid, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder gegebenenfalls der basischen Mittel selbst, wie z. B. Pyridin, oder Mischungen davon, wie besonders Pyridin Aceton, durchgeführt. Vorteilhaft arbeitet man in möglichst wasserfreiem Medium. Wird ein Säurehalogenid verwend, et, so kann man auch ein Metallsalz des Sulfonamids, z. B. ein Alkalisalz oder besser das Silbersalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohlene Beifü- gung basischer Mittel erübrigt. Ihrer zusätzlichenVerwendung, z. B. als Verdünnungsmittel, steht aber nichts im Weg.
Bei der Ni-Acylieruag von Verbindungen, in denen X die Aminogruppe bedeutet, ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen und unter Verwendung etwa äquimolekularer Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird, um zu vermeiden, dass Ni, N4-Bis-acylverbindungen oder, durch Acylwanderung, N4-Acylverbindungen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z. B. unter 40 , wie zwischen 10 und 30 , und in wasserfreiem Medium. Bei Verwendung der Säurehaloge- nide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des Sulfo- namids, wie dem Silbsrsalz, auszugehen.
Führt man den Acylrest in das N1-Stickstoffatom einer Verbindung ein, in der X nicht für die Aminogruppe steht, so geht man vorzugsweise von Verbindungen aus, in denen X eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet. Diese wird dann in an sich bekannter Weise reduziert, zweckmässig unter Vermeidung hydrolysierender Bedingungen und höherer Temperaturen, um Abspaltung oder Umlagerung des Ni-Acylrestes an das N4-Stick- stoffatom zu vermeiden. Besonders geeignet ist die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle.
Man kann aber auch von einer Verbindung ausgehen, in der X einen durch Hydrolyse unter milden Bedingungen in die Aminogruppe iiberfiihrbaren Rest bedeutet, wie z. B. eine Arylmethylidengruppe, z. B. eine Benzylidenaminogruppe. Die Arylmethylidengrup- pierung kann dann nach der Ni-Acylierung unter milden Bedingungen verseift werden, ohne dass die N, Acylgruppe dabei abgespalten wird.
Die N, N'-Methylen-bis-Nl- [3- (niederalkoxy-nieder alkyl)-pyrazolyl]-sulfanilamide werden erhalten, wenn man ein erhaltenes N3-[3-(Niederalkoxyniederalkyl)- pyrazolyl-5]-sulfanilamid mit Formaldehyd, z. B. in Gegenwart von verdünnten Säuren, umsetzt. Statt Formaldehyd selbst können auch Formaldehyd abgebende Mittel, wie Paraformaldehyd oder Hexamethyl- entetramin verwendet werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Wasser und bei Raumtemperatur oder unter mildem Erwärmen durchgeführt.
Als Säuren kommen in erster Linie starke anorgani- sche Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure und dgl., in Betracht.
Von den neuen Sulfanilamiden, welche am N, Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom enthalten, lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, wie z. B. Hydroxyden von Alkali-, Erdalkali-oder Erdmetallen, z. B.
Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyden, oder organischen Aminen.
Die Salze der Sulfanilamidverbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfanilamidverbindungen dienen, indem man die Sulfanilamidverbindun- gen in die Salze überführt, diese abtrennt, und aus den Salzen wiederum die Sulfanilamidverbindungen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die erfindungsgemässen Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder als Salz verwendet werden.
So kann man beispielsweise ein 3-Niederalkoxynie deralkyl-5-amino-pyrazol, das in l-Stellung einen gege- benenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist, in bekannter Weise herstellen und ohne Isolierung mit einem p-X-Benzolsulfonsäurehalogenid umsetzen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen wirksamen Verbindungen können aber auch in der Veterinärmedizin in Form von Veterinär- präparaten, oder auch als Zusätze von Tierfuttermitteln Verwendung finden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g 1-PHenyl-3-methoxymethyl- 5-amino-pyrazol in 50 cm3 Pyridin wird unter Rühren mit 6, 5 g p-Acetylamino-benzol-sulfonylchlorid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion erwärmt man eine Stunde auf 90 . Hierauf wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Digerieren mit einer 10''/eigen Natriumbicarbonat-Lösung gelöst.
Nach Behandeln mit Aktivkohle und Filtration wird das Filtrat unter Eiskühlung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt.
Der ausgefallene Niederschlag wird zwei Stunden mit
100 cm3 2-n. Natronlauge gekocht, die filtrierte : Losung bei 60 m, it Essigsäure auf den pH-Wert 5, 5-6 gestellt, wobei sich das gebildete N-[l-Phenyl-3-(meth- oxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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kristallin ausscheidet. Sein Schmelzpunkt steigt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser zunächst auf 153 , dann auf 164-165 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-3-meth- oxymethyl-5-amino-pyrazol kann man wie folgt herstellen :
29, 5 g Methoxyessigsäureäthylester und 20, 5 g Acetonitril werden in flüssigem Ammoniak mit 11, 5g Natrium zu 8-Keto-y-methoxymethylbutyronitril kon- densiert. Diese Verbindung wird in Benzol aufgenomman und unter vierstündigem Kochen mit 43 g Phenyl- hydrazin umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Äther aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Die Destillation des zurückbleibenden Ols liefert das l-Phenyl-3-methoxyme- thyl-5-amino-pyrazol der Formel
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Kp. 155 .
