DE1445909A1

DE1445909A1 - Verfahren zur Herstellung von Urethanen

Info

Publication number: DE1445909A1
Application number: DE19641445909
Authority: DE
Inventors: Max Hoffer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-09-20
Filing date: 1964-09-10
Publication date: 1969-04-10
Also published as: IL22065A; US3290326A; BE653176A; GB1066773A; FR3993M; NL6410922A

Description

#445909

RAN 4081/52

F. Hoffmann- La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Urethanen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Urethanen der allgemeinen Formel

Ri-C-

R——C Sj R

worin R eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäureester gruppe und R_x und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Aralkyl bedeuten, und von Säureadditionssalzen derselben. Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche der Formel HM/Og/Br

Coil. 1-10, 3O-34 HM

II-29 Sl/Ru 3.9-64.

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ι! ί

R₃O-C-N-C^ JC-R₂

worin Ri und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Aralkyl, R₃ gegebenenfalls halogensubstituiertes niederes Alkyl, gegebenenfalls halogensubstituiertes niederes Alkenyl, 5~ oder 6-gliedriges Cycloalkyl, niederes Aralkyl, ein 6-gliedriger heterocyclischer aromatischer Ring mit einem Heteroatom, durch einen 5~ oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom substituiertes niederes Alkyl oder einen Arylrest (vorzugsweise einen monocyclischen oder dicyclischen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl oder Naphthyl, der gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, Hälogenatome, niedere Alkoxygruppen oder eine Mischung solcher Gruppen substituiert sein kann)und R₄ Wasserstoff, niederes Alkyl, durch Halogen substituiertes niederes. Alkyl, niederes Alkenyl oder eine Benzylgruppe (welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann) darstellen,

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und Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Zweokraäseig stellen in der obigen Formel XI Ri und Ra Wasserstoff oder niedere Alkylreste dar. Insbesondere sind solche Verbindungen interessant, in welchen Ri die Methylgruppe und Ra Wasserstoff ist.

Innerhalb der Gruppen von Verbindungen der Formel II sind die Verbindungen der Formel

R_e_C N

p I I

-C-NH-

p I I

RibO-C-NH-a JC-R

worin Ra und R₉ Wasserstoff oder niederes Alkyl (wobei Re vorzugsweise niederes Alkyl und R₉ vorzugsweise Wasserstoff ist) und Rio niederes Alkyl (vorzugsweise Aethyl) oder Aryl (vorzugsweise mit weniger als 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl) darstellen,
von besonderem Interesse.

Eine weitere besonders interessante Gruppe von Ver- ' blndungen weist eine N-alkenylierte Carbaminsäureestergruppe auf, vorzugsweise eine N-allylierte Gruppe.

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In den obigen Formeln vorhandene Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Z.B. stellen sie niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, 2-Aethylbutyl, Hexyl, usw. dar. Geeignete niedere Alkoxyreste sind z.B. Methoxy, Aethoxy, Butoxy, usw. Der Begriff niederes Alkenyl umfasst geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Allyl, Methylallyl, β,β-Dimethylallyl, Propenyl, usw. Die Ausdrücke Aryl und niederes Aralkyl leiten sich zweckmässig von substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylresten ab, z.B. von Phenyl-niederen Alkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl, usw. Als Substituenten der Phenyl und Naphthylgruppen können beispielsweise niedere Alkylreste, wie Methyl, Aethylj Halogenatome, wie Chlor, Brom; niedere Alköxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, usw. genannt werden. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogenatome, nämlich Chlor, Brom, Fluor und Iod. 5- oder 6-gliedrige Cycloalkylreste sind die Cyclopentylgruppe und die Cyclohexylgruppe.

Wie aus der obigen Beschreibung hervorgeht, umfassen die Begriffe Aryl und Benzyl substituierte und unsubstituierte Radikale. Es können ein oder mehrere Substituenten vorhanden sein.

Als Vertreter von 5- oder 6-gliederigen heterocyclischen aromatischen Ringen mit einem Heteroatom und von niede-

w-

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ren Alky!gruppen, welche einen derartigen heterocycIisehen Rest aufweisen, können z.B. folgende genannt werden: Thienylniederes Alkyl, z.B. Thienylmethyl/ Furfuryl; Pyrrolyl-niederes Alkyl, z.B. Pyrrolylmethyl; Pyridyl-niederes Alkyl, z.B. Pyridylmethylj Pyrrolyl und Pyridyl genannt werden. Das Heteroatom kann z.B. Sohwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sein.

