DE1298094B - Verfahren zur Herstellung von Carbamaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Carbamaten

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DE1298094B
DE1298094B DEE30731A DEE0030731A DE1298094B DE 1298094 B DE1298094 B DE 1298094B DE E30731 A DEE30731 A DE E30731A DE E0030731 A DEE0030731 A DE E0030731A DE 1298094 B DE1298094 B DE 1298094B
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Dillard Robert Delane
Cassady Donald Raymond
Easton Nelson Roy
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Eli Lilly and Co
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbamaten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
O —C —N
/R1
Ar — C — Z
Ar1
in der Ar und Ar1 einzeln Phenyl-, Tolyl-, Monohalogenphenyl-, Dihalogenphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylreste bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, den 9-Fluorenyl-, 10,11- Dihydro - 5 H - dibenz - [a,d] - cyclohepten - 5 - ylsek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, Neopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppen.
»Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen« sind Allyl-, Methallyl-, 1-Pentenyl- oder 2-Hexenylgruppen.
»Alkinylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen« sind Propargyl-, 2-Butinyl-, 1-Pentinyl- oder 3-Hexinylgruppen.
»Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen« ίο sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen.
»Niedrigmolekulare Alkoxygruppen« sind Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppen.
»Niedermolekulare Alkylaminogruppen« sind Alkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino- und Isopropylaminogruppen.
»Niedermolekulare Dialkylaminogruppen« sind Di-
oder 5H-Dibenz-[a,d]-cyclohepten-5-ylrest bilden; 20 (Q-Ca-alkyl^aminogruppen, ζ. Β. Dimethylamine-,
[,]ypy
R1 und R2 einzeln Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylreste mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylreste mit 3 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest bilden; Z ein h lh l
Diäthylamino-, Di-n-propylamino- und Diisopropylaminogruppen sowie Dialkylaminogruppen, mit zwei verschiedenen Alkylgruppen.
»Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffbis 25 atomen« sind alle Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an irgendeiner Stelle der Alkylkette durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, z. B. 2 - Hydroxyäthyl-, 2 - Hydroxypropyl-, 3 - Hydroxy-2 - pentyl-, 2 - Hydroxy - 1,1 - dimethyläthyl- oder
acetylenischer oder äthylenischer Rest der allgemeinen 30 5-Hydroxyhexylgruppen.
Formel
-C = C-R3 -CH = CH-R3
ist, worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein substituiertes tertiäres Propargylcarbinol der allgemeinen Formel
R3C = C
Ar1
Ar
OH Die vorstehend angegebene allgemeine Formel umfaßt Verbindungen mit vielen pharmakologischen und biologischen Wirkungen, wobei in dieser Formel Ar und Ar1 einzeln Phenyl-, α-Naphthyl-, /i-Naphthyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, α-Thienyl-, /f-Thienylreste sind; Ar und Ar1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, 9-Fluorenyl-, 10,11 -Dihydro-SH-dibenzo-lXdj-cyclohepten-S-yl- oder 5 H - Dibenzo - [a,d] - cyclohepten - 5 - ylreste bilden; R1 und R2 einzeln Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sind; R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinreste bilden. Eine besonders vorteilhafte und überraschende Eigenschaft ist das
in der R3, Ar und Ar1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
a) durch direkte Veresterung mit einer reaktionsfähigen Form der Carbaminsäure, d. h. einem 50 vollständige Fehlen einer hypnotischen oder sedativen Isocyanat, oder Aktivität, die gewöhnlich bei Verbindungen beob-
b) durch Umsetzung mit einer reaktionsfähigen achtet wird, in denen Ar und bzw. oder Ar1 in der Form der Kohlensäure und anschließende Ami- vorstehenden Formel durch Wasserstoff oder alidierung des Kohlensäureesters mit einem geeig- phatische oder substituierte aliphatische Kohlenneten Amin carbamyliert und gegebenenfalls die 55 Wasserstoffreste ersetzt ist. Die Verbindungen haben Propinylgruppe zu einer Allylgruppe hydriert. die Fähigkeit, das Wachstum bestimmter Bakterien
Die äthylenischen Verbindungen werden aus den und Pilze zu hemmen. Beispiele für derart in ihrem acetylenischen Verbindungen durch katalytische Hy- Wachstum gehemmte Organismen sind Staphylococdrierung in Gegenwart eines Schwermetalls, z. B. cus aureus, Bacillus subtilis, Mycobacterium avium, 5% Palladium auf Bariumsulfat oder 5% Palladium 60 Vibrio metschnikovii, Trichophyton mentagrophytes,
f Clibt i Gt i ft B Sltii ftil nd bestimmte Algen wie
auf Calciumcarbonat, in Gegenwart einer festen Base, wie gepulvertem Kaliumhydroxyd, hergestellt.