Beispiel 2
17 g 1-Phenyl-3- (methoxymethyl)-4-methyl-5-ami- nopyrazol werden in 150 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren in 20 Minuten mit 20 g p-Acetylaminobenzol- sulfonylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 300 cms 2-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das Nl-[1-Phenyl-3-(methoxy-methyl)-4-methylpyrazolyl- 5]-sulfanilamid der Formel
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kristallin abscheidet.
Nach Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser schmilzt die Verbindung bei 163-164 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl 3- (methoxymethyl)-4-methyl-5 aminopyrazol kann wie folgt hergestellt werden :
32 g Methoxyessigsäureäthylester und 27, 5 g Propionitril werden in flüssigem Ammoniak mit 11, 5 g Natrium zu a-Methyl-ss-keto-y-methoxy-butyronitril kondensiert. Eine Methylenchlorid-Lösung, die 25, 4 g dieser Verbindung enthält, wird im Vakuum eingedampft, dann wird rasch 300 cm3 abs. Athanol dazugegeben und unter Rühren mit 23, 8 g Phenylhydrazin versetzt. Nach achtstündigem Rühren unter Rückfluss wird die Lösung fraktioniert, wobei man das 1-Phenyl 3- - (methoxymethyl)-4-methyl-5-aminopyrazol vom Kpo 4 150 erhält.
Beispiel 3
Eine Lösung von 14, 2 g 1 Phenyl-3- (methoxy-me- thyl)-4-methoxy-5-aminopyrazol in 150 cm3 abs. Pyridin wird portionsweise mit 15, 6 g p-Acetylamino-ben zolsulfonylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Zim mertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 300 cm3 2-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.
Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das N-[l-Phenyl-3-(methoxymethyl)-4-methoxypyra- zolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Alhanol-Wasser bei 155-156 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl 3- (methoxymethyl)-4-methoxy-5-aminopyrazol kann wie folgt hergestellt werden :
35, 5 g Methoxyacetonitril werden als Natriumsalz in flüssigem Ammoniak mit 17, 5 g Methoxyacetonitril zu a-Methoxy-, ss-imino-y-methoxy-butyronitril kondensiert. Eine 28, 4 g dieser a-Methoxy-/3-imino-y-metho- xy-butyronitril enthaltende Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 250 cm3 abs. Athanol aufgenommen und acht Stunden mit 23, 8 g Phenylhydrazin zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert.
Man erhält so das 1-Phenyl-3- (methoxyme- thyl)-4-methoxy-5-aminopyrazol Kip,,,, : 153-155 .
Beispiel 4
10 g 1-Isopropyl-3- (methoxymethyl)-5-aminopyra- zol werden in 100 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren portionsweise mit 16 g p-Acetylamino-benzolsulfo nylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Zimmertempe- ratur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 400 cm3 2-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.
Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das Ni [l-Iso- propyl-3- (methoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser bei 170 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropyl- 3-(methoxymethyl)-5-aminopyrazol erhält man durch Umsetzung von 22, 6 g des in Beispiel 1 beschriebenen /3-Keto-y-methoxybutyronitrils mit 29, 6 g Isopropylhy- drazin in 250 cm abs. Athanol durch zwölfstündiges Kochen und anschliessende Fraktionierung der Lösung.
Das 1-Isopropyl-3- (methoxymethyl)-5-amino-pyrazol hat einen Kapo, 07 : 103 und schmilzt bei 49-50 .
Beispiel 5
46 g 1-Phenyl-3-(äthoxymethyl)-5-aminopyrazol werden in 200 cm abs. Pyridin gelöst, unter Rühren portionsweise mit 58 g p-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid versetzt und zwölf Stunden bei Zimmertempe- ratur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 1 Liter 2, 5-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit EssigsÏure auf 5,5-6 gestellt, wobei sich das N1-[1-Phenyl-3-(Ïthoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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abscheidet.
Es schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser bei 155 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl3-(Ïthoxymethyl)-5-aminopyrazol kann wie folgt hergestellt werden :
66 g Äthoxyessigsäureäthylester und 41 g Acetonitril werden in flüssigem Ammoniak mit 23 g Natrium zu ss-Keto-y-äthoxybutyronitril kondensiert. Dann werden 50 g einer äthanolischen Lösung dieser Verbinw dung mit 43 g Phenylhydrazin zu 1-Phenyl-3-äthoxy- methyl-5-amino-pyrazol umgesetzt, Kp0,005:146¯.
Beispiel 6
65 g 1-Phenyl-3-(methoxyÏthyl)-5-aminopyrazol werden in 250 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren portionsweise mit 70 g p-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid versetzt und 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 1, 25 Liter 2, 5-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.
Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das Ni-l-Phenyl-3- (methoxyäthyl)-pyrazolyl-5]-sulfonil- amid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser bei 174-176 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-3- (meth- oxyäthyl)-5-aminopyrazol erhält man, indem man 83 g Methoxypropionsäuremethylester und 58 g Acetonitril mit 32, 5 g Natrium in flüssigem Ammoniak zu ¯-Keto-@methoxyvaleriansÏurenitril umsetzt und 63, 5 g dieser Verbindung in 500 cm3 abs. Athanol mit 54 g Phenylhydrazin in üblicher Weise zur Reaktion bringt, Kpo 005 : 152-153 .