Die Urethane der Formel I, II und III bilden Säureadditionssalze. Diese Säureadditionssalze erhält man durch Behandlung der Basen der Formel I, II und III mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. oder mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Weinsteinsäure, Citronensäure, p-Toluolsulfonsäure, usw.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind therapeutisch wertvolle Stoffe mit monoaminoxydasehemmender Wirkung. Sie können insbesondere als Antidepressiva Verwendung finden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser,

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Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppqsitorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen* Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung^-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azid der Formel

R₁-C-

IV -R

ein Isocyanat der Formel

OCN-C

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oder ein« VerMndung der Formel

Rt-P

A-H-C-

i Hal

VI

worin Ri und R₂ dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, Hai ein Halogenatom darstellt und A das Kation eines alkalischen Mittels ist,

mit einem Alkohol umsetzt, erwünschtenfalls das erhaltene Urethan N-substituiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Azide der Formel IV können z.B. ausgehend von Verbindungen der Formel

RO-C-

So"

C-R₂

VII

worin Ri und R₂ dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzen und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten,

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"⁸" H45909

hergestellt werden. Zu diesem Zweck setzt man Verbindungen der Formel VII unter Bildung von Hydraziden der Formel

ti 1 ^vm

H₂NNH-C-CL^C-R₂

mit Hydrazin um. Durch Behandlung mit Salpetersäure führt man die erhaltenen Hydrazide der Formel VIII in Azide der Formel IV über.

j Man kann die erhaltenen Azide der Formel IV durch

Erwärmung in einem inerten Lösungsmittel in Isocyanate der Formel V umwandeln. Diese Umwandlung kann in einem beliebigen

ι Lösungsmittel erfolgen; es ist lediglich erforderlich, dass dieses Lösungsmittel nicht mit Wasser mischbar ist und aus dem Azid bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels Stickstoff abgespaltet wird. Geeignet sind z.B. Toluol, Benzol, Xylol, Aether, wie z.B. Isopropyläther, usw.

Verbindungen der Formel VI kann man z.B. aus Amiden j der Formel

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R_1-C N

HI I!

H₂NC-C C-R₂

worin Ri und R₂ dieselbe Bedeutung wie in Formel IV besitzen,

durch Behandlung mit Alkali und Halogen erhalten. Als Halogen verwendet man in dieser Reaktion vorzugsweise Chlor oder Brom, während als Alkali zweckmässig ein Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd, eingesetzt wird. Die Amide der Formel IX ihrerseits kann man in an sich bekannter Weise aus Estern der Formel VII durch Behandlung mit Ammoniak erhalten.

Die Umsetzung der Isocyanate der Formel V oder der Verbindungen der Formel VI mit dem Alkohol kann bei Raumtemperatur oder bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, bei Normaloder erhöhtem oder erniedrigtem Druck in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, usw. Vorzugsweise verwendet man zur Umsetzung der Isocyanate dasselbe Lösungsmittel, welches man bei der Herstellung der Isocyanate verwendet.

Bei Verwendung eines Azids der Formel IV wird dasselbe 909815/1112

ORJGiNAL !NSPECTED

zusammen mit dem gewünschten Alkohol unter Stickstoffentwicklung und Bildung des gewünschten Urethanes erwärmt» Der zur Umsetzung verwendete Alkohol kann zugleich als Reaktionsmedium dienen. Man kann auch den gewünschten Alkohol zu einer Mischung der Ausgangskomponente in. einem inerten Lösungsmittel fügen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z.B. Toluol, Benzol, Xylol, Isopropyläther, usw. Auch diese Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter oder erniedrigter Temperatur, bei Normaldruck oder bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen.

Erhaltene nicht N-substituierte Carbaminsäureester können in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem geeigneten Mittel am Stickstoff substituiert werden. Z.B. behandelt man Verbindungen mit einem Alkalimetallalkoholat, z.B. mit einem Natriumalkoholat, wie Natriummethylat, oder mit wässrigem Natriumhydroxyd in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid, Wasser oder eines niederen Alkanols, wie Methanol, usw. unter Bildung des entsprechenden N-Alkalimetallderivates, vorzugsweise des N-Natriumderivates. Die er-•haltenen Derivate werden dann mit einem geeigneten Sulfat oder Halogenid umgesetzt, wodurch die gewünschten N-Substituenten eingeführt werden können. Ein geeignetes Sulfat stellt z.B. Dimethylsulfat dar. Als geeignete Halogenide kann man niedere Alkylhalogenide, z.B. Methyliodid, Benzylhalogenide, z.B. Benzylchlorid, p-Chlorbenzylchlorid, usw., niedere Alkenylhalogenide, z.B. Allylbromid, usw., anführen.