Unter der hier verwendeten Bezeichnung »niedrigmolekulare Alkylgruppe« sind Alkylgruppen mit 1 bis
h lih Mhl
Sclerotinia fructicola und bestimmte Algen, wie Tetrahymena pyriformis und Ochromonas malhamensis. Die Verbindungen sind wirksam gegenüber bösartigen Geschwülsten. Das geht aus ihrer Fähigkeit
3 Kohlenstoffatomen zu verstehen, nämlich Methyl-, 65 hervor, eine vollständige Rückbildung der bösartigen
Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen. ' Geschwülste und eine offensichtliche Heilung bei
»Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen« einem hohen Prozentsatz der behandelten Tiere zu
sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, bewirken.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen, die gegenüber bösartigen Geschwülsten besonders wirksam sind, haben die folgende Strukturformel:
Il •
O —C —N
/R1
Ar
C-CR3
IO
Ar1
worin Ar und Ar1 einzeln Phenyl-, .ToIyI-, Monohalogenphenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Pyridylreste sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Fluorenylgruppe bilden können, wobei die acetylenische Funktion direkt an die 9-Stellung des Fluorenylrestes gebunden ist, und worin R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Reste bilden:
■N
— N
Wenn Ar und Ar1 Monohalogenphenylgruppen sind, können sie ein Halogen enthalten, wie z. B. p-Fluorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Jodphenyl- oder p-Bromphenylgruppen. R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niedermolekularen Alkylrest oder den Phenylrest.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
35 Beispiel 1
1,1 -Diphenylpropargyl-N-methylcarbamat
Ein Reaktionsgemisch wurde aus 25 g Diphenyläthinylcarbinol, 20 g Methylisocyanat und 2,0 g Tri- 4c ethylendiamin hergestellt. Es wurde 4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wurden 200 ecm Ο,ΐη-Salzsäure und 200 ecm Diäthyläther zugesetzt. Die ätherische Lösung wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmolz das so erhaltene 1,1- Diphenyl - 2 - propargyl - N - methylcarbamat bei etwa 153 bis 154° C.
Weitere Verbindungen, die nach diesem Verfahren hergestellt wurden, sind:
9-Äthinyl-9-fluorenyl-N-methylcarbamat,
Schmelzpunkt: 153 bis 154°C; 1,1 -Diphenylpropargyl-N-äthylcarbamat, Schmelzpunkt: 108 bis 1090C.
Beispiel 2
1 -(4-Br omphenyl)-1 -pheny 1-2-propinyl-N-methylcarbamat
34,6 g l-(4-Bromphenyl)-l-phenyl-2-propin-l-ol wurden mit 20 g Methylisocyanat wie im Beispiel 1 behandelt. Es wurden jedoch 200 ecm Chloroform als Lösungsmittel verwendet, und das Reaktionsgemisch wurde abkühlen und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verdampfen der Lösungsmittel und Umkristallisieren des Rückstands
55
60 wurde 1 - (4 - Bromphenyl) -1 - phenyl - 2 - propinyl-N-methylcarbamat erhalten, das bei etwa 149 bis 151° C schmolz.
Weitere nach diesem Verfahren hergestellte Verbindungen sind:
1 -(3-Chlorphenyl)-l -phenyl-2-propinyl-
N-methylcarbamat, Schmelzpunkt: 92 bis 94°C; 1 -(4-Chlorphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-N-methyl-
carbamat, Schmelzpunkt: 139 bis 1400C; 1,1 -Bis-(4-chlorphenyl)-2-propinyl-N-methyl-
carbamat, Schmelzpunkt: 173,5 bis 174,00C; 1 - Phenyl-1 -(2-thienyl)-2-pr opiny 1-N-methylcarbamat, Schmelzpunkt: 114 bis 115°C.
Beispiel 3 1 - Phenyl-1 -(p-chlorphenyl)-2-propinylcarbamat
Ein Gemisch von 24,2 g l-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-2-propin-l-ol und 40 g Pyridin wurde bei 00C tropfenweise mit 15,6 g Phenylchlorformiat versetzt. Nach beendetem Zusatz wurde das Gemisch noch 4 Stunden bei etwa 5°C gerührt; dann wurden 150 ecm Eis wasser und 100 ecm Äther zugesetzt. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit 100 ecm eiskalter 5 n-Salzsäure, 100 ecm kalter gesättigter Lösung von Natriumcarbonat und 50 ecm Eiswasser gewaschen. Die gewaschene Ätherlösung wurde nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat ziemlich rasch zu 200 ecm wasserfreiem flüssigem Ammoniak unter Rühren gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf Umgebungstemperatur erwärmt, um das überschüssige Ammoniak zu entfernen. Durch Extrahieren des ätherischen Rückstands mit 100 ecm Wasser und 5n-Lauge wurde das als Nebenprodukt bei der Reaktion gebildete Phenol abgetrennt. Nach Verdampfen des Äthers im Vakuum verblieb das nahezu reine Produkt, das durch Umkristallisieren aus Benzol weiter gereinigt wurde. Das erhaltene l-Phenyl-l-(p-chlorphenyl)-2-propinylcarbamat schmolz bei etwa 140 bis 142° C.