Beispiel 7
7, 2 g N1-[1-Phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazolyl f t-sulfanilamid werden in einer Mischung von 12 cm3 Aceton und 1, 56 g Pyridin suspendiert. Dann lässt man 2, 64 g Acetanhydrid in zehn Minuten zutropfen,. Nach ca. 1 Stunde tritt L¯sung ein. Man rührt noch einige Stunden weiter und lässt die Mischung bis zur Kristallisation im Eisschrank stehen. Es fällt ein weisses Produkt aus, zu dem man unter Eiskühlung 20 cm3 2-3 /oige Ammoniaklösung gibt, rasch abnutscht und mit etwas Athanol wäscht. Das N-[1-Phenyl-3-(meth- oxymethyl)-pyrazolyl-5]-N-acetyl-sulfanilamid der Formel
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schmilzt bei 155-157 .
Beispiel 8
14, 3 g N,- [l-Phe-nyl-3- (methaxyme-thyl)-pyrazolyl- 5l-sulfanilamid werden in möglichst wenig 2-n. Salzsäure gelöst und dann unter starkem Rühren mit 9 cm3 40%iger Formaldehydl¯sung versetzt. Nach einstündigem Rühren wird mit konz. Natronlauge neutralisiert, der Niederschlag abgenutscht und gut mit Wasser gewaschen. Das N, N'-Methylen-bis N1-[-Phenyl 3- (methoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid schmilzt als Hydrat bei 203-205¯ unter Zersetzung.
Beispiel 9
11 g 1- (p-Chlorphenyl)-3- (methoxymethyl)-5-ami- nopyrazol werden in 75 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren portionsweise mit 12 g p-Acetylamino-benzol- sulfonylchlorid versetzt und zwölf Stunden bei Zimmertemperatur weiterger hrt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 275 cm3 2, 5-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.
Der pH-Wert des Filtrats wird unter Küh- lung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das N-[1-(p-Chlorplhenyl)-3-(methoxymethyl)-py- razolyl-5]-sulfanilamid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser bei 173-175 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(p-Chlor- phenyl)-3- (methoxymethyl)-5-amino-pyrazol wird erhalten, wenn man 34 g des in Beispiel 1 beschriebenen -Keto- > t-methoxy-butyronitrils in 500 cml abs. Äthanol mit 37, 5 g p-Chlorphenylhydrazin acht Stunden unter Rückfluss erhitzt und wie üblich aufarbeitet, Kp"3 : 215-218 .
Beispiel 10
9, 7 g 1-Cyclohexyl-3- (methoxymethyl)-5-amino-py- razol werden in 75 cml abs. Pyridin gelöst, unter R hren portionsweise mit 12 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid versetzt und zwölf Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 275 cm3 2, 5-n. Natronlauge zwei Stunden verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.
Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das Nt-Cyclohexyl-3- (methoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sul- fanilamid der Formel
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abscheidet. Es schmilzt bei 154-155 nach Umkristal lisation aus Äthanol-Wasser.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyclohexyl 3-(methoxymethyl)-5-aminopyrazol erhält man durch Umsetzung von 11, 3 g des inBeispiel 1 beschriebenen ss-Keto-y-methoxybutyronitrils in 250 cm3 abs. Athanol mit 11, 4 g Cyclohexylhydrazin ; Kpoo2 156-159
Beispiel 11
20, 3 g 1-Phenyl-3- (methoxymethyl)-5-aminopyra- zol werden in 100 cm3 abs. Pyridin gelöst und portionsweise mit 23, 9 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid versetzt. Nach zwölfstündigem Rühren bei Zimmertempe- ratur wird die Lösung so auf eine Mischung von Eis Salzsäure gegossen, dass der pH-Wert immer zwischen
1 und 2 bleibt und die Temperatur nicht über 5 an- steigt.
Das ausfallende 5- (p-Nitro-benzolsulfonamido)- I-phenyl-3- (methoxymethyl)-pyrazol wird in Alkohol Wasser unter Zusatz von Natronlauge gelöst und mit 3 g Raney-Nickel hydriert, danach der Alkohol im Vakuum abdestilliert und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Es fällt das Nl-[l-phenyl-3-(methoxymeth- yl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid aus, welches nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol-Wasser bei 16v165 schmilzt und mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 12
20, 3 g 1-Phenyl-3- (methoxymethyl)-5-aminopyra- zol werden in 100 cm3 abs. Pyridin gelöst, unter Rühren mit 29 g p-Carbäthoxyamino-benzolsulfonylchlorid versetzt und zwölf Stunden bei Zimmertemperatur wei tergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, dass die Temperatur nicht über 5 steigt und der pH-Wert immer bei 1-2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 200 cm3 2-n. Natronlauge eine Stunde verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert.
Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5, 5-6 gestellt, wobei sich das N,- [1-Phenyl-3- (methoxymethyl)-pyrazolyl-5]-sulfanilamid abscheidet. Es schmilzt nach mehrmaliger Umkristallisation aus Alkohol-Wasser bei 164-165 und ist mit den in den Beispielen 1 und 11 erhaltenen Produkten identisch.
