Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,4-dwutdenku chinoksali¬ ny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilo¬ wa o 7—20 atomach wegla, grupe fenyIowa posia¬ dajaca do 3 takich samych lub róznych podstaw¬ ników, takich jak grupa hydroksylowa, aminowa, nitrowa, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub atom chlorowca, grupe naftylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa hydroksylowa, grupa aryloalkilo- wa zawierajaca w czesci alkilowej do 3 atomów wegla, grupe pirydylowa, piperydylowa, pirazy- nylowa, furylowa, nitrofurylowa luib a,a-dwufeny- lo-a-hydroksymetylowa.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie bakterio¬ bójcze i powoduja przyrost wagi.Znany z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1 058 047 i 1 202170 sposób wytwarzania 2-formy- Iohydrazónów 1,4-dwutlenku-chinoksaliny .polega na poddaniu reakcji 1,4-dwutlenku 2-fonmylochi- noksaliny lub jego dwuacetali z hydrazydem kwa¬ su alkilokarlboksylowegó o 1—7 atomach wegla lub z hydrazydem kwasu benzoesowego w metanolu.Otrzymane zwiazki wykazuja dzialanie bakterio¬ bójcze i powoduja przyrost wagi ciala u zwierzat.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych . pochodnych 1,4-dwutlenku-chinoksaliny o wzorze 1,f w którym R ma wyzej podane znaczenie pole¬ ga na poddaniu reakcji .aldehydu o wzorze 2, w .którym. Z oznacza atom tlenu lub grupe /0-alkil/2 z hydrazydem kwasu o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 2 i 3, czyli 1,4- -dwutlenek 2-foamylochinoksaliny i jego dwuace- tale oraz hydrazydy kwasów kanboksylowych o- trzymuje sie znanymi metodami, np. wedlug Ber. 84, 4771/1951/; Zn. Obshch. Hiim. 25, 161/1955/; belgijskiego opisu patentowego nr 669 353; brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1058 047; J« Zabiczky „The Chemistry of Araiides", rozdz. 10, str. 515.Interscience Publ., 1970.Reakcje 1,4-dwutlenku 2-formylochinoksaliny o wzorze 2 z hydrazydem prowadzi sie korzystnie stosujac maly nadmiar hydrazydu kwasu karbp- ksylowego w wodzie, w obecnosci kwasu.Jezeli poddaje sie reakcji 2-formylodwuacetal 1,4-dwutlenku chinoksaliny i hydrazyd kwasu kar- boksylowego, to reakcja przebiega korzystnie w srodowisku zawierajacym donory protonu, po krótkim ogrzewaniu do wrzenia. Srodowisko za¬ wierajace donory protonu otrzymuje sie przez wprowadzenie kwasu. Do tego celu stosuje sie za¬ zwyczaj kwasy mineralne, takie jak kwas chloro¬ wodorowy, siarkowy i fosforowy, lecz mozna rów¬ niez stosowac kwas p-toluenosulfonowy.Jako srodowisko reakcji stosuje sie dowolny roz¬ puszczalnik nie reagujacy z substratami i produk¬ tami reakcji, mieszajacy sie z kwasem uzytym ja¬ ko katalizator. Zwykle korzystne jest prowadze: reakcji w wodzie. 96 412W 412 Jezeli zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie metoda ciagla, to korzystnie do reakcji aldehydu z hydra¬ zydem stosuje sie surowy hydrazyd kwasu kar- boksylowego, bez wydzielania go z mieszaniny re¬ akcyjnej, w której zostal otrzymany. Do tej mie¬ szaniny dodaje sie nastepnie 1,4-dwutlenek 2-for- mylochinoksaliny lub dwuacetal. Sposób ciagly jest bardziej ekonomiczny, poniewaz wymaga mniejszej ilosci aparatury i mniejszego nakladu pracy niz sposób okresowy.Ze zwiazków o wzorze 1 ewentualnie wraz z innymi farmaceutykami lub zwiazkami o dziala¬ niu synergicznym, farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem, rozcienczalnikiem i/lub substancjami pomocniczymi mozna wytwarzac preparaty farma¬ ceutyczne, zwykle takie jak srodki przeciwfoakte- ryjme, powodujace przyrost wagi lub zwiekszajace stopien wykorzystania paszy.W wielu przypadkach dzialanie bakteriobójcze zwiazków o wzorze 1 jest takie same lub nawet silniejsze niz dzialanie znanych i stosowanych do tego ceilu preparatów, takich jak nitrofurantoina [3-/5-nitrofurfuirlideno/-'aniino/-hyo^ntoina] i thiaimphemkol {dw^chloro-N-/2-hydroksy-l-hydro- ksymetylo^2-/metanosulfonylofenylo/-etylo/-alceta- mid]. Zwiazki te podawane doustnie myszom wy¬ kazuja zwykle toksycznosc wyzsza niz 4t)0t) mg/kg wagi ciala.Poza tym, mowe zwiazki o wzorze 1 maja cenne dzialanie biologiczne, polegajace na utrzymywaniu i podnoszeniu poziomu wzrostu i wykorzystania paszy u swin, przy czym wartosc tego dzialania biologicznego jest porównywalna z dzialaniem srod¬ ka produkowanego przez firme Pfizer, o nazwie Macadox Presnis, uzywanego do tego samego celu.Toksycznosc zwiazków o wzorze 1 jest przy tym znacznie nizsza niz canbadoxu [dwirtOenek-N1, N4- _/3-nietylia-/2-chinoksalmyl^ .Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady, Przyklad I. 1,4-dwutlenek 2-fenyloacetyk)- hydcazonofoaflnykchiiiotealiny. 75 tol zawiesiny wodnej a§3w«raj%cej 11,8 g /0,05 mola/ 2-fonnyk)dwumetyloaeetalu 1,4-dwutlenku chinoksaliny i 4 ml stezonego kwasu solnego go¬ tuje sie okolo 10 minut, a nastepnie do mieszani¬ ny dodaje sie 50 ml cieplej zawiesiny wodnej 7,5 g /0,05 mola/ hydrazydu kwasu fenylooctowego. Po¬ zwala sie na ostygniecie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, a nastepnie miesza sie ja okolo 3 godziny. Kremowy osad odsacza sie, przemywa woda i etanolem. Otrzymuje sie 15,8 g fi&kf tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia a55~25tf°C.Przyklad II. 1,4-dwutlenek 2-/r-naftyloace- tyto/-hydra^ono(formylochinoksaliny.W 100 ml wody zawierajacej 0,5 ml stezonego kwasu solnego rozpuszcza sie 9,5 g /0,05 mola/ 1,4-dwutlenku 2-formylochinofcsaTiny, a nastepnie do otrzymanego roztworu dodaje sie 10,0 g /0,05 mola/ hydrazydu kwasu 1-naftylooctowego. Re¬ agenty miesza sie okolo 3 godziny w temperaturze pokojowej. Zawiesine odsacza sie i osad przemywa sie woda i etanolem. Otrzymuje sie 10,2 g /87°/o/ tytulowego zwiazku o temperatutat lopotania 246— -n247°C.Przyklad III. 1,4-dwutleaek I-/p4iydroksy- benzoilo/-hydrazonoformylochinok)saliny. 75 ml zawiesiny wodnej zawierajacej 11,8 g /0,05 mola/ 2-formylodwumetyloacetalu 1,4-dwutlenku chinoksaliny i 4 ml stezonego kwasu solnego go¬ tuje sie okolo 10 minut, a nastepnie do mieszani¬ ny dodaje sie 25 ml cieplej zawiesiny wodnej 7,75 g /0,051 mola/ hydrazydu kwasu p-nydroksy- benzoesowego. Pozwala sie na ostygniecie miesza¬ niny reakcyjnej do temperatury pokojowej, a na¬ stepnie miesza sie ja w tej temperaturze okolo 3 godziny. Wydzielone krysztaly odsajczm cie, prze- mywa woda i etanolem. Otrzymuje sie 14,05 g /02,4°/#/ tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 3oe?c.Przyklad IV. 1,4-dwutlenek 2-Jaurynoilohy- draaonofortnyiochinoksaliny. 75 ml zawiesiny wodnej zawierajacej 113 £ /0«O5 mola/ 2-formylodwumetyloacetalu 1,4-dwutlenku chinoksaliny i 5 ml stezonego kwasu fosforowego gotuje sie okolo 10 minut, a nastepnie do miesza¬ niny dodaje sie 50 ml cieplej zawiesiny wodnej 10,3 % /0,05 mola/ hydrazydu kwasu laurylowego.Pozwala sie na ostygniecie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, a nastepnie miesza sie ja w tej temperaturze w ciagu 3 godzin. Wydzie¬ lone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i eta- n nolem. Otrzymuje sie 16,4 g /84,9°/c/ tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 233°C.Przyklad V. 1,4-dwutlenek 2-/p-aminoben- zoilo/-hydrazonoformydochinoksaliny.W 100 ml wody zawierajacej 0,5 g kwasu p- -toluenosulfonowego rozpuszcza sie 9,5 g /0,05 mola/ 1,4-dwutlenku 2-formylochiiiotealiny a nastepnie do otrzymanego roztworu dodaje sie 7,55 g /O*05 mola/ hydrazydu kwasu p-aminobenzoesowego roz- pusfcczone w 50 ml metanolu. Reagenty miesza sie 40 przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie praesacza sie i osad przemywa sie woda i etanolem. Otraymuje sie 13,1 g /KL^/o/ tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 292°C.Przyklad VL 1,4-dwutlenek 2-/toitotyawlo/- 45 -ihydraizooo£ormylochinoksadiny.W 