Weitere nach diesem Verfahren hergestellte Verbindungen sind:
1 - Phenyl-1 -(p-tolyl)-2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 128 bis 1300C; 1,1 -Diphenyl-2-propinyIcarbamat,
Schmelzpunkt: 121 bis 123° C; l-Phenyl-l-(2-naphthyl)-2-propinylcarbamat, Schmelzpunkt: 155 bis 156°C.
Beispiel 4 1 -(4-Bromphenyl)-1 -phenyl-2-propinylcarbamat
Ein Gemisch von 57,4 g 1-(4-Bromphenyl)-1-phenyl-2-propin-l-ol, 80 ecm Pyridin und 200 ecm Dichlormethan wurde auf 00C abgekühlt und mit 31,3 g Phenylchlorformiat tropfenweise unter Rühren im Laufe einer Stunde versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 4 Stunden gerührt, und dann wurden vorsichtig 200 ecm Wasser zugesetzt. Durch Ausziehen des Rohprodukts mit 500 ecm Diäthyläther, Abtrennen der Ätherschicht und Waschen mit 100 ecm 5n-HCl und dann mit 100 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung wurde eine ätherische Lösung von Phenyl -1 - (4 - bromphenyl) -1 - phenyl-2-propinylcarbonat erhalten. Die Lösung wurde rasch
unter Rühren zu 400 ecm wasserfreiem flüssigem Ammoniak gegeben. Das flüssige Ammoniak wurde innerhalb von 4 Stunden verdampfen gelassen und durch das gleiche Volumen Äther ersetzt. Der ätherische Rückstand wurde mit kalter 5 n-Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Das zurückbleibende 1 - (4- Bromphenyl) -1 - phenyl - 2 - propionylcarbamat wurde aus Benzol umkristallisiert und schmolz bei etwa 137 bis 139° C.
Weitere nach diesem Verfahren hergestellte Verbindungen sind:
1 -(4-Fluorpheny I)-1 -pheny 1-2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 99 bis 1010C;
1 -(3-Chlorphenyl)-1 -pheny 1-2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 113 bis 115°C;
1 -(2,4-Dichlorphenyl)-1 -phenyl-2-propiny 1-
carbamat, Schmelzpunkt: 163 bis 165°C;
l-Phenyl-l-(p-diphenylyl)-2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 152 bis 154°C;
1 -(3-Bromphenyl)-l -phenyl-2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 121 bis 129° C;
1 -(3,4-Dichlorphenyl)-l -phenyl-2-propinyl-
carbamat, Schmelzpunkt: 150 bis 160°C;
1 -(2-Chlorphenyl)-1 -phenyl-2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 169 bis 171°C;
1 -(4-Chlorphenyl)-l -(3,4-dichlorphenyl)-
2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 154 bis 156 C;
l,l-Bis-(4-chlorphenyl)-2-propinylcarbarnat,
Schmelzpunkt: 131 bis 133 C;
1 -(4-Chlorphenyl)-1 -(2,4-dichlorphenyl)-
2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 145 bis 147 C.
Beispiel 5
1 -(3-Brompheny I)-1 -phenyl-2-propiny 1-Ν,Ν-dimethylcarbamat
Zu einem Gemisch von 57,4 g l-(3-Bromphenyl)-l-phenyl-2-propin-l-ol, 80 ecm Pyridin und 200 ecm Dichlormethan, das durch Außenkühlung bei 0 C gehalten wurde, wurden 31,3g Phenylchlorformiat innerhalb einer Stunde gegeben. Nach weiteren 4 Stunden Umsetzung, während derer die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde, wurden 200 ecm Eiswasser zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ecm Diäthyläther extrahiert und die organische Schicht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Eiswasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer Lösung von 70 ecm wasserfreiem Dimethylamin in 200 ecm Diäthyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, mit 500 ecm Eiswasser, 100 ecm kalter 5 η-Natronlauge und nochmals 500 ecm Eiswasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60c C) umkristallisiert und schmolz bei etwa 113 bis 115C.