Process for the production of new sulfonamides
The present invention relates to a process for the preparation of N- [3- (mederalkoxy-lower alkyl) -pyrazolyl-5] sulfanilamides which have a hydrocarbon radical, which can also be substituted, in the 1-position of the pyrazole ring, as well as possibly the Salts and Ni-acyl derivatives of these compounds.
The invention also relates to the use of said N1-l [3-edleralkoxyniederaLkyl) -pyrazolyl-S] -sulfanilamidle for the preparation of the corresponding N, N'-methylenebis-Ni [3-lower alkoxy-lower alkyl) -pyrazolyl-5] - sulfanilamide.
The new compounds can also contain substituents in the 4-position of the pyrazole ring, in particular alkyl groups such as lower alkyl groups.
The optionally substituted hydrocarbon radical in the 1-position of the pyrazole ring is, for example, an optionally substituted phenyl or lower alkyl radical or a cycloalkyl radical, such as. B. a cyclopentyl or cyclohexyl radical. Particularly suitable substituents for the phenyl radical are lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, such as fluorine, chlorine or bromine atoms and the pseudohalogen trifluoromethyl. Substituents of cycloalkyl radicals are, in particular, lower alkyl or alkoxy groups or halogen atoms. Examples of substituents on the lower alkyl radicals are lower alkoxy groups or halogen atoms.
Lower alkyl radicals are especially those with
1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl or pentyl radicals connected in any position.
Lower alkoxy radicals are, for example, those which contain the abovementioned alkyl radicals, in particular methoxy, ethoxy or propoxy radicals.
The lower alkoxy groups contained in the lower alkoxy-lower alkyl groups are, for example, those mentioned above. The alkylene radicals connecting the oxygen atom to the pyrazole nucleus are preferably alkylene radicals with 1-5, in particular 1-3 carbon atoms, such as the methylene radical, ethylene, propylene, butylene or pentylene radicals connected in any position. Lower alkoxy-lower alkyl radicals are, in particular, radicals of the formula RO (CH2) n, where R is an alkyl radical having 1-3 carbon atoms and n is an integer from 1-3.
The salts are, for. These include, for example, metal salts, in particular those with alkali, alkaline earth or earth metals, such as sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum.
N-acyl derivatives which may be mentioned in particular are those in which the acyl radical is a lower aliphatic, or an aromatic or araliphatic carboxylic acid radical, preferably the radical of a fatty acid, e.g. B. a lower fatty acid, a carbalkoxy radical, e.g. B. the carbethoxy radical, the propionyl, butyryl, valeryl or caproyl radical, or a higher fatty acid, e.g. B. the lauroyl, palmityl or oleyl radical, a phenyl fatty acid such as phenylacetic acid, or a benzoic acid such as benzoic acid. However, the acyl radical is primarily the acetyl radical.
N4-formaldehyde condensation products of the sulfanilamides are also of interest, as can be obtained, for example, by reacting one mole of formaldehyde with approximately one or two moles of the sulfanilamide.
The new sulfanilamides, their N4-formaldehyde condensation products, the salts and N-acyl derivatives of these compounds have good antibacterial properties. For example, in the case of experimental infection on animals, such as. B. in mice infected with streptococci, a very good healing effect. They have advantages over comparable known compounds. They can therefore be used as chemotherapeutic agents, e.g. B. find use in bacterial infections. But they are also suitable as additives to animal feed and can serve as intermediate products for the manufacture of other valuable chemotherapeutic agents.
In addition, when mixed with blood sugar-lowering benzenesulfonylureas, especially tolbutamide, the new compounds cause an increase in the blood level of benzenesulfonylureas and a delayed decrease in this blood level. They potentiate and thus extend the effect of these compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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wherein Rl is a phenyl radical, e.g. B. the phenyl or p-chlorophenyl radical or a lower alkyl radical, such as methyl, isopropyl, sec-butyl or 2-methyl-butyl-4, R2 is a lower alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl or propyl, R3 is hydrogen or methyl and n is 2 or especially 1, and in particular the N- [l-phenyl-3- (methoxy methyl) pyrazolyl-5] sulfanilamide, their N4-formaldehyde condensation products, as well as the salts and N-acyl derivatives of these compounds.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a corresponding 3-lower alkoxy-lower alkyl-5-Y-pyrazole, which has an optionally substituted hydrocarbon radical in the 1-position, with a compound of the formula
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reacted, where the radicals Y and Z are the imino group -NH-forming radicals by condensation and X represents the amino group or a radical Xi which can be converted into the amino group by reduction or hydrolysis, and in any order in compounds obtained which contain the radical Xi, this is converted into the amino group by reduction or hydrolysis and the bis-pX-benzenesulfonyl compounds obtained cleave to the mono-pX-benzenesulfonyl compounds and,
if desired, compounds obtained N, -acylated. Compounds obtained with a free amino group can be reacted with formaldehyde to give the formaldehyde condensation compounds mentioned.
These conversions take place z. B. in a manner known per se with the groups known from sulfonamide chemistry. So you can z. B. a pX-benzene sulfonic acid halide, especially the chloride with a 3-Niederalkoxyniederalkyl-5-amino-pyrazole, which has an optionally substituted hydrocarbon radical in the l-position, condense, where X has the meaning given above and where the usual Chen condensing agents, e.g. B.