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Beispiel 1

Ein mit Rührer und Thermometer versehener Dreihalskolben, welcher 77,5 g des Aethylesters der 4-Methyl-oxazoly 1-(5)-carbonsäure enthält, wird auf 35-¹^O⁰C erwärmt. Zu dem geschmolzenen Ester fügt man nun 70 ml 85#ige Hydrazinhydratlöeung. Die resultierende Mischung wird auf 4O-45°C erwärmt und während 15 Minuten unter gelegentlichem Kühlen bei dieser Temperatur gehalten.

Nun versetzt man mit 400 ml Aethanol, das vorgehend auf 0⁰C abgekühlt wird, lässt die resultierende Mischung während 20 Stunden bei 0-5°C stehen und filtriert den sich bildenden Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit 50 ml eiskaltem Alkohol wird der Niederschlag bei 5O~7O°C getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man bei l63-l64 C schmelzendes 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäurehydrazid,

Dasselbe Hydrazid erhält man auf folgende Weise: 508 g 4-Methy1-oxazolyl-(5)-carbonsäure, 66O g Thionylchlorid und 10 ml Dimethylformamid werden auf dem Dampfbad während 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bei 75-80°C/l2 mm destilliert. 568 g des erhaltenen 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäureehlorids werden sorgfältig in 570 ml Methanol gegeben. Nun wird die Reaktionstemperatur langsam erhöht bis die Reaktionsmischung unter Rückfluss zu sieden beginnt. Nun lässt man die Reaktionsmischung

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über Nacht abkühlen und versetzt mit 400 g Kaliumcarbonat in l600 ml Wasser. Das sich abscheidende OeI wird mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 2 Liter Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 10-15°C abgekühlt und mit 5OO ml 85#igeni Hydrazinhydrat versetzt. Man lässt während einer Stunde bei 15-20⁰C stehen, impft anschliessend die Reaktionsmiechung an und lässt sie während weiteren 24 Stunden bei 0 C stehen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, der Niederschlag auf dem Filter mit 200 ml kaltem Alkohol gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 4-Methyl-oxazolyl-(5)~ carbonsäurehydrazid vom Smp. 163-164 C erhält.

28,2 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-oarbonsäurehydrazid werden zu 70 ml 3 η wässriger Schwefelsäure gegeben. Ansohliessend versetzt man mit 200 g verkleinertem Eis. Unter Rühren fügt man nun 15 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser zu, und lässt die Mischung während IO-I5 Minuten stehen. Der während dieser Zeit gebildete Niederschlag wird durch zweimalige Behandlung mit je 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 25-35⁰C eingeengt, wobei man 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäureazid, welches ungefähr bei 40°C schmilzt, erhält. Dieses Azid löst man in 400 ml Aethanol und erhitzt auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen und Wasserausschluss während 6 Stunden. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus

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140 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält den Aethylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. 119°C.

Beispiel 2

28,2 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäurehydrazid werden zu 70 ml 3 η wässriger Schwefelsäure gegeben. Anschliessend versetzt man mit 200 g verkleinertem Eis und 400 ml Toluol. Die Mischung wird nun gerührt und mit 20 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser versetzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, über 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man versetzt die das 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäureazid enthaltende klare Toluollösung mit 20 g Phenol und erhitzt die Mischung unter Rückfluss und Rühren während 3 Stunden. Durch Destillation im Vakuum wird das Toluol und durch Destillation

ο / bei einer Badtemperatur von 100-120 C/ll mm das überschüssige Phenol entfernt. Der Rückstand verfestigt sich beim Kühlen und wird in 30 ml Aethylacetat aufgenommen. Beim Abkühlen auf 0° scheidet sich nach Zufügen von Heptan ein Niederschlag in kristalliner Form ab. Nach dem Umkristallisieren aus 50#igem Methanol erhält man den Phenylester von 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. 109-110°C.