Weitere nach diesem Verfahren hergestellte Verbindungen sind:
1-Phenyl-l-(2-naphthyl)-2-propinyI-N,N-dimethylcarbamat. Schmelzpunkt: 111 bis 113 C; 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-1 -pheny 1-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 157 bis 159°C; 1,1 -Diphenyl^-propinyl-NjN-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 100 bis 1020C;
l-(3-Chlorphenyl)-l-phenyl-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 97 bis 99°C; 1,1 -Diphenyl-2-propinyl-N-(2-propinyl)-carbamat, Schmelzpunkt: 125 bis 1270C; -(4-Fluorphenyl)-1 -phenyl-2-propiny 1-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 124 bis 126°C; -(3,4-Dichlorphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-Ν,Ν-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 155 bis 157°C; -(3,4-Dichlorphenyl)-l -phenyl-2-propinyl-1 -pyrrolidincarboxylat, Schmelzpunkt: 121 bis 123°C; 1 -(4-Chlorphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-1 -pyrrolidincarboxylat, Schmelzpunkt: 77 bis 79CC; 1,1 -Diphenyl-2-propinyl-l -piperidincarboxylat, Schmelzpunkt: 158 bis 1600C; 1,1 -Diphenyl-2-propinyl-1 -pyrrolidincarboxylat,
Schmelzpunkt: 157 bis 158°C; 1,1 -Diphenyl^-propinyl^-morpholincarboxylat,
Schmelzpunkt: 143 bis 144'C; !,l-Diphenyl^-propinyl-N-cyclohexylcarbamat, Schmelzpunkt: 155 bis 157'C; -(4-Bromphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 144 bis 146CC; l,l-Diphenyl-2-propinyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamat, Schmelzpunkt: 100 bis 102 C; -(2-Chlorphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 150 bis 152 C; 1,1 -Diphenyl^-propinyl-N-allylcarbamat, Schmelzpunkt: 96 bis 98 C; l-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 135 bis 137 C; 1,1 -Bis-(4-chlorphenyl)-2-propiny 1-Ν,Ν-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 162 bis 164 C.
Beispiel 6
- Phenyl-1 -(2-pyridyl)-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, nur wurde das zweimalige Waschen mit Säure fortgelassen. Durch Waschen des rohen Reaktionsgemisches mit Säure ging ein Teil des Produktes aus der ätherischen Lösung verloren. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisieren aus Benzol bis 1250C.
Beispiel 7
1,1- Diphenyl - 2 - propinyl - N - (3 - dimethylaminopropyl)-carbamat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, nur wurde Dimethylaminopropylamin als Base verwendet. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60 C) umkristallisiert: Schmelzpunkt 98 bis 100 C.
Beispiel 8 1,1 -Diphenylallyl-HN-dimethylcarbamat
27,9 g 1,1 - Diphenyl - 2 - propinyl - Ν,Ν - dimethylcarbamat wurden in einem Gemisch von Benzol und Petroläther 4:1 (Siedepunkt 86 bis 1000C) mittels 0,5 g Palladium auf Bariumsulfat und 0,5 g gepulvertem Kaliumhydroxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung wurde in 45 Minuten in einem Autoklav unter 2,8 kg/cm2 Wasserstoffdruck durchgeführt. Nach Aufnahme von 0,1 Mol Wasserstoff wurde die Lösung aus dem Autoklav genommen, filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Petroläther (Siedepunkt 30 bis 600C) umkristallisiert. Das erhaltene 1,1-Diphenylallyl-N.N-dimethylcarbamat (7,5 g) schmolz bei etwa bis 104° C.
Weitere Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind:
1,1 -Diphenyl-2-propinyl-N-cyclopropylcarbamat^ Schmelzpunkt: 118 bis 1200C; -(2-Naphthyl)-l -phenyl^-propinyl^-pyrrolidin-
carboxylat, Schmelzpunkt: 83 bis 85°C; 1,1 -Diphenylallyl-HN-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 102 bis 104°C; -(3-Chlorphenyl)-1 -phenylallylcarbamat.
