DE2409386A1 - Verfahren zur herstellung von 2,5disubstituierten benzamiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,5disubstituierten benzamiden

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DE2409386A1
DE2409386A1 DE19742409386 DE2409386A DE2409386A1 DE 2409386 A1 DE2409386 A1 DE 2409386A1 DE 19742409386 DE19742409386 DE 19742409386 DE 2409386 A DE2409386 A DE 2409386A DE 2409386 A1 DE2409386 A1 DE 2409386A1
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methoxy
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radical
molecular weight
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DE19742409386
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Jacques Acher
Gerard Bulteau
Jean-Claude Monier
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D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
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D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Societe d1Etudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-Prance, S.A., Paris 7°, Frankreich
"Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Benzamiden"
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Benzamiden der allgemeinen "Formel I
CONH(CH2)n A
(D
in der
A ein Mono- oder Dialkylaminorest mit niedrigem Molekularegewicht ist, "bei dem die Alkylreste unter Bildung eines Ringes mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel miteinander verbunden
sein können, und,
sofern dieser Ring ein Stickstoffatom enthält, dieses mit einem Alkylrest von .niedrigem Molekulargewicht verbunden sein kann (so hergestellte Ringe sind z.B. Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Imidazo-
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licLinyl-, Piperazino-, Morpholino- oder Ihiazolidinylringe); !
oder A ein heterocyclischer Rest der allgemeinen IOrmel
ι (c?oL
'N
I
R
ist, in der R einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder einen Alkylenrest "bedeutet,und m eine ganze Zahl unter 4 ist,
B einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder einen Alkylenrest darstellt,
η den Wert 1 oder 2 hat und
X eine Aminogruppe, ein Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Alkylenrest ist,
sowie ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren., und ihren quartären Ammoniumsalzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,5-disubstituiertBS Benzoylchlorid der allgemeinen Formel II
COCl
(II)
in d#r B und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit Bleithiocyanat
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unter Bildung des entsprechenden Benzoylisothiocyanats umsetzt und anschließend die so erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel III
H2N(CH2)nA (III)
in der A und η die vorgenannte Bedeutung haben, zu der Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:
COCl
+ 1/2 Pb (SCN)2
.CONCS
ONCS
CONH(CH2 )2 A
Die Herstellung der folgenden Verbildungen ist lediglich beispielhaft gezeigt, was in keiner Weise eine Beschränkung bedeuten soll.
Beispiel 1
N—(1 iiAthyl-2~pyrrolid.ylmethyl) - 2-methoxy-5-sulfamidObenzamid Stufe 1: 2-Methoxy-5-sulfamidobenzoylispthiocyanat Ein 500 ml fassender, mit Rührer, Thermometer und Kühler ausgerüsteter Kolben wird mit 8 g (0,0251MoI) Bleithiocyanat und 100 ml Benzol beschickt.
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Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt "bis es sich gelöst hat. Nach dem Abkühlen auf etwa 5O0C werden 12,5 g (0,0501 Mol) 2-Methoxy-5-su'lfamidobenzoylchlorid zugesetzt. Dann wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, filtriert, abgekühlt und über Nacht krsitallisieren gelassen.
Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt, mit wenig kaltem Benzol gewaschen und im Exsiccator unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält 2,6 g (20 Prozent Ausbeute) 2-Methoxy-5-sulfamidobenzoylisothiocyanat vom Έ. -1380C.
Stufe 2: N-(i-lthvl-2-pyrrolidvl methyl) - 2-methoxy-5-sulfamidobenzamid
Ih einem 50ml fassenden, mit Rührer, einer Bromampulle und einem Thermometer ausgerüsteten Kolben werden 0,6 g (0,047 Mol) N-Äthyl-oi-aminomethylpyrrolidinund 5 ml Methyläthylketon, während man die Temperatur auf 200C hält, tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g (0,05 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamidobenzoylisothiocyanat in 20 ml Methyläthylketon versetzt. Nach anschließendem 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene hygroskopische Niederschlag abfiltriert. Der !Feststoff wird in 10 ml Chlorwasserstoff säure enthaltendem Wasser durch Erhitzen zum Sieden gelöst und mit heißem Ammoniak erneut ausgefällt.
Nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet.
Man erhält 0,4 g (25 Prozent Ausbeute) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidobenzamid vom F. 1790C.
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- 5 -Beispiel 2
IT- (Diäthylaminoäthyl) ^-methoxy-S-methylsulf onylbenzainid
Stufe 1 ; 2-Methoxy-5-methylsulfonyrbenzoylisothiocyanat Ein 500 nil fassender, mit Rührer, Thermometer und. Kühler ausgerüsteter Kolben wird mit 30 g (0,09 Mol) Bleithiocyanat und 37O ml Benzol beschickt.
Man erhitzt zum Sieden um eine Lösung zu erhalten, dann werden nach dem Abkühlen auf etwa 50 C portionsweise 45 g (0,18 Mol) 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 0,8 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend heiß filtriert, das 3?iltrat wird im Kühlschrank abkühlen und kristallisieren,gelassen.