Beispiel 5

15 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäureazid werden mit 909815/1112

300 ml n-Butanol während 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Butanol wird abdestilliert und der Rückstand bei I57-I6O C/ 11 mm destilliert. Man erhält als farbloses, viskoses OeI den n-Butylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure; n 1,4725.

Beispiel 4

15 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäureazid werden mit 120 ml tert. Butanol während 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach der Entfernung des überschüssigen Alkohols im Vakuum auf dem Wasserbad wird der Rückstand mit 150 ml Aether aufgerührt. Die Aetherlösung wird filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei man den tert. Butylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-earbonsäure vom Smp. 102-103 C erhält .

Beispiel 5

15 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäureazid werden in 200 ml 2-Chloräthanol gelöst und die Lösung während 6 Stunden auf dem Dampfbad unter wasserfreien Bedingungen erhitzt. Der überschüssige Alkohol wird durch Destillation im Vakuum entfernt. Nach der Umkristall!sation aus Wasser schmilzt der erhaltene 2-Chloräthylester der 4-Aethyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure bei 114-115°C.

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Beispiel 6

12 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-oarbonsäurechlorid in 100 ml Benzol werden unter Rühren zu einer Suspension von 6,7 g Matriumazid in 100 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird unter Rühren während 2 Stunden auf 40-5O⁰C erhitzt, filtriert und das Piltrat mit 20 ml Aethanol versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt und im Vakuum eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser erhält man den Aethylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. 119⁰C.

Beispiel 7

28,2 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäurehydrazid werden zu 70 ml In Schwefelsäure gegeben. Man versetzt mit 200 g verkleinertem Eis und anschliessend mit 400 ml Toluol. Unter Rühren der resultierenden Mischung fügt man 20 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser hinzu. Die sich abscheidende Toluolphase wird abgetrennt, über 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die klare Lösung, welche 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäureazid enthält, wird unter Rückfluss und Rühren während 4 Stunden erwärmt, wobei man 4-Methyl-oxazolyl-(5)- ' isocyanat erhält. Man lässt die erhaltene Lösung auf 7O-8O°C abkühlen und versetzt mit 26 g p-Chlorphenol. Unter Rühren wird während 3 Stunden erhitzt und die Mischung nach dem Abkühlen

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mit ungefähr 30 ml gesättigter alkoholischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das gebildete Hydroohlorid des ρ-Chiorphenylesters der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure scheidet sich aus. Nach dem Abfiltrieren wird das Hydrochlorid auf dem Filter mit Aether gewaschen, in 100 ml Wasser, welches durch wässrigen Ammoniak schwach alkalisch gemacht wird, aufgeschlämmt und das gebildete kristalline Material abfiltriert. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus 50#igem Methanol erhält man nach dem Trocknen bei 6O-7O°C den p-Chlorphenylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. 105-106 C.

Beispiel 8

Nach den Angaben im Beispiel 7 wird eine Toluollösung von 4-Methyl-oxazolyl-(5)-isocyanat hergestellt. Zu der kalten Toluollösung fügt man. 25 g Hydrochinonmonomethylather zu. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Mischung mit ungefähr 30 ml gesättigter alkoholischer Chlorwasserstofflösung. Es scheidet sich das Hydrochlorid des p-Methoxyphenylesters der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure ab. Das Hydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und in 100 ml, durch wässrigen Ammoniak schwach alkalisch gestelltem Wasser aufgesch lammt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält den p-Methoxy-phenylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. 85-86 C.

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Beispiel Q

31»3 g 4-Chlor-3,5-dimethylphenol werden zu einer gemäss den Angaben im Beispiel 7 bereiteten Lösung von 4-Methyl-oxazolyl-(5)-isooyanat gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren und Rüokflussbedingungen während 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Mischung mit ungefähr 30 ml einer gesättigten alkoholischen Chlorwasserstofflösung und trennt das sich abscheidende Hydrochlorid des 4-Chlor-3i5-dimethylphenylesters der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure ab. Nun schlämmt man dieses Hydrochlorid in 100 ml schwach alkalisch gestelltem Wasser aus und filtriert den sich bildenden Niederschlag ab. Der Rückstand wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Man erhält den 4-Chlor-3,5-dimethyl-phenylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. IO9-IIO C.