Schmelzpunkt: 111 bis 113° C; -(4-Bromphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-1 -pyrrolidincarboxylat,
Schmelzpunkt: 102 bis 104"C;
U-Diphenyl^-propinyl-N-cyclopentylcarbamat,
Schmelzpunkt: 142 bis 145°C; !,l-Diphenyl-2-propinyl-N-cycloheptylcarbamat,
Schmelzpunkt: 162 bis 165°C; 1,1 -Diphenyl-2-propinyl-N-cyclooctylcarbamat,
Schmelzpunkt: 148 bis 1500C; l-^-ChlorphenyO-l-phenyl^-propinyl-N-allylcarbamat, Schmelzpunkt: 106 bis 1090C; -(4-Chlorphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-N-cyclohexylcarbamat, Schmelzpunkt: 156 C; -(4-Bromphenyl)-l -phenyl^-propinyl-N-cyclohexylcarbamat. Schmelzpunkt: 160 bis 162 C; -(4-Fluorphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-N-propinylcarbamat, Schmelzpunkt: 121 bis 123 C; l-(4-Fluorphenyl)-l-phenyl-2-propinyl-N-cyclohexylcarbamat, Schmelzpunkt: 168 bis 170 C; -(4-Fluorphenyl)-1 -phenyl-2-propinyl-1 -pyrrolidincarboxylat, Schmelzpunkt: 131 bis 133° C; 1,1 -Bis-(4-fluorphenyl)-2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 121 bis 123° C; 1,1 -Bis-(4-fluorphenyl)-2-propinyl-N-cyclohexyl-
carbamat, Schmelzpunkt: 177 bis 179°C; 1,1 -Bis-(4-fluorphenyl)-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 144 bis 146°C; 1,1 -Bis-(4-fiuorphenyl)-2-propinyl-1 -pyrrolidincarboxylat, Schmelzpunkt: 143 bis 145°C; -(4-Jodphenyl)-l -phenyl-2-propinylcarbamat, Schmelzpunkt: 144 bis 1.46°C; -(4-TrifluormethyIphenyl)-l -phenyl-2-propinylcarbamat, Schmelzpunkt: 143 bis 145°C; -(4-Trifluormethylphenyl)-l -phenyl-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 176 bis 178°C; -(4-Nitrophenyl)-1 -phenyl-2-propinylcarbamat, Schmelzpunkt: 165 bis 167°C; - Phenyl-1 -(p-biphenylyl)-2-propinyl-N,N-dimethylcarbamat, Schmelzpunkt: 145 bis 147°C; - Phenyl-1 -(1 -naphthyl)-2-propinylcarbamat, Schmelzpunkt: 157 bis 159°C; -Phenyl-1 -(2-pyridyl)-2-propinylcarbamat, Schmelzpunkt: 134 bis 135°C; - Phenyl-1 -(2-pyridyl)-2-propinyl-N-methylcarbamat, Schmelzpunkt: 112 bis 115°C; -Phenyl-1 -(2-thienyl)-2-propinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 114 bis 115°C; 9-Äthinyl-9-fiuorenyI-N,N-dimethylcarbamat,
Schmelzpunkt: 182 bis 183°C; 1,1 -Diphenyl-2-butinylcarbamat,
Schmelzpunkt: 147 bis 149°C; 1,1 -Diphenyl-S-brom^-propinylcarbamat, Schmelzpunkt: 150 bis 152°C; -Phenyl-1 -(2-pyridyl)-2-propinyl-N-cyclohexylcarbamat, Schmelzpunkt: 144 bis 146°C; -Phenyl-1 -(/l-pyridylJ^-propinyl-N-cyclohexylcarbamat, Schmelzpunkt: 155 bis 157°C; - Phenyl-1 -(2-thienyl )-2-propinyl-N-cyclohexyl-
carbamat, Schmelzpunkt: 130 bis 132°C; 5-Äthinyl-5-( 10,11 -dihydro-5 H - dibenzo - [a,d] -cycloheptenyl)- N - cyclohexylcarbamat, Schmelzpunkt: 152 bis 154°C.
Die folgende Tabelle zeigt die cytostatische Wirksamkeit der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen.
Aktivität der Verminderung Zahl Verab Tumor aufX-5563 Verab Aktivität der Verbindung auf C-1498 Zahl Verab Verlän oral Verab
über reichte vermin reichte Tumorsystem über reichte gerung reichte
lebender Dosis derung1) oral Dosis intraperitoneal lebender Dosis der Zahl Dosis
Tumorsystem Tiere2) Verlän Tiere3) Lebens über-
Verbindung intraperitoneal (mg/kg) (°/o) Zahl (mg kg) gerung (mg/kg) dauer lebendei (mg/kg)
o 40 30 über 60 der 45 (Or ι
I Ιο) 		Tiere3) 120
Tumor lebender Lebens η
vermin 10 22 — Tiere2) — dauer — 30 30
derung' ("o) 29
Ä thylcarbamat 8 30 59 6 60 o 2 30 — 60
1,1 -Diphenyl-2-propargyl- (°o) 29
N-methylcarbamat O — 53
1,1 -Diphenyl-2-propargyl-
N-äthylcarbamat 100 9 115
97
1I Herabsetzung der Größe des Tumors in Prozent gegenüber den Vergleichstieren, die durch nahezu optimale Dosis des Versuchsrnedi-
kaments erreicht wird.
;i Gesamtzahl der \on ID Tieren nach Ablauf der Versuchsperiode überlebenden Tiere.
1I Anzahl der nach 45 Tauen nach Injektion überlebenden Tiere.