Alkali carbonates, but especially tertiary organic bases, such as aminopyrazole itself or pyridine, picoline, lutidine, collidine, lower trialkylamines such as trimethyl- or triethyla- min, or N, N'-tetraalkyl-diaminoalkanes, such as. B.
N, N'-tetramethyl-co, co'-diaminohexane, and optionally the customary diluents such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, methyl ethyl ketone, acetone, dioxane, nitrobenzene and the like. Can be used. Depending on the reaction conditions, such as condensing agents, reaction temperature, diluent or the use of an excess of sulfonic acid halide, bis-pX-benzenesulfonyl compounds can be obtained as by-products or mainly, which can be obtained in a manner known per se, optionally simultaneously with the conversion of X into the amino group or the oxidation into the mono-pX-benzenesulfonyl compounds. So you can use the bis connections z.
B. by hydrolysis or aminolysis, possibly simultaneously with any hydrolysis of the radical X, into the mono-compounds.
The mentioned, possible conversion of the radical X into the amino group takes place z. B. in a known manner.
Residues which can be converted into the amino group by hydrolysis are e.g. B. acylamino groups, especially ali phatic acylamino groups, such as carbalkoxyamino groups, z. B. the carbethoxyamino group, alkanoylamino groups such as the propionyl, butyryl or caproylamino group, but especially the acetylamino group, dihalophosphorylamino groups, eg. B. the dichlorophosphorylamino group, or methylideneamino groups, such as. B. alkylidene or benzylidene amino groups, especially the isopropylidene or benzylidene amino group. So you can also use starting materials of the formula
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use where Ro is the acyl radical of a dibasic acid, especially carbonic acid, or z.
B. also represents an alkanedicarboxylic acid and Z has the meaning given above, and especially represents halogen.
A radical that can be converted into the amino group by reduction is, for example, an acylamino group that can be cleaved by hydrogenolysis, such as the carbobenzoxyamino group or the nitro group, or an azo group, such as an aryl, especially phenylazo group, in the latter case especially a compound of the formula
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is used as starting material, in which Z has the meaning given at the beginning and in particular is halogen.
The hydrolysis, aminolysis or reduction of the groups mentioned can be carried out in a manner known per se.
A particularly advantageous process consists in reacting p-acetylamino-benzenesulphonyl chloride with a 3-lower alkoxy-lower alkyl-5-aminopyrazole, which has an optionally substituted hydrocarbon radical in the 1-position, and hydrolyzing the condensation product.
The Ni acylation is z. B. in the usual manner using N-acylating agents Runaway leads. These are mainly acid anhydrides or halides, such as chlorides. The reaction is conveniently carried out in the presence of basic agents, such as inorganic or organic bases, e.g. B. alkali carbonates or tertiary amines, such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, trimethylamine, triethylamine, tributylamine or 1,6-bis-dimethylamino-hexane, and in the presence of inert diluents, especially organic solvents such as dioxane, benzene, toluene, halogenated - ter hydrocarbons, e.g. B.
Methylene chloride or chloroform, dimethylformamide, lower aliphatic ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, or optionally the basic agent itself, such as. B. pyridine, or mixtures thereof, such as especially pyridine acetone performed. It is advantageous to work in a medium that is as water-free as possible. If an acid halide is used, et, one can also use a metal salt of the sulfonamide, e.g. For example, use an alkali salt or, better still, the silver salt, which makes the addition of basic agents recommended above unnecessary. Your additional use, e.g. B. as a diluent, but nothing stands in the way.
When Ni-Acylieruag of compounds in which X is the amino group, care must be taken that the reaction is carried out under mild conditions and using approximately equimolecular amounts of the reactants in order to avoid the formation of Ni, N4-bis-acyl compounds or , through acyl migration, N4-acyl compounds are formed. It is therefore advantageous to work at a low temperature, e.g. B. below 40, such as between 10 and 30, and in an anhydrous medium. When using the acid halides, it is advisable to start from the metal salts of sulfonamide, such as the silver salt.
If the acyl radical is introduced into the N1 nitrogen atom of a compound in which X does not represent the amino group, the starting point is preferably compounds in which X is a group which can be converted into the amino group by reduction. This is then reduced in a manner known per se, expediently avoiding hydrolyzing conditions and higher temperatures, in order to avoid cleavage or rearrangement of the Ni acyl radical to the N4 nitrogen atom. Reduction with hydrogen in the presence of catalysts, e.g. B. noble metal catalysts, such as palladium on carbon.
But one can also start from a compound in which X is a radical which can be converted into the amino group by hydrolysis under mild conditions, such as B. an arylmethylidene group, e.g. B. a benzylidene amino group. After the Ni-acylation, the arylmethylidene group can then be saponified under mild conditions without the N, acyl group being split off in the process.
The N, N'-methylene-bis-Nl- [3- (lower alkoxy-lower alkyl) pyrazolyl] -sulfanilamides are obtained when an N3- [3- (lower alkoxy-lower alkyl) -pyrazolyl-5] -sulfanilamide is obtained with formaldehyde , e.g. B. in the presence of dilute acids. Instead of formaldehyde itself, formaldehyde-releasing agents, such as paraformaldehyde or hexamethylentetramine, can also be used. The reaction is advantageously carried out in the presence of water and at room temperature or with mild heating.