Beim Abfiltrieren des Produkts erhält man 41 f 5 g (84 Prozent Ausbeute) 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylisothiocyanat vom P. 1090C
Stufe 2: N-(Diäthylamino.äthyl ).- 2-methoxy-5-methylsulfonyl benzamid
In einem 250 ml fassenden, mit Rührer, Thermometer, Kühler und einer Bromampulle versehenen Kolben werden 4»5 g (0,04 Mol) N,N-Diäthylathylendiamin und 2OmL Methyläthylketon> während man
etwa
die 'temperatur auf^20 C hält, mit einer Lösung von 10,85 g (0,04" Mol) 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylisothiocyanat in 160 ml Methylethylketon versetzt.
Nach 5-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem jpruck abgedampft, dann wird der Rüokstand mit 50 ml Wasser und anschließend mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion.versetzt«
Nach dem Abkühlen im Kühlschrank wird die entstandene Base abfil-
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triert und mit Wasser gewaschen.
Man erhält 8 g (61 Prozent Ausbeute) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid vom F. 1180C.
Zur Bildung des Hydrochlorids löst man diese Base in der Wärme in möglichst wenig Äthanol auf, setzt Aktivkohle zu und filtriert.
Das Piltrat wird mit Chlorwasserstoff in Äthanol bis zu einem pH von 1 versetzt.
Nach dem Abkühlen im Kühlschrank, !Filtrieren, Waschen mit wenig Äthanol und Trocknen im Trockenschrank bei 5O°C erhält man 6,7 g Hydrochlorid vom F. 1960C.
Beispiel 3
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidyl methyl) - 2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid Stufe 1: 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoylisothiocyanat
Ein 5OO ml fassender, mit Rührer, Thermometer und Kühler ausgerüsteter Kolben wird mit 8 g (0,025 Mol) Bleithiocyanat und 100 ml Benzq.1 beschickt.
Dann wird das Gemisch so lange zum Sieden erhitzt, bis es gelöst ist. Nach dem Abkühlen auf etwa 500C werden 13,1 g (0,05 Mol) 2-Me^hoxy-5-äthylsulfonylbenzoylchlorid zugesetzt, das so erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschiiessend filtriert. Nach dem Abkühlen wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 9,5 g (67 Prozent Ausbeute) pastenartiges 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoylisothiocyanat.
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Stufe 2; N-(1 -A'thyl-2-T>yrrolidvlmethyl)-2-methoxy-5-äthvlsulfonvlbenzamid
In einem 500 ml fessend en, mit Rührer, Thermometer und Bromampulle versehenen Kolben werden 4,3 g (0,033 Mol) N-Äthyl- o(-aminomethylpyrrolidin und 20mLMethyläthylketon bei 2O0C tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g (0,033 Mol) 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoylisothiocyanat in 100 ml Methyläthylketon versetzt.
Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abgedampft. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt.
Die so erhaltene Base wird in Aceton gelöst und mit wenig Aktivkohle filtriert. Das Hydrochlprid wird mit 3,7 g Chlorwasserstoffsäure (36-prozentig) ausgefällt.
Man erhält 5,9 g (46 Prozent Ausbeute) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-hydrochlorid vom
Patentansprüche
409836/ 1072

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    I . Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Benzamiden der allgemeinen Formel I
    CCNH(CH2)n A
    (D
    in der
    A ein Mono- oder Dialkylaminorest mit niedrigem Molekulargewicht ist, bei dem die Alkylreste unter Bildung eines Ringes mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel miteinander verbunden sein können, und,
    sofern dieser Ring ein Stickstoffatom enthält, dieses mit einem Alkylrest von niedrigem Molekulargewicht verbunden sein kann,
    oder A ein heterocyclischer Rest der allgemeinen Formel
    ist. in der R einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder ein<pn Alkylenrest bedeutet,und m eine ganze Zahl unter 4 ist,
    B e^nen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder einen Alkylenrest darstellt,
    η dpn Wert 1 oder 2 hat, und
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    X eine Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, einen Alkyl- oder Alkylenrest "bedeutet,
    sowie ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren,und ihren quartären Ammoniumsalzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,5-disubs'lfituiertes Benzoylchlorid der allgemeinen Formel II
    COCl
    (II)
    in d<|r B und X die vorgenannte Bedeutung hat)en, mit Bleithiocyan^t unter Bildung des entsprechenden Benzoylisothiocyanats umsetzt und dieses anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    H2N(GH2)nA (III)
    in der A und η die vorgenannte Bedeutung haben, unter Bildung
    des Benzamide der allgemeinen Formel I umsetzt,sowie gegebenenfalls die freien Basen in die Salze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidobenzamid die entsprechenden Ausgangsverbindungen miteinander umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-methylsul-
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    fonyrbenzamid die entsprechenden Ausgangsverbindungen miteinander umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß-man zur Herstellung von N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid die entsprechenden Ausgangsverbindungen miteinander umsetzt.
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