909 roi -'Oi:
Fortsetzung
10
Aktivität ler Verminderung Zahl Verab 60 Tumor aufX-5563 Verab 1 der Verbindung auf C-1498 Zahl Verab oral Verlän Zahl Verab
Tumorsystem über reichte vermin reiqhte Tumorsystem über reichte gerung über reichte
intraperitoneal lebend
Tiere2 		Dosis 7,5 derung oral Dosis Aktivität intraperitoneal lebende
Tiere3 		Dosis der lebende
Tiere3 		Dosis
(mg/kg (%) (mg/kg Verlän (mg/kg Lebens
dauer		 (mg/kg)
Verbindung Tumo Zahl gerun (7o)
vermin 10 15 15 66 über 15 der — 15 — —
derung lebend
Tiere2 		Leben
dauer		 —
<%) 60 <%)
l,l-Diphenyl-2-propinyl- 10 60 76 60 1 60 — 60
Ν,Ν-dimethylcarbamat 65 6 76 30
1 -(4-Bromphenyl)- 7,5
1 -phenyl-2-pr opinyl- 8 45 — — 2 60 — —
carbamat 72 10 120 —
l-(4-Bromphenyl)- 5
1-phenyl-2-pr opinyl- 8 15 — — 7,5 — —
N-methylcarbamat 100 — 82 —
1,1 -Diphenyl-2-propinyl- 5
N-(2-propinyl)- 10 25 100 75 42 — 45
carbamat 98 44 85
l-(4-Chlorphenyl)- 90
1 -phenyl-2-propinyl- 10 15 — — — 15 — —
carbamat 88 8 106 —
l-(4-Chlorphenyl)- 10 7,5 90 — —· — 7,5 — —
1 -phenyl-2-pr opinyl- —
N-methylcarbamat 90 7 7,5 — — — 92 — 7,5 — —
1,1 -Diphenyl-2-propinyl- • 15 —
1 -pyrrolidincarboxylat 90 — 36
1,1 -Diphenyl-2-propinyl- 10 — — — 45 — —
N-cyclohexylcarbamat 96 — 34 —
l-(2-Chlorphenyl)- 9 — — — 7,5 — —
1 -phenyl-2-propinyl- —
N,N-dimethylcarbamat 25 — 20
l-Phenyl-l-(2-naphthyl)- 8 15 —
2-propinylcarbamat.... 68 — 62
l,l-Bis-(4-chlorphenyl)- 6 — — — 60 — 90
2-propinyl-N-methyl- 28
carbamat 59 51
1,1 -Bis-(4-chlorphenyl)- 7 100 30 — 7,5 — 45
2-propinylcarbamat 93 — 60 56
l-(4-Chlorphenyl)-
1 -phenyl-2-propinyl- 8 — — — 7,5 —■ —
N,N-dimethylcarbamat 75 10 46 —
1 -(4-Fluorphenyl)-
1 -phenyl-2-propinyl- 8 100 12 5 7,5
N,N-dimethylcarbamat 52 — 57 43
l,i-Bis-(4-fluorphenyl)-
2-propinyl-N-cyclo- 9 — — — 90 — —
hexvlcarbamat .... 100 10 106 —
l-(3-Chlorphenyl)-
1 -phenyl-2-propinyl- 7 — — — 90 —■ —
N,N-dimethylcarbamat 100 — 76 —
l-(3-Chlorphenyl)-
1 -phenyl-2-propinyl- 8 74 12 2 14 — 28
N-methylcarbamat 100 — 98 73
l-Bis-(4-Fluorphenyl)-
2-propinyl-
N,N-dimethylcarbamat 100 10 140
') Herabsetzung der Größe des Tumors in Prozent gegenüber den Vergleichstieren, die durch nahezu optimale Dosis des Versuchsmedikaments erreicht wird.
2) Gesamtzahl der von 10 Tieren nach Ablauf der Versuchsperiode überlebenden Tiere.
3) Anzahl der nach 45 Tagen nach Injektion überlebenden Tiere. .