Beispiel 10

22 g Benzylalkohol werden sorgfältig zu einer gut gekühlten Toluollösung von 4-Methyl-oxazolyl-(5)-isocyanat (welche aus 28,2 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäurehydrazid gemäss den Angaben in Beispiel 7 gewonnen wird) gegeben. Die Mischung wird während einer Stunde auf 60-7O⁰C erwärmt und anschliessend während einer weiteren Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen scheidet sich bei Zufügen von 30 ml gesättigter alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid des Benzyl-

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esters der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure ab» Dieses Hydrochloric! wird durch Behandlung mit 100 ml schwach alkalisch gestelltem Wasser versetzt. Der sich ausscheidende Benzylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Toluol bei 9I C.

Beispiel 11

Eine warme Lösung von 30 g ß-Naphtol in 200 ml erwärmtem Toluol wird zu einer gemäss den Angaben im Beispiel 7 hergestellten kalten Lösung von 4-Methyl-oxazolyl-(5)-isocyanat gegeben« Die Mischung wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend abgekühlt, filtriert und das Piltrat mit 20 ml gesättigter alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Es scheidet sich das Hydrochlorid des ß-Naphthylesters der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure aus» Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und in Wasser ausgeschlämmte Nach der Neutralisierung mit Ammoniak scheidet sich der ß-Naphthylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure ab, welcher nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 138^OC schmilzt.

Beispiel 12

Eine Toluollösung von 4-Methyl-oxazolyl-(5)-isocyanat wird gemäss den Angaben in Beispiel 7 hergestellt. Die ge-

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kühlte Toluollösung versetzt man mit 20 g Furfurylalkohol. Man erwMrmt nun die erhaltene Mischung während 4 Stunden unter Rüokflussbedlngungen. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zu einer sirupö&en Masse eingeengt, in 80 ml Aether gelöst und auf -5°C abgekühlt. Es scheidet sich der Furfurylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure aus. Die gebildeten Kristalle werden abgetrennt und getrocknet; sie schmelzen bei 78°C.

Beispiel Γ5

50 g Cyclohexanol werden zu einer gemäss den Angaben in Beispiel 7 aus 56,4 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäurehydrazid bereiteten Toluollösung von 4-Methyl-oxazolyl-(5)-isocyanat gegeben. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit JO ial einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt und das sich abscheidende Hydrochlorid des Cyclohexylesters der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure abfiltriert. Nach dem Waschen rait Aether wird der Niederschlag in 100 ml Alkohol aufgeschlämmt und durch Zufügen von wässrigem Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Das sich ausscheidende kristalline Material wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiertj man erhält den Cyclohexy!ester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom

Smp. 75-76°C.

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Beispiel l4

50 g fein verteiltes 4-Methyl-5-carbamoyl-oxazol werden in 140 ml 3 η Natriumhydroxydlösung bei einer Temperatur von 25-32⁰C suspendiert. Man versetzt sorgfältig mit 140 ml einer wässrigen Hypoehloridlösung {1J% aktives Chlor). Während 30 Minuten wird die Temperatur nunmehr bei 32-33 C gehalten und das Reaktlonsgefäss gelegentlich in ein kaltes Wasserbad getaucht. Die Mischung wird dann auf -5-'OC abgekühlt und das sich ausscheidende Natriumsalz des 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäurechloramids abfiltriert. Der Rückstand wird auf dem Filter möglichst trocken gepresst, anschliessend in 5°0 ml abs. Aethanol aufgenommen und bei 0 C über Nacht stehengelassen. Nun erhitzt man die Lösung auf dem Dampfbad während 2 Stunden. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und das Flltrat im Vakuum eingeengt. Der kristalline Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält den Aethylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. II9 C.

Beispiel 15

öemäss den Angaben im Beispiel 14 aus 50 g 4-Methyl-5-carbamoyl-oxazol hergestelltes Natriumsalz des 4-Methyloxazolyl- (5)-carbonsäurechloramids wird in 500 ml Methanol gelöst, die erhaltene Lösung während 2 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad erhitzt und der sich bildende Niederschlag ab- "*

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SKSFECTED

filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 135-137°C/ll mm destilliert. Der Methylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure verfestigt sich im Auffanggefäß und schmilzt bei 109-11O⁰C.