Strong inorganic acids, such as hydrohalic acids, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid and the like, are primarily suitable as acids.
From the new sulfanilamides, which still contain a hydrogen atom on the N, nitrogen atom, salts can be obtained in the usual way, e.g. B. by reaction with bases, especially with therapeutically useful bases, such as. B. hydroxides of alkali, alkaline earth or earth metals, z. B.
Sodium, potassium or calcium hydroxides, or organic amines.
The salts of the sulfanilamide compounds can also be used to purify the sulfanilamide compounds obtained by converting the sulfanilamide compounds into the salts, separating them off and, in turn, releasing the sulfanilamide compounds from the salts.
The starting materials are known or can be produced by methods known per se.
The starting materials according to the invention can also be formed under the reaction conditions or used as a salt.
For example, a 3-lower alkoxynyl-5-amino-pyrazole which has an optionally substituted hydrocarbon radical in the l-position can be prepared in a known manner and reacted with a p-X-benzenesulfonic acid halide without isolation.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain the active material mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
The new active compounds can, however, also be used in veterinary medicine in the form of veterinary preparations or also as additives to animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 5 g of 1-phenyl-3-methoxymethyl-5-aminopyrazole in 50 cm3 of pyridine is mixed with 6.5 g of p-acetylamino-benzene-sulfonyl chloride while stirring. After the reaction has subsided, the mixture is heated to 90 for one hour. The pyridine is then distilled off in vacuo and the residue is dissolved by digestion with a 10 ″ / own sodium bicarbonate solution.
After treatment with activated charcoal and filtration, the filtrate is adjusted to pH 2 by adding concentrated hydrochloric acid while cooling with ice.
The deposited precipitate is two hours with
100 cm3 2-n. Sodium hydroxide solution boiled, the filtered: solution at 60 m, with acetic acid adjusted to pH 5.5, the N- [1-phenyl-3- (methoxymethyl) -pyrazolyl-5] -sulfanilamide formed the formula
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precipitates in crystalline form. After repeated recrystallization from alcohol-water, its melting point rises first to 153, then to 164-165.
The 1-phenyl-3-methoxymethyl-5-amino-pyrazole used as the starting material can be prepared as follows:
29.5 g of ethyl methoxyacetate and 20.5 g of acetonitrile are condensed in liquid ammonia with 11.5 g of sodium to form 8-keto-y-methoxymethylbutyronitrile. This compound is taken up in benzene and reacted with 43 g of phenylhydrazine while boiling for four hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo, the oily residue is taken up in ether, washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off.
The distillation of the remaining oil gives the 1-phenyl-3-methoxymethyl-5-aminopyrazole of the formula
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Bp 155.
Example 2
17 g of 1-phenyl-3- (methoxymethyl) -4-methyl-5-amine nopyrazole are in 150 cm3 of abs. Pyridine dissolved, 20 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride were added while stirring in the course of 20 minutes and the mixture was stirred for a further 24 hours at room temperature. The solution is then added to a mixture of hydrochloric acid and ice in such a way that the temperature does not rise above 5 and the pH always remains at 1-2. The air-dried precipitate is with 300 cms 2-n. Sodium hydroxide solution saponified for two hours, briefly boiled with activated charcoal and filtered. The pH of the filtrate is adjusted to 5.5 with acetic acid while cooling with ice, the Nl- [1-phenyl-3- (methoxymethyl) -4-methylpyrazolyl-5] sulfanilamide of the formula
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deposited in crystalline form.
After recrystallization from alcohol-water, the compound melts at 163-164.
The 1-phenyl 3- (methoxymethyl) -4-methyl-5 aminopyrazole used as starting material can be prepared as follows:
32 g of ethyl methoxyacetate and 27.5 g of propionitrile are condensed in liquid ammonia with 11.5 g of sodium to give α-methyl-ß-keto-γ-methoxy-butyronitrile. A methylene chloride solution containing 25.4 g of this compound is evaporated in vacuo, then 300 cm3 abs. Ethanol was added and 23.8 g of phenylhydrazine were added while stirring. After stirring under reflux for eight hours, the solution is fractionated, 1-phenyl 3- (methoxymethyl) -4-methyl-5-aminopyrazole of Kpo 4150 being obtained.
Example 3
A solution of 14.2 g of 1 phenyl-3- (methoxy-methyl) -4-methoxy-5-aminopyrazole in 150 cm3 of abs. 15.6 g of p-acetylamino-benzene sulfonyl chloride are added in portions to pyridine, and the mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature. The solution is then added to a mixture of hydrochloric acid and ice in such a way that the temperature does not rise above 5 and the pH always remains at 1-2. The air-dried precipitate is with 300 cm3 2-n. Sodium hydroxide solution saponified for two hours, briefly boiled with activated charcoal and filtered.
The pH of the filtrate is adjusted to 5.5 with acetic acid while cooling with ice, the N- [1-phenyl-3- (methoxymethyl) -4-methoxypyrazolyl-5] -sulfanilamide of the formula
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separates. After recrystallization from alcohol-water, it melts at 155-156.