Fortsetzung
Aktivität c er Verminderung auf X-5563 Zahl Verab Tumor oral Verab i der Verbindung auf C-1498 Zahl Verab Verlän oral Verab
Tumorsystem über reichte vermin reichte Tumorsystem über reichte gerung reichte
intraperitoneal lebende
Tiere2)		 Dosis derung Zahl Dosis Aktivität intraperitoneal lebende
Tiere3)		 Dosis der Zahl Dosis
(mg/kg (7o) über (mg/kg Verlän (mg/kg Lebens
dauer		 über (mg/kg)
Verbindung Tumor lebende
Tiere2)		 gerun (%) lebende
Tiere3)
vermin der
derung 9 60 82 120 Lebens
dauer		 1 45
(%) (%)
l-(4-Fluorphenyl)- 8
1 -phenyl-2-propinyl- 8 60 5 60
carbamat 100 116
1 -(2-Naphthyl)-1 -phenyl-
2-propinyl-1-pyrrolidin- 9 20 — — 6 20 —
carboxylat 100 61 —
1 -(4-Fluorphenyl)- — —
1 -phenyl-2-propinyl- 6 30 — — 4 7,5 30
1 -pyrrolidincarboxylat 100 143 46
l-(4-Fluorphenyl)- 9 30 — — — 7 40 — —
1-phenyl-2-propinyl- —
N-(2-propinyl)-carbamat 100 8 30 — — — 86 1 15 — —
l,l-Bis-(4-Fluorphenyl)- —
2-propinylcarbamat.... 100 — 129 —
1,1 -Diphenyl-3-brom- 9 15 — — — 10 —
2-propinylcarbamat.... 75 31 —
l,l-Bis-(4-fluorphenyl)- — —
2-propinyl- 8 15 4 28 - —
N,N-dimethylcarbamat 100 100 —
l-(4-Chlorphenyl)- —
1 -phenyl-2-propinyl- 8 30 — — 7 75 —
N-allylcarbamat 45 120 —
l-(4-Chlorphenyl)- — —
1 -phenyl-2-propinyl- 10 45 1 60 „
N-cyclohexylcarbamat 100 49
1 -(4-Jodphenyl)-1 -phenyl- 10 20 — — — 15 —
2-propinyl-N-methyl- —
carbamat 100 — 107 —
1 -(1-Naphthyl)" 1 -phenyl- 3 150 — — — 150 . —
2-propinylcarbamat 100 81 —
1 -(4-Bromphenyl)- — — — — — 3 5 — —
1 -phenyl-2-propinyl- — 15 —
N-cycl ohexylcarbamat 39 — 145 —
l-(4-Chlorphenyl)-
1 -phenyl-allylcarbamat — 7 15 — — 0 — 15 —
46 —
1,1 -Diphenyl-2-propinyl- — — -
N-(3-dimethylamino- , 3 45
propyl)-carbamat 62 45
l-(4-Biphenylyl)-
1 -phenyl-2-propinyl- 10 60 — — 6 60 45
carbamat 141 69
1 -(4-Bromphenyl)- 9 30 100 — 60 7 30 2 45
1 -phenyl-2-propinyl- 73
1 -pyrrolidincarboxylat 100 4 0 —
1 -(2-Naphthyl)-1 -phenyl-
2-propinyl-
N,N-dimethylcarbamat
100 164
') Herabsetzung der Größe des Tumors in Prozent gegenüber den Vergleichstieren, die durch nahezu optimale Dosis des Versuchsmedikaments erreicht wird.
2) Gesamtzahl der von 10 Tieren nach Ablauf der Versuchsperiode überlebenden Tiere.
3) Anzahl der nach 45 Tagen nach Injektion überlebenden Tiere.
Fortsetzung
Aktivität der Verminderung Zahl Verab Tumor aufX-5563 Verab Aktivität der Verbindung ε Zahl Verab Verlän uf C-1498 Verab
über reichte vermin reichte Tumorsystem über reichte gerung reichte
lebende
Tiere2)		 Dosis derung oral Dosis intraperitoneal lebende
Tiere3)		 Dosis der oral Dosis
Tumorsystem (mg/kg (7o) (mg/kg Verlän (mg/kg Lebens
dauer		 (mg/kg)
Verbindung intraperitoneal Zahl gerung (7o) Zahl
über der über
Tumor 10 30 — lebende
Tiere2)		 — Lebens
dauer		 — 22,5 lebende
Tiere3 		45
vermin (%) 39
l-(4-Chlorphenyl)- derung1
1 -phenyl-2-propinyl- (7o) 7 30 24
1 -pyrrolidincarboxylat — 122 3
!,l-Diphenyl^-propinyl-
N-(2-norbornyl)- 94 10 15 6 30
carbamat 32
1,1 -Bis-(4-Fluorphenyl)- 4, 30 — — — 30 --
2-propinyl-N-cyclo- 88 —
octylcarbamat 3 60 — — 165 10 60 -■-
1,1 -Diphenyl-2-propinyl- —■
N-isopropylcarbamat .. 100 —· 110 —
1,1 -Diphenyl-2-propinyl- 7 15 . - 15 ^ _
N-(n-hexyl)-carbamat .. 100 — — —
l-(4-Fluorphenyl)-
1 -phenyl-N-cyclopentyl- 100 — — -- — — 300 —
carbamat 138 — __
1,1,3-Triphenyl-
2-propinyl-N-cyclo- 100 — — — — — 60 —
hexylcarbamat — 38 — —
l-(4-Biphenylyl)-
1 -phenyl-2-propinyl- - 6 6 — — -- 6 -
N-cyclohexylcarbamat — 126 — —
l,l-Bis-(4-fluorphenyl)-
2-propinyl-N-cyclo- — 5 60 — — — 60
pentylcarbamat — 57 — —
l-(2-Thienyl)-l-phenyl-
2-propinyl-N-cycIo- 49 8 24 _ 24
hexylcarbamat — 25 —
9-Äthinyi-9-(N,N-di-
methylcarbamyloxy)- 78 6 90 — — — — -
fluoren 99 —
l-(2-Pyridyl)-l-phenyl- 2 150 — — — —
2-propinyl- 100 —
N,N-dimethylcarbamat ' 4 15 — — —· — — 15 —
! -(2- Pyridyl)-1 -pheny 1- —
2-propinylcarbamat.... 100 — — —
1,1 -Dipheny 1-2-propiny 1- — — 60
4-morpholincarboxylat 100 — 74 —
1,1 -Diphenyl-2-propinyl-
N-(2-hydroxyäthyl)- 99 10 45 100 60 2 45 45
carbamat 71 35
l-(4-Bromphenyl)- 9 18 — — —■ 18 -
i -phenyl-2-propiny 1- —
N,N-dimethylcarbamat 10 75 — 6 — 38 — 75 —
1,1 -Dipheny l-2-propinvl- —
N-allylcarbamat 99 — 115 —
1,1 -Diphenyl-2-butinyl-
carbamat 100 — 43 —
35
l) Herabsetzung der Größe des Tumors in Prozent gegenüber den Vergleichstieren, die durch nahezu optimale Dosis des Versuchsmedikaments erreicht wird.