Beispiel 16

26 g des Aethylesters der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure werden in 52 ml 3 η wässriger Natriumhydroxydlösung bei 10-15°C gelöst. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 15 ml Dimethylsulfat und rührt während 2 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 10-15 C. Unter ständigem Rühren wird nun mit 20 ml 3 η Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach ungefähr einer Stunde extrahiert man zweimal mit je 70 ml Aether, die Aetherauszüge werden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird im Vakuum bei 40 mm und 109-HO⁰C destilliert. Man erhält den Aethylester der 4,N-Dimethyl-oxazolyl-

24
(5)-carbaminsäure, n_ß = I,46l8.

Beispiel 17

2,5 g Natrium werden in 50 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 17 g des Aethylesters der 4-Methyloxazolyl-(5)-carbaminsäure und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 40 ml Dimethylformamid gelöst und mit 13 S p-Chlorbenzylchlorid versetzt. Nun erwärmt man während

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15 Minuten auf 60-7O⁰C, verdünnt mit Wasser und extrahiert rait Aether. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der sich bildende Niederschlag verfestigt sich beim Kühlen. Nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther schmilzt der erhaltene Aethylester der N-p-Chlorbenzyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure bei 35°C·

Beispiel 18

Zu einer aus 4,6 g Natrium und 100 ml Methanol bereiteten Mischung fügt man 34 g des Aethylesters der 4-Metbyloxazolyl-(5)-carbaminsäure. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zu einer amorphen Masse eingeengt. Diese Masse wird in 80 ml Dimethylformamid gelöst und anschliessend mit 24,2 g Allylbromid versetzt. Die Reaktionsraischung erwärmt sich nun

ο
auf eine Temperatur von ungefähr 60 C. Nach dem Abklingen der spontanen Reaktion wird die Mischung auf 80-9O⁰C während 30 Minuten erwärmt. Nun wird abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aetherauszug wird mit 3 η wässriger Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Aethers destilliert man den Rückstand im Vakuum bei 112-113⁰C. Man erhält als farbloses OeI den Aethylester der N-Allyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure; n^² = 1,4718.

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Beispiel 19

Zu einer aus 2,5 g Natrium und 150 ml Methanol bereiteten Mischung fügt man 17 g des Aethylesters der 4-Methyl- oxazolyl-(5}-carbaminsäure. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuuffl eingeengt und der Rückstand in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Nun versetzt man mit 13 g Benzylchlorid und erhitzt während I5 Minuten auf 6O-8O°C. Man kühlt nun ab, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Aether. Der Aetherextrakt wird getrocknet, zum Teil abdestilliert und anschliessend mit 100 ml Petroläther vom Siedepunkt 6O-9O C versetzt. Der nach dem Abkühlen und Impfen sich bildende Niederschlag wird über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält den Aethylester der N-Benzyl-4-a»ethyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. 29-30 C. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 60-90⁰C) schmilzt das Produkt bei 31-32°C.

Beispiel 20

Zu einer aus 5 g Natrium in 100 ml Methanol hergestellten Mischung fügt man 34 g des Aethylesters der 4-Methyloxazolyl-(5)-carbaminsäure. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und abgekühlt. Der Rückstand wird in 100 ml Dlmethylforaiamid durch Erwärmen auf 6O-7O C gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung versetzt man mit 40 g Propyljodid. Nach dem Abklingen der spontan einsetzenden Reaktion wird die Mischung auf dem

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Dampfbad während 15 Minuten erwärmt, anschliessend mit 25O ml Wasser versetzt und dreimal mit Aether extrahiert. Die Aether-

extrakte werden vereinigt und mit 100 ml Wasser, anschliessend mit 3 η Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit 50 "¹^ Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Aethers destilliert das verbleibende OeI bei ll8-120^OC/l2 mm. Man erhält den Aethyl-

ester der N-Propyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure; n^ = 1,4588.

Beispiel 21

Zu einer aus 7,5 g Natrium und 150 ml Methanol bereiteten Mischung fügt man 72 g des Benzylesters der 4-Methyloxazolyl-{5)-carbaminsäure. Die Mischung wird Im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 25O ml Dimethylformamid auf dem Dampfbad gelöst. Nach dem Abkühlen wird mit 38 g Allylbromid sorgfältig versetzt. Nun erwärmt man die Reaktionsmischung während einer halben Stunde auf 50⁰C, verdünnt mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Aether. Der Aetherextrakt wird zweimal mit Wasser und einmal mit 3 π Natriumhydroxydlösung gewaschen. Nach der Entfernung des Aethers erhält man den Benzylester der N-Allyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure in öliger Form. Siedepunkt 185-188°C/12 mm, v& ο 1,5260.