The 1-phenyl 3- (methoxymethyl) -4-methoxy-5-aminopyrazole used as starting material can be prepared as follows:
35.5 g of methoxyacetonitrile are condensed as the sodium salt in liquid ammonia with 17.5 g of methoxyacetonitrile to give α-methoxy-, ss-imino-y-methoxy-butyronitrile. A methylene chloride solution containing 28.4 g of this a-methoxy- / 3-imino-y-methoxy-butyronitrile is concentrated in vacuo, and the residue is 250 cm3 abs. Ethanol was added and heated to boiling with 23.8 g of phenylhydrazine for eight hours. After the solvent has evaporated, the residue is distilled.
This gives 1-phenyl-3- (methoxymethyl) -4-methoxy-5-aminopyrazole Kip ,,,,: 153-155.
Example 4
10 g of 1-isopropyl-3- (methoxymethyl) -5-aminopyrazole are dissolved in 100 cm3 of abs. Pyridine dissolved, 16 g of p-acetylamino-benzenesulfonyl chloride were added in portions while stirring and the mixture was stirred for a further 24 hours at room temperature. The solution is then added to a mixture of hydrochloric acid and ice in such a way that the temperature does not rise above 5 and the pH always remains at 1-2. The air-dried precipitate is with 400 cm3 2-n. Sodium hydroxide solution saponified for two hours, briefly boiled with activated charcoal and filtered.
The pH of the filtrate is adjusted to 5.5 with acetic acid while cooling with ice, the Ni [l-isopropyl-3- (methoxymethyl) pyrazolyl-5] sulfanilamide of the formula
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separates. After recrystallization from ethanol-water, it melts at 170.
The 1-isopropyl-3- (methoxymethyl) -5-aminopyrazole used as starting material is obtained by reacting 22.6 g of the / 3-keto-y-methoxybutyronitrile described in Example 1 with 29.6 g of isopropylhydrazine in 250 cm Section. Ethanol by boiling for twelve hours and then fractionating the solution.
The 1-isopropyl-3- (methoxymethyl) -5-amino-pyrazole has a Kapo, 07: 103 and melts at 49-50.
Example 5
46 g of 1-phenyl-3- (ethoxymethyl) -5-aminopyrazole are abs in 200 cm. Pyridine dissolved, 58 g of p-acetylamino-benzenesulphonyl chloride were added in portions while stirring and the mixture was stirred for a further twelve hours at room temperature. The solution is then added to a mixture of hydrochloric acid and ice in such a way that the temperature does not rise above 5 and the pH always remains at 1-2. The air-dried precipitate is with 1 liter of 2, 5-n. Sodium hydroxide solution saponified for two hours, briefly boiled with activated charcoal and filtered. The pH of the filtrate is adjusted to 5.5-6 with acetic acid while cooling with ice, the N1- [1-phenyl-3- (Ïthoxymethyl) pyrazolyl-5] sulfanilamide of the formula
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separates.
After recrystallization from ethanol-water, it melts at 155.
The 1-phenyl3- (Ïthoxymethyl) -5-aminopyrazole used as starting material can be prepared as follows:
66 g of ethyl ethoxyacetate and 41 g of acetonitrile are condensed in liquid ammonia with 23 g of sodium to give β-keto-γ-ethoxybutyronitrile. Then 50 g of an ethanolic solution of this compound are reacted with 43 g of phenylhydrazine to give 1-phenyl-3-ethoxymethyl-5-aminopyrazole, bp 0.005: 146¯.
Example 6
65 g of 1-phenyl-3- (methoxyÏthyl) -5-aminopyrazole are abs in 250 cm3. Pyridine dissolved, 70 g of p-acetylamino-benzenesulfonyl chloride were added in portions with stirring and the mixture was stirred for a further 48 hours at room temperature. The solution is then added to a mixture of hydrochloric acid and ice in such a way that the temperature does not rise above 5 and the pH always remains at 1-2. The air-dried precipitate is with 1.25 liters of 2, 5-n. Sodium hydroxide solution saponified for two hours, briefly boiled with activated charcoal and filtered.
The pH of the filtrate is adjusted to 5.5 with acetic acid while cooling with ice, the Ni-1-phenyl-3- (methoxyethyl) -pyrazolyl-5] -sulphonilamide of the formula
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separates. After recrystallization from ethanol-water, it melts at 174-176.
The 1-phenyl-3- (methoxyethyl) -5-aminopyrazole used as the starting material is obtained by reacting 83 g of methyl methoxypropionate and 58 g of acetonitrile with 32.5 g of sodium in liquid ammonia to give ¯-keto- @ methoxyvaleriansÏurenitril and 63 , 5 g of this compound in 500 cm3 abs. Ethanol reacts with 54 g phenylhydrazine in the usual way, Kpo 005: 152-153.