2! Gesamtzahl der von 10 Tieren nach Ablauf der Versuchsperiode überlebenden Tiere. 3) Anzahl der nach 45 Tagen nach Injektion überlebenden Tiere.
Fortsetzung
Aktivität der Verminderung auf X-5563 Zahl Verab Tumor oral Verab Aktivität der Verbindung auf C-1498 Zahl Verab Verlän oral Verab
über- reichte vermin reichte Tumorsystem über reichte gerung reichte
ebende
Tiere2} 		Dosis derung1 Zahl Dosis intraperitoneal lebender
Tiere3)		 Dosis der Zahl Dosis
Tumorsystem (mg/kg) (%) über (mg/kg) Verlän (mg/kg) Lebens
dauer		 über (mg/kg)
Verbindung intraperiioneal lebender
Tiere2) 		gerung (0/ ι
I /öl 		lebende
Tiere3)
— — — — der 3 15 —
Tumor Lebens
dauer		 —
vermin 7 15 — — — (%) — 15 — —
1,1 -Dipheny 1-2-propinyI- derung1 —
N-cyclopentylcarbamat (%) 7 60 — — — 157 1 30 — —
1,1 -Diphenyl-2-propinyl- —
N-cycloheptylcarbamat — — 138 —
1,1 -Diphenyl-2-propiny 1- 10 10 8 10
N-cyclooctylcarbamat.. 100 77 10 12
1,1 -Bis-(4-fluorphenyl)-
2-propinyl-N-cyclo- 100
heptylcarbamat 5 60 190 _ 60
!,l-Diphenyl-3-brom- 100
2-propinyl-N-cyclo-
hexvlcarbamat ... . 2 15 61 15
l-(4-Fluorphenyl)-
1 -phenyl-2-propinyl- 100
N-(2-norbornyl)- 3 30
carbamat 115
Hp-Tolyl)-l-phenyl-
2-propinyl-N-cyclo- 56 — — 1 30
hexylcarbamat 182 —
l-(m-Tolyl)-l-phenyl- —
2-propinyl-N-cyclo-
hexylcarbamat 144
-■-
') Herabsetzung der GröBe des Tumors in Prozent gegenüber den Vergleichstieren, die durch nahezu optimale Dosis des Versuchsmedi-
kaments erreicht wird.
]) Gesamtzahl der von 10 Tieren nach Ablauf der Versuchsperiode überlebenden Tiere. ') Anzahl der nach 45 Tagen nach Injektion überlebenden Tiere.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Il .
    O —C-N
    ,R1
    bis 8 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest bilden; Z ein acetylenischer oder äthylenischer Rest der allgemeinen Formel
    Ar-C — Z
    R2
    -C = C-R3
    — CH = CH — R3
    in der Ar und Ar1 einzeln Phenyl-, Tolyl-, Monohalogenphenyl-, Dihalogenphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylreste bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, den 9- Fluorenyl-, 10,11-Dihydro-5H-dibenz-[a,d]-cyclohepten-5-yl- oder 5H-Dibenz-[a,d]-cyclohepten-5-ylrest bilden; R1 und R2 einzeln Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Alkylaminoalkylreste mit niedrig- molekularen Alkylgruppen, Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylreste mit 3
    ist, worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niedrigmolekularer Alkylrest oder ein Phenylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein substituiertes tertiäres Propargylcarbinol der allgemeinen Formel
    Ar1
    R3C = C-C-OH
    Ar
    in der R3, Ar und Ar1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
    a) durch direkte Veresterung mit einer reaktionsfähigen Form der Carbaminsäure, d. h. einem Isocyanat, oder
    909526/405
    b) durch Umsetzung mit einer reaktionsiähigen Form der Kohlensäure und anschließende Amidierung des Kohlensäureesters mit einem geeigneten Amin carbamyliert und gegebenenfalls die Propinylgruppe zu einer Allylgruppe hydriert.
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