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-25- UA5909

Beispiel 22

Eine aus 7,5 g Natrium und I50 ml Methanol bereitete Mischung wird sorgfältig mit 59,4 g des tert.Butylesters der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure versetzt. Die resultierende Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 120 ml Dimethylformamid gelöst und mit 40 g Allylbromid versetzt. Die Reaktionsmischung wird während einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Aufarbeiten der Reaktionsmischung nach den Angaben im Beispiel l8 erhält man den tert. Butylester der N-Allyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure bei 110°C/ll mm. Das Destillat kristallisiert beim Stehenlassen bei Raumtemperatur. Durch Umkristallisieren aus Petroläth'er (6O-9O C) erhält man ein bei 43 C schmelzendes Produkt.

Beispiel 25

Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzungs

Phenylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)~ carbaminsäure

Milchzucker Maisstärke Talk

Total 210 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die Mischung wird dann

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50	mg
125	mg
30	mg
5	mK

durch eine Zerkleinerungsmaschine gelassen und in den Mischer zurückgeführt, wo ihr der Talk zugesetzt wird. Nach gutem Durchmischen wird die Mischung in Gelatinekapseln der Grosse Nr. 4 abgefüllt.

Beispiel 24
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

Phenylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure

Milchzucker Maisstärke Calciumstearat

Total

Der Wirkstoff und die übrigen Ingredienzen werden gut vermischt. Die Mischung wird auf einer Tablettiermaschine zu Klumpen von etwa 2,5 cm Durchmesser und 0,8 cm Dicke gepresst, welche dann zu einem Granulat (etwa 1,2 mm) zerkleinert werden. Das erhaltene Granulat wird dann zu 100 mg Tabletten gepresst.

Beispiel 25

Herstellung einer parenteralen Anwendungsform, welche 100 mg Phenylester der 4-Methyl-oxazolyl-(5)-oarbaminsäure je 10 cc Ampullen enthält. Da der Wirkstoff in Wasser auf

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25,0	mg
72,0	mg
2,0	mg
1,0	mg
100,0	mg

längere Zeit nicht haltbar ist, wird er als Trockenform aufbewahrt und vor der Verabreichung mit redestilliertem Wasser zu einer Injektionslösung verarbeitet.

Eine 2%ige Lösung des Wirkstoffes in frisch redestilliertem Wasser wird durch Solubilisieren des Wirkstoffes mit Natronlauge bis EU einem pH von 8,5-9,0 hergestellt. Die Lösung wird über einen Asbest-Filter genutscht, der mit redestilliertera Wasser vorgewaschen wurde, und das überschüssige Wasser wird im Vakuum entfernt. Die Lösung wird dann über eine Filterkerze filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 10 cc-Ampullen abgefüllt, wobei die Ampullen nur bis zur Hälfte gefüllt und ansohllessend gefriertrocknet werden.

Beispiel 26

I Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung: :

Aethylester der N-Allyl-4-methyl-oxazolyl-(5)- ' carbaminsäure 25,5 mg

Kieselsäure 50,0 mg

Milchzucker 109,5 mg

Maisstärke 30,0 mg

j Talk 5.0 mg

Total 220,0 mg

Der Wirkstoff wird in einer kleinen Menge wässrigem

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ORIGINAL INSPECTED

10	mg
25	mg
114	mg
50	mg
8	mg
5	mpc

Alkohol (3056) gelöst und die Lösung zusammen mit der Kiesel- ^u"H,_fcJ säure in einen geeigneten Mischer gegossen. Das feuchte Ad- . ■ sorbat wird auf Papier bei 44° getrocknet und wieder in den Mischer gegeben, wo es mit dem Milchzucker und der Maisstärke gut vermischt wird. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine gelassen und das erhaltene Granulat im Misoher mit dem Talk gut vermischt. Die Mischung wird schliesslioh in Hartgelatinekapseln Nr. 4 abgefüllt.