Example 7
7.2 g of N1- [1-phenyl-3- (methoxymethyl) pyrazolyl f t-sulfanilamide are suspended in a mixture of 12 cm3 of acetone and 1.56 g of pyridine. Then 2.64 g of acetic anhydride are added dropwise in ten minutes. Solution occurs after approx. 1 hour. Stirring is continued for a few hours and the mixture is left to stand in the refrigerator until crystallization. A white product precipitates, to which 20 cm3 of 2-3% ammonia solution is added while cooling with ice, quickly suctioned off and washed with a little ethanol. The N- [1-phenyl-3- (methoxymethyl) pyrazolyl-5] -N-acetyl-sulfanilamide of the formula
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melts at 155-157.
Example 8
14.3 g of N, - [l-phenyl-3- (methaxyme-thyl) -pyrazolyl-5l-sulfanilamide are in as little 2-n. Dissolved hydrochloric acid and then added 9 cm3 of 40% formaldehyde solution with vigorous stirring. After stirring for one hour, conc. Sodium hydroxide solution neutralized, the precipitate filtered off with suction and washed well with water. The N, N'-methylene bis N1 - [- phenyl 3- (methoxymethyl) -pyrazolyl-5] -sulfanilamide melts as a hydrate at 203-205¯ with decomposition.
Example 9
11 g of 1- (p-chlorophenyl) -3- (methoxymethyl) -5-amine nopyrazole are in 75 cm3 abs. Pyridine dissolved, 12 g of p-acetylamino-benzenesulfonyl chloride were added in portions while stirring and the mixture was stirred for a further twelve hours at room temperature. The solution is then added to a mixture of hydrochloric acid and ice in such a way that the temperature does not rise above 5 and the pH always remains at 1-2. The air-dried precipitate is with 275 cm3 2, 5-n. Sodium hydroxide solution saponified for two hours, briefly boiled with activated charcoal and filtered.
The pH of the filtrate is adjusted to 5.5-6 with acetic acid while cooling with ice, the N- [1- (p-chlorophenyl) -3- (methoxymethyl) -pyrazolyl-5] - sulfanilamide of the formula
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separates. After recrystallization from ethanol-water, it melts at 173-175.
The 1- (p-chlorophenyl) -3- (methoxymethyl) -5-aminopyrazole used as starting material is obtained when 34 g of the -Keto-> t-methoxy-butyronitrile described in Example 1 in 500 cml of abs . Ethanol with 37.5 g of p-chlorophenylhydrazine heated under reflux for eight hours and worked up as usual, bp "3: 215-218.
Example 10
9.7 g of 1-cyclohexyl-3- (methoxymethyl) -5-amino-pyrazole are dissolved in 75 cml of abs. Pyridine dissolved, 12 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride were added in portions while stirring and the mixture was stirred for a further twelve hours at room temperature. The solution is then added to a mixture of hydrochloric acid and ice in such a way that the temperature does not rise above 5 and the pH always remains at 1-2. The air-dried precipitate is with 275 cm3 2, 5-n. Sodium hydroxide solution saponified for two hours, briefly boiled with activated charcoal and filtered.
The pH of the filtrate is adjusted to 5.5 with acetic acid while cooling with ice, the Nt-cyclohexyl-3- (methoxymethyl) -pyrazolyl-5] -sulanilamide of the formula
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separates. It melts at 154-155 after recrystallization from ethanol-water.
The 1-cyclohexyl 3- (methoxymethyl) -5-aminopyrazole used as the starting material is obtained by reacting 11.3 g of the ß-keto-γ-methoxybutyronitrile described in Example 1 in 250 cm3 abs. Ethanol with 11.4 g of cyclohexylhydrazine; Kpoo2 156-159
Example 11
20.3 g of 1-phenyl-3- (methoxymethyl) -5-aminopyrazole are dissolved in 100 cm3 of abs. Dissolved pyridine and mixed in portions with 23.9 g of p-nitrobenzenesulfonyl chloride. After stirring for twelve hours at room temperature, the solution is poured onto a mixture of ice and hydrochloric acid so that the pH value is always between
1 and 2 remain and the temperature does not rise above 5.
The precipitated 5- (p-nitro-benzenesulfonamido) -1-phenyl-3- (methoxymethyl) pyrazole is dissolved in alcohol water with the addition of sodium hydroxide solution and hydrogenated with 3 g of Raney nickel, then the alcohol is distilled off in vacuo and the solution acidified with acetic acid. The Nl- [l-phenyl-3- (methoxymeth- yl) pyrazolyl-5] sulfanilamide precipitates out, which after repeated recrystallization from ethanol-water melts at 16v165 and is identical to the product obtained in Example 1.
Example 12
20.3 g of 1-phenyl-3- (methoxymethyl) -5-aminopyrazole are dissolved in 100 cm3 of abs. Pyridine dissolved, mixed with 29 g of p-carbethoxyamino-benzenesulfonyl chloride while stirring and further stirred for twelve hours at room temperature. The solution is then added to a mixture of hydrochloric acid and ice in such a way that the temperature does not rise above 5 and the pH always remains at 1-2. The air-dried precipitate is with 200 cm3 2-n. Sodium hydroxide solution saponified for one hour, briefly boiled with activated charcoal and filtered.
The pH of the filtrate is adjusted to 5.5 with acetic acid while cooling with ice, the N, - [1-phenyl-3- (methoxymethyl) pyrazolyl-5] sulfanilamide separating out. After repeated recrystallization from alcohol-water, it melts at 164-165 and is identical to the products obtained in Examples 1 and 11.