60 ml etanolu rozpuszcza sie 7,55 g /Q,05 mola/ estru etylowego kwasu nikotynowego i do otrzymanego roztworu wkrapla sia Ifl g /0,05 mola/ M°/d wodaianu hydrazyny.B0 Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 2 godziny, a nastepnie wkrapla sie do niej cieply roztwór 0,5 g /0,0a mola/ 1,4-dwutlenku 2-formylo-chino- ksaliny i 1 ml stezonego kwasu solnego w 140 ml metanolu. Pozwala sie na ostygniecie mieszaniny 55 reakcyjnej do temperatury pokojowej i w tej tem¬ peraturze rniejsza sie ja przez 2 godziny. Wydzie¬ lone krysztaly saczy sie i przemywa metanolem.Otrzymuje sie 13,2 g /8Mf/o/ tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 279°C. oo Przyklad VII. 1,4-dwutlenek 2-/izonikotyno- ilo/hydraizonoformylocninoksaliny.Poddajac reakcji 11,8 g /0,05 moda/ 2-fbrmylo- dwuimetyloacetalu 1,4-dwutlenku chinoksaliny i 6,85 g /0,O5 mola/ hydrazydu kwasu izonitootyno- 05 wego w sposób opisany w przykladzie I otrzymujeW 412 sie 14,4 g /93,2%/ tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienie 268°C.Przyklad VIII; 1,4-dwutlenek 2-p-chloroben- zoilohydrazonofórmylochinoksaliny.Poddajac reakcji 11,8 g /0,05 mola/ 2-formylo- dwumetyloacetalu 1,4-dwutlenku chinoksaliny i 8,5 g /0,05 mola/ hydrazydu kwasu f^chlorobenzo- esowego w sposób opisany w przykladzie II otrzy¬ muje sie 16,1 g /94%/ tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 274°C.Przyklad IX. 1,4-dwutlenek 2-/3'-nitrobenzo- ilo/-hydrazonoformylochinoksaliny.Z 9,5 g /0,05 mola/ 1,4-dwutlenku 2-formylochi- noksaliny i 9,05 g /0,05 mola/ hydrazydu kwasu 3-nitrobenzoesowego otrzymuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie II 16,5 g /91,6%/ tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 290°C.Przyklad X. 1,4-dwutlenek 2-/5'-nitro-2'- -furanoilo/-hydrazonoformylochinoksaliny.Poddajac reakcji 2-formylodwumetyloacetal 1,4- -dwutlenku chinoksaliny z hydrazydem kwasu 5- -nitrofuranokarboksylowego-2 w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 265°C, z wydajnoscia 82,6%.Przyklad XI. 1,4-dwutlenek 2-/P-fenylopro- pionylo/-hydrazonoformylochinoksaliny.Poddajac reakcji 2-formylodwumetyloacetal 1,4- -dwutlenku chinoksaliny i hydrazyd kwasu 0-feny- lopropionowego w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 241°C, z wydajnoscia 90,5%.Przyklad XII. 1,4-dwutlenek 2-stearoilohy- drazonoformylochinoksaliny.Poddajac reakcji 2-formylodwumetyloacetal 1,4- -dwutlenku chinoksaliny z hydrazydem kwasu stearynowego w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie tytulowy zwiazek o temperaturze top¬ nienia 233°C, z wydajnoscia 74,2%.Przyklad XIII. 1,4-dwutlenek 2-p-metoksy- benzylo/-hydrazonoformylochinoksaliny.Poddajac reakcji 2-formylodwumetyloacetal 1,4- -dwutlenku chinoksaliny z kwasem p-metoksyfoen- zylowym w sposób opisany w przykladzie I otrzy¬ muje sie tytulowy zwiazek o temperaturze top¬ nienia 260°C, z wydajnoscia 79%.Przyklad XIV. 1,4-dwutlenek 2-/piperydyno- -2'-karbonylo/-hydrazonoformylochinoksaliny.Poddajac reakcji 1,4-dwutlenek 2-formylochino- ksaliny z hydrazydem kwasu piperydynokarboksy- lowego-4 w sposób opisany w przykladzie II otrzy¬ muje sie tytulowy zwiazek o temperaturze topnie¬ nia 186°C, z wydajnoscia 75%. io Przyklad XV. 1,4-dwutlenek 2-/2'-hydroksy- -3'-nafitoilo/-hydrazonoformylochinoksaliny.Poddajac reakcji 2-formylodwumetyloacetal 1,4- -dwutlenku chinoksaliny z hydrazydem kwasu 2- -hydroksynaftoesowego-3 w sposób opisany w przy- kladzie I otrzymuje sie tytulowy zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 260°C, z wydajnoscia 97,3%.Przyklad XVI. 1,4-dwutlenek 2-/a,ct-dwufe- nylo-a-hydroksy/acetylohydrazonoformylochinoksa- liny.Poddajac reakcji 2-formylodwumetyloacetal 1,4- -dwutlenku chinoksaliny z hydrazydem kwasu ben¬ zoesowego w sposób opisany w przykladzie I o- trzymuje sie tytulowy zwiazek o temperaturze top¬ nienia 262—263°C, z wydajnoscia 94,9%. PL