AT218021B

AT218021B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen

Info

Publication number: AT218021B
Application number: AT609959A
Authority: AT
Inventors: Albert Gordon Caldwell; Leslie Percy Walls
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1959-08-21
Filing date: 1959-08-21
Publication date: 1961-11-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin RI eine Alkylgruppe, welche geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder eine Alkoxykarbonylgruppe, in welcher die Alkoxygruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-5 Kohlenstoffatome aufweist, und R 2 eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe, welche 2-10 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten und, wenn diese Verbindungen basisch sind auch von Salzen derselben Säuren. 



   Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und für den Fall, dass derartige Verbindungen basisch sind, auch ihre Salze gegen Dictyocaulusarten, wie beispielsweise Dictyocaulus filaria bei Guineaschweinen und Dictyocaulus viviparus bei Rindvieh wirksam sind. 



   Vorzugsweise wird gemäss der vorliegenden Erfindung das N-3-Chlorpropionyl-N'-methylpiperazin hergestellt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden durch Azylierung eines N-Alkyl-oder NAlkoxykarbonylpiperazins, beispielsweise mit einem geeigneten Säurechlorid oder Säureanhydrid, hergestellt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Azeton oder Benzol, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise eines alkalischen Salzes, wie Natriumkarbonat oder eines Überschusses des N-Alkoxykarbonylpiperazins selbst. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei welchen Rl eine Alkylgruppe darstellt, in Form ihrer Salze mit Säuren, beispielsweise als Hydrochloride, und nicht als freie Basen, isoliert. 



   Die erfindungsgemäss gewonnenen Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten, welche nach irgendeinem bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, dargereicht werden. 



   Für orale Anwendung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen verwendet werden, welche Verdünnungs-, Dispersions- und oberflächenaktive Zusätze enthalten können und welche als Aufschlämmung in Wasser oder in einem Sirup in Kapseln oder Hülsen in trockenem Zustand oder in einer nicht wässerigen Suspension, wenn ein Suspendiermittel enthalten ist, verabreicht werden können ; weiterhin können sie verabreicht werden in Tablettenform, wenn Bindemittel und Gleitmittel darin enthalten sind oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Öl oder in einer Wasser- Öl-Emulsion, wenn Geschmackstoffe, Stoffe zur Haltbarmachung, Suspendier-, Verdickung-un Emulgiermittel darin enthalten sind. Die Granulate oder Tabletten können auch dragiert werden. 



   Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in wässerigen oder nicht wässerigen Injektionslösungen verabreicht werden, welche ausserdem Antioxydantien, Puffer, bakteriostatische Mittel, Mittel zum Löslichmachen von relativ unlöslichen Verbindungen sowie Stoffe, welche die Salze mit dem Blut isoton machen, enthalten   können ;   die Verbindungen können auch in wässerigen oder nicht wässerigen Suspensionen mit einem Gebalt an Suspendiermitteln und Verdickungsmitteln verabreicht werden. Injektionslösungen für sofortigen Gebrauch können aus sterilen Pillen, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, welche Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und oberflächenaktive Stoffe sowie Bindemittel und Gleitmittel enthalten können. 



   Die Verbindungen können auch für äusserliche Verwendung in Salbenform dargereicht werden, wenn sie zu einer fettigen oder mit Wasser mischbaren Substanz zugesetzt werden oder in Cremen durch Zusatz zu Wasser oder einem Öl, wobei auch Emulgiermittel zugesetzt werden können. 



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 

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   Beispiel 1 : 12, 7 g   3-Chlorpropionylchlorid   wurden tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Mischung von 10, 6 g wasserfreiem Natriumkarbonat und 10 g N-Methylpiperazin in 150 ml trockenem Azeton zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und filtriert. 



  Das Filtrat wurde auf ein geringes Volumen unter reduziertemDruck eingedampft und es wurde ein Überschuss an einer ätherischen Chlorwasserstofflösung zugesetzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel abgedampft und der gummiartige Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde so N-3-ChlorpropionylN'-methylpiperazin-hydrochlorid in Form von kleinen farblosen Platten, Fp. 190  C, unter Zersetzung isoliert. 



   Beispiel   2 : N-3-Chlorpropionyl-N'-äthoxykarbonylpiperazin   wurde gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus   N-Äthoxykarbony1piperazin   hergestellt. Es wurde bei   164-166  C   unter einem Druck von 0, 5 nun destilliert. 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 31, 6 g N-Äthoxykarbonylpiperazin in 100 ml Benzol wurde portionenweise unter Schütteln mit einer Lösung von 12, 7 g   2-Chlorpropionylchlorid   in 25 ml Benzol versetzt. 



  Es fand spontane Reaktion unter Abscheidung von Kristallen statt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwei Stunden lang unter   Rückfluss   erhitzt, gekühlt und vom abgeschiedenen N-Äthoxykarbonylpiperazinhydrochlorid abgetrennt. Das Filtrat wurde eingedampft und es wurde N-2-Chlorpropionyl-N'-äthoxykarbonylpiperazin bei 0, 8 mm Druck-und 152-154  C abdestilliert. Dieses kristallisierte beim Abkühlen langsam. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel I : 
 EMI2.1 
 worin RI eine Alkylgruppe, welche geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-5 Kohlenstoffatome 
 EMI2.2 
 und 1-5 Kohlenstoffatome aufweist, und R eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe, welche 2-10 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten und, wenn diese Verbindungen basisch sind, auch von Salzen derselben mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein   N-Alkyl-oder N-Alkoxykarbonylpiperazin,   beispielsweise mit einem geeigneten Säurechlorid oder Säureanhydrid, azyliert wird und hierauf gegebenenfalls die Reaktionsmischung, welche das basische Produkt der Formel I enthält, mit der gewünschten Säure umgesetzt und das Salz abgetrennt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Azeton oder Benzol, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie etwa eines alkalischen Salzes, z. B. Natriumkarbonat oder eines Überschusses des N-Alkoxykarbonylpiperazins selbst, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und bzw. oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass N-Äthoxykarbonylpiperazin mit 2-Chlorpropionylchlorid zu N-2-Chlorpropionyl-N'-äthoxykarbonylpiperazin umgesetzt wird.