,i

Beispiel 27 Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung}

^; -'Mi Aethylester der N-Allyl-4-methyl-oxazolyl-(5)- ·',$?

carbaminsäure 10 mg " ν H

Kieselsäure Milchzucker Maisstärke Vorgelatinisierte Maisstärke Caloiumstearat

Total 210 mg

Der Wirkstoff wird in einer kleinen Menge wässrigem Alkohol (30$) gelöst und in einem geeigneten Mischer an der Kieselsäure adsorbiert. Der Milchzucker, die,Maisstärke und die vorgelatinisierte Maisstärke werden zugesetzt, mit dem Adsorbat gut vermischt und mit Wasser zu einer dicken Paste

^909815/11 12 ■ ORiGlNAL .NSPECTED

verarbeitet. Die feuchte Masse wird dann durch ein Sieb Nr.12 gepresst und auf Papier bei 44 getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb Nr. 14 gelassen, im Mischer mit dem Calciumstearat gut vermischt und schliesslich zu Tabletten von 210 mg gepresst.

Beispiel 28

Herstellung einer parenteralen Lösung nachstehender Zusammensetzung:

Aethylester der N-Allyl-4-methyl-oxazolyl-(5)~ carbaminsäure

Propylenglykol Benzylalkohol (benzaldehydfrei) Alkohol (wasserfrei) Natriumbenzoat Benzoesäure

Redestilliertes Wasser ad

51 g Wirkstoff werden in I50 ml Benzylalkohol gelöst, Zur erhaltenen Lösung werden 4000 ml Propylenglykol, 1000 ml Alkohol und 488 g Natriumbenzoat in 3000 ml redestilliertes Wasser gegeben. Das Volumen wird mit redestilliertem Wasser auf 10.000 ml gebracht und die Lösung durch eine Filterkerze filtriert und in geeignete Ampullen abgefüllt, welche mit Stickstoff begast, versiegelt und im Autoklaven während 30 Minuten bei 0,7 atm. gehalten werden. 909815/1115

5,1	mg	ml
0,4	ml ι	mg
0,015 ml	mg
0,1	ml
48,8
1,2
1,0

Claims

Patentansprüche

iJ Verfahren zur Herstellung von Urethanen der allgemeinen Formel

Ti

R C ^C "R₂

worin R eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäureestergruppe und Ri und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Aralkyl bedeuten,

und Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azid der Formel

IV

N₃-C-C! .C-R₂

ein Isocyanat der Formel

9098 15/1112 - ^OfUG!^L inspected

R₁-C H

OCN—

odtr eint Verbindung der Formel

1 ι.

worin Ri und R2 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, Hai ein Halogenatom bedeutet und A das Kation eines alkalischen Kittels darstellt.

Bit einem Alkohol umsetzt, erwünechtenfalls das erhaltene Urethan Η-substituiert und erwünschtenfalls in ein Säureaddltionasalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der Formel

R₉-OH verwendet, L

909815/1112 ' ^_n

ORiGtNAL INSPECTED ,

1U5909

worin Rs gegebenenfalls halogensubstituiertes niederes Alkyl, gegebenenfalls halogensubstltuiertes niederes Alkenyl, niederes Aralkyl, Aryl, ein 6-gliedrlger heterooyolieoher aromatieoher Ring mit einem Heteroatom oder duroh einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom* substituiertes niederes Alkyl bedeutet.

3* Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennseichnet, dass Rs eine niedere Alkylgruppe, oder eine monooyollsohe oder dioyolisohe Arylgruppe, wie . ■· Phenyl oder Naphthyl, das durch niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet.

4. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-3, daduroh gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan an Stickstoff des Carbaminsäureester duroh eine niedere Alkylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder niederes Alkyl substituierten BentyIrest substituiert.

5· Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, daduroh gekennzeichnet, dass R₅ einen 5- oder 6-gllederlgen Cyoloalkylrest darstellt.

ORIGINAL INSPECTED 9 0&815/1112 ·

ι 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadureh gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan am Stickstoff durch eine niedere Alkenylgruppe substituiert.

7. Verfahren naoh Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-allyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und als Alkohol Aethanol, n-Butanol oder Phenol verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-alkyliert oder N-benzyliert.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-p-chlorbenzyliert.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-alkenyliert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-allyliert.

13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäureazid, 4-Methyl-oxazolyl-(5)-isocyanat oder 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäure-

909 815/1112 - _rocrTp₀

OBiGiNAL INSPECTED

■ ■ ■ · ■■ ■ ν. : 1 · *,

halogenamid mit Aethanol umsetzt und den erhaltenen Aethylester der 4-Methyl-oxazolyl-^-carbaminsäure mit einen Allylierungsmittel behandelt.

OFUQIf^L !NSPECTED

9 0 9